Leucemia linfocítica crónica (LLC)
Informe de Posicionamiento Terapéutico de idelalisib (Zydelig®) en leucemia linfocítica crónica


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT-IDELALISIB_LLC/V1/14042016

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de idelalisib (Zydelig®) en leucemia linfoc铆tica cr贸nica

Fecha de publicaci贸n: 14 de abril de 2016

La leucemia linf谩tica cr贸nica (LLC) es la leucemia m谩s frecuente en Occidente, con una incidencia de 5,7 casos por 100.000 habitantes y a帽o (1) de los que el 67% tienen 65 a帽os o m谩s al diagn贸stico. Es una enfermedad de personas de edad avanzada, con una edad mediana en el momento del diagn贸stico de 70 a帽os. El90% de los casos ocurren en pacientes de m谩s de 50 a帽os y muy pocos casos se diagnostican por debajo de los 30 a帽os. En Espa帽a, la incidencia de la LLC (n潞 casos/100.000 individuos/a帽o) es de 4,2 en hombres y de 3,2 en mujeres y la edad media al diagn贸stico es de 70 a帽os (2).

A diferencia de la leucemia mieloide cr贸nica, la LLC carece de una diana gen茅tica com煤n.

Inicialmente, la mayor铆a de los pacientes presentan una linfocitosis asintom谩tica y no precisan tratamiento. En estos casos se recomienda un seguimiento peri贸dico. Sin embargo, el tratamiento est谩 indicado en los pacientes con enfermedad avanzada o sintom谩tica, con alta carga tumoral, presencia de s铆ntomas B o infecciones de repetici贸n (3). La LLC se considera una enfermedad incurable fuera del Trasplante de Precursores Hematopoy茅ticos (TPH) alog茅nico, siendo el tratamiento inicial est谩ndar la combinaci贸n de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab.

Los pacientes con LLC que tienen deleci贸n (del) 17p o mutaci贸n TP 53 presentan un grupo de particular mal pron贸stico, con una mediana de supervivencia de 2-3 a帽os, no existiendo para ellos un tratamiento est谩ndar, ni de primera l铆nea, ni de rescate (2). El porcentaje de pacientes con del 17p al diagn贸stico es bajo (7%) y de mutaci贸n TP 53 entre un 8 y 12%, pero en ambos casos se incrementa al progresar la enfermedad de tal forma que los casos recidivantes tienen una incidencia cercana al 50%. Por ello el tratamiento de los pacientes con LLC supone un problema de manejo pr谩ctico no resuelto que afecta a un importante n煤mero de pacientes.

IDELALISIB(ZYDELIG®)

Idelalisib est谩 indicado en combinaci贸n con rituximab para el tratamiento de los pacientes adultos con LLC:

  • que han recibido al menos un tratamiento anterior, o bien
  • como tratamiento de primera l铆nea en presencia de deleci贸n en17p o mutaci贸n de TP53 en pacientes no adecuados para quimioinmunoterapia.

Idelalisib est谩 indicado en monoterapia para el tratamiento de los pacientes adultos con linfoma folicular (LF) refractario a dos l铆neas de tratamiento anteriores.

Este informe se refiere a la indicaci贸n de LLC, disponi茅ndose de un informe de posicionamiento terap茅utico separado para la indicaci贸n en LF.

Idelalisib se presenta en comprimidos recubiertos con pel铆cula de100 mg y 150 mg. La dosis recomendada de idelalisib es de 150 mg, administrados por v铆a oral dos veces al d铆a. Se debe continuar eltratamiento hasta la progresi贸n de la enfermedad o la aparici贸n de efectos t贸xicos inaceptables.

Farmacolog铆a

Idelalisib, es un medicamento oral, un inhibidor selectivo de la fosfatidilinositol 3-quinasa p110未 (PI 3-quinasas o PI3K) delta - esencial para la activaci贸n, proliferaci贸n y supervivencia de los linfocitos B. La se帽alizaci贸n PI3K delta es hiperactiva en muchas leucemias y linfomas de c茅lulas B e impulsa la proliferaci贸n, supervivencia y movimiento del tejido linfoide. El idelalisib, al actuar sobre esta enzima y bloquear sus efectos, causa la muerte de las c茅lulas cancerosas y retrasa o detiene la progresi贸n del c谩ncer.

Idelalisib se metaboliza principalmente en el h铆gado, mayoritariamente a trav茅s de la aldeh铆do oxidasa, y en menor medida a trav茅s de CYP3A y la UGT1A4. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de interacci贸n cuando se administra de forma concomitante con otros medicamentos de uso general en la poblaci贸n (sobre todo aquellos inhibidores o inductores de CYP3A). Los estudios de interacciones se han realizado s贸lo en adultos. Se debe evitar su administraci贸n conjunta de idelalisib con inductores del CYP3A moderados o fuertes como la rifampicina, fenito铆na, hierba de San Juan, o carbamazepina porque puede disminuir su eficacia. No se considera necesario ajustar la dosis inicial de idelalisib cuando se administra con inhibidores CYP3A / gp-P, aunque se recomienda intensificar la vigilancia de las reacciones adversas. La administraci贸n conjunta de idelalisib con sustratos de CYP3A (analg茅sicos como el fentanilo, la metadona, anticoagulantes orales, antihipertensivos como amlodipino y diltiazem y antif煤ngicos como el itraconazol) pueden aumentar sus exposiciones sist茅micas y aumentar o prolongar su actividad terap茅utica y las reacciones adversas por lo que se recomienda una monitorizaci贸n estricta. Idelalisib no debe administrarse conjuntamente con lovastatina o simvastatina, midazolam, beta agonistas inhalados, o inhibidores de la fosfodiesterasa como sildenafil. No se ha observado aparente impacto del aclaramiento de creatinina en la farmacocin茅tica del idelalisib. Tampoco se observaron diferencias en su farmacocin茅tica en funci贸n del g茅nero, raza o edad. Sin embargo, en estudios en individuos con disfunci贸n hep谩tica moderada (Child-Pugh Clase B) o severa (Child-Pugh Clase C), las concentraciones de idelalisib fueron aproximadamente un 60% mayores. Por esta raz贸n, aunque se ha acordado que ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hep谩tica leve o moderada no es necesario, la ficha t茅cnica s铆 describe la necesidad de un seguimiento m谩s intenso de las reacciones adversas en estos pacientes. No hay datos suficientes para hacer recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hep谩tica grave pero se recomienda precauci贸n en esta poblaci贸n, as铆 como vigilar intensamente las reacciones adversas.

La vida media de eliminaci贸n terminal de idelalisib fue de 8,2 h (rango: 1,9; 37,2) y el aclaramiento aparente de idelalisib fue de 14,9 (rango: 5,1; 63,8) L / h tras idelalisib 150 mg administraci贸n oral dos veces al d铆a. Si el paciente olvida tomar una dosis de idelalisib y han pasado menos de 6 h, debe tomar la dosis olvidada tan pronto como sea posible y reanudar el horario de dosificaci贸n normal. Si un paciente olvida una dosis y han pasado m谩s de 6 h, no debe tomar la dosis omitida, sino simplemente reanudar el horario habitual. Se desconoce si se excreta en la leche humana y, como no se puede descartar un posible riesgo, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento.

Eficacia

La eficacia cl铆nica de idelalisib para el tratamiento de la LLC fue establecida en el estudio pivotal 312-0116, un ensayo cl铆nico fase III aleatorizado, controlado y doble ciego. Se dise帽贸 para evaluar la eficacia y seguridad de idelalisib en combinaci贸n con rituximab encomparaci贸n con placebo + rituximab en pacientes adultos con LLC previamente tratada en quienes no se consideraba adecuado el tratamiento con quimioterapia (4). El estudio inclu铆a pacientes con LLC que hubieran progresado en los 24 meses siguientes a un tratamiento antiCD20 o dos reg铆menes citot贸xicos y no fueran candidatos a recibir quimioterapia citot贸xica, ya fuera por neutropenia o trombopenia grado 鈮 3 causada por tratamientos previos, aclaramiento de creatinina < 60 ml/min o puntuaci贸n en escala CIRS > 6. Un total de 220 pacientes fueron asignados al azar1: 1 (110 pacientes en cada brazo) para recibir 8 ciclos de rituximab (primer ciclo a dosis de 375 mg/m2) seguido de 4 dosis de 500 mg/m2cada 2 semanas y de 3 dosis de 500 mg/m2cada 4 semanas en combinaci贸n con un placebo oral o con idelalisib 150 mg administrado dos veces al d铆a hasta la progresi贸n de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La mediana de edad fue 71 a帽os (rango: 47-92). No hubo diferencias estad铆sticamente significativas en las caracter铆sticas basales de los pacientes incluidos en ambos grupos. Los pacientes se estratificaron seg煤n deleci贸n 17p o mutaci贸n TP53 y estado mutacional de los genes que codifican la regi贸n variable de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IGHV): el 43,2% ten铆a una deleci贸n cromos贸mica 17p y/o mutaci贸n de tumor supresor p53, y el 83,6% ten铆an mutaci贸n de genes para la regi贸n variable de inmunoglobulina de cadena pesada. La mediana de tiempo desde el diagn贸stico de la LLC a la asignaci贸n al azar fue de 8,5 a帽os. El n煤mero medio de tratamientos previos fue de 3. Casi todos (95,9%) los sujetos hab铆an recibido anticuerpos monoclonales anti-CD20 con anterioridad. La variable principal fue la supervivencia libre de progresi贸n (SLP). Como variables secundarias se evaluaron la supervivencia global (SG), las tasas de respuesta global (TRG) y de ganglios linf谩ticos o nodular (RGL).

Tabla 1: Medidas de eficacia cl铆nica estudio fase III Idelalisib+R vs R+placebo

IC: intervalo de confianza; R: rituximab; n: n煤mero de sujetos con respuesta; N: n煤mero de sujetos por grupo; NA: no alcanzada. Los an谩lisis de la supervivencia sin progresi贸n (SSP) , tasa de respuesta global (TRG) y tasa de respuesta de los ganglios linf谩ticos (RGL) se basaron en la evaluaci贸n de un comit茅 de revisi贸n independiente (CRI).
*TRG definida como el porcentaje de sujetos que alcanzaron una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) de acuerdo con los criterios de respuesta de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de 2013 y de Cheson (2012).
**RGL definida como el porcentaje de sujetos que alcanzaron una reducci贸n 鈮50 % en la sumade los productos de los di谩metros perpendiculares m谩ximos de las lesiones 铆ndice. En este an谩lisis solo se incluy贸 a los sujetos que ten铆an evaluaciones tanto en la situaci贸n basal como en鈮1 ocasi贸n valorable posterior a la situaci贸n basal.
^ El an谩lisis de la supervivencia global (SG) incluye datos de sujetos que recibieron placebo + Ren el ensayo pivotal.

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 1. En comparaci贸n con rituximab m谩s placebo, el tratamiento con rituximab m谩s idelalisib result贸 tambi茅n en mejoras estad铆sticamente significativas en el bienestar f铆sico, social y funcional de los enfermos. La SLP en el brazo idelalisib m谩s rituximab fue superior a placebo m谩s rituximab (Hazard ratio (HR) [IC 95%] = 0,18 [0,10 -0,32]; An谩lisis provisional 2). La mediana de SLP de los pacientes tratados con idelalisib m谩s rituximab no se alcanz贸 y para placebom谩s rituximab fue de 5,5 meses. A las 24 semanas, la tasa de SLP de idelalisib m谩s rituximab fue del 93% frente al 46% para placebo m谩s rituximab. En el an谩lisis de subgrupos (ver tabla 2) se observ贸 que, en la variable SLP, idelalisib m谩s rituximab se asoci贸 a una mayor SLP en todos los subgrupos, incluyendo aquellos con del 17p / TP53 o IGHV no mutada y en pacientes con 65 a帽os o m谩s. Los pacientes tratados con idelalisib m谩s rituximab presentaron unas tasas de SG, TRG y RGL mayores que las del grupo control.

Tabla 2: An谩lisis de SLP por subgrupos

El estudio de Fase II (estudio 101-08) consta de un 煤nico brazo con 64 pacientes. Se estudi贸 la eficacia y seguridad de idelalisib combinado con rituximab en pacientes 鈮 65 a帽os con LLC o linfoma linfoc铆tico de c茅lulas peque帽as previamente no tratados. Hay que destacar que este estudio incluye 9 pacientes con alteraciones gen茅ticas del 17p/TP53 no tratadas previamente. En estos 9 pacientes se observ贸 una respuesta global en el 100% de los casos, as铆 como una SLP y una SG a los 12 meses del 100% (4,5).

Seguridad

La evaluaci贸n de las reacciones adversas se basa en el ensayo pivotal de fase III para LLC y siete ensayos de fase I y II para LLC y linfoma no Hodgkin indolente (iNHL) (incluyendo el fase II pivotal para iNHL). Adem谩s de la evaluaci贸n de los 220 pacientes que participaron en el ensayo de fase III, en los ensayos de fases I y II se evalu贸 la seguridad de idelalisib en otros 490 pacientes con neoplasias hematol贸gicas malignas, que inclu铆an a 354 sujetos que recibieron idelalisib (cualquier dosis) como medicamento 煤nico y a136 sujetos que recibieron idelalisib en combinaci贸n con anticuerpos monoclonales antiCD20 (3). El perfil de toxicidad observado para todos los sujetos con linfoma folicular y LLC tratados con idelalisib es similar y parece obedecer al mecanismo de acci贸n de esta clase nueva de medicamentos. Los acontecimientos adversos m谩s frecuentemente descritos (鈮 20% de los pacientes) han sido diarrea, fatiga, n谩useas, tos, pirexia, neutropenia y elevaci贸n de transaminasas. La incidencia de fiebre y erupci贸n cut谩nea fue marcadamente m谩s alta en los sujetos que recibieron terapia de combinaci贸n (43,4% frente a 26,4% y 29,7% frente a 17%, respectivamente), en consonancia con los perfiles de toxicidad ya conocidos de los agentes de combinaci贸n utilizados.

En el estudio pivotal fase III de combinaci贸n, no hubo un aumento general de la tasa de eventos adversos con la adici贸n de rituximab a idelalisib, en comparaci贸n con el placebo y rituximab. M谩s del 90 % de los pacientes sufrieron al menos un evento adverso. El 40% de los pacientes en el grupo de idelalisib y el 35% en el grupo de placebo sufrieron al menos un evento adverso grave. En el grupo de idelalisib, 9 pacientes (8%) tuvieron que suspender eltratamiento debido a eventos adversos, siendo las alteraciones gastrointestinales y las alteraciones cut谩neas las causas m谩s comunes de suspensi贸n (6 casos). En el grupo de placebo 11 pacientes (10%) tuvieron que suspender el tratamiento, siendo las infecciones y los des贸rdenes respiratorios las causas m谩s comunes de la interrupci贸n del tratamiento (8 casos).

Las elevaciones de las transaminasas hep谩ticas fueron m谩s frecuentes en los pacientes que recibieron rituximab e idelalisib que en los que recibieron placebo y rituximab; fueron de grado 鈮3 en seis pacientes (5%) en el grupo de la combinaci贸n con idelalisib, con una mediana de inicio de 8 a 16 semanas (4 pacientes reiniciaron con 茅xito).

Se han descrito casos de neumonitis en ensayos cl铆nicos con idelalisib. Los pacientes que presenten eventos pulmonares graves que no responden a antibioticoterapia deben ser estudiados para neumonitis inducida por f谩rmaco. Si se sospecha neumonitis inducida por idelalisib, se debe interrumpir el tratamiento.

Debido a que el tiempo de exposici贸n fue corto, las reacciones adversas tard铆as no est谩n adecuadamente representadas. El 81% de pacientes para el grupo de idelalisib todav铆a estaban recibiendo el f谩rmaco del estudio en el momento de la terminaci贸n del estudio comparado con s贸lo el 52% en el grupo placebo, siendo la progresi贸n de la enfermedad la raz贸n m谩s com煤n para la interrupci贸n del tratamiento.

Recientemente se han comunicado una mayor incidencia de efectos adversos graves y un incremento del riesgo de muerte (mayoritariamente asociado a infecciones) en los 6 primeros meses del tratamiento con idelalisib en 3 estudios fase III que eval煤an la adici贸n de idelalisib a bendamustina y rituximab en primera l铆nea de LLC y la combinaci贸n de idelalisib con rituximab o idelalisib junto a rituximab + bendamustina en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente en reca铆da. Estas combinaciones est谩n actualmente fuera de las indicaciones autorizadas para idelalisib (6).

DISCUSI脫N

La eficacia y seguridad de idelalisib para la indicaci贸n de LLC se apoya fundamentalmente en un estudio fase III aleatorizado en combinaci贸n con rituximab en pacientes con LLC en reca铆da.

En este estudio, la combinaci贸n de idelalisib + rituximab fue superior al tratamiento con rituximab en monoterapia en cuanto a la variable principal, que fue la SLP. Tambi茅n se observaron diferencias significativas a favor del grupo de idelalisib en variables secundarias como la TRG, la RGL y la SG. Por otra parte, la duraci贸n media de la SLP entre los pacientes que recibieron placebo y rituximab fue de 5,7 a 5,9 meses, similar a la descrita en otros ensayos cl铆nicos en pacientes que recibieron monoterapia con ofatumumab (7), otro anticuerpo anti-CD20 aprobado como monoterapia para la enfermedad que es resistente a la fludarabina y alemtuzumab. Una de las limitaciones a destacar del ECA pivotal es que el periodo de seguimiento ha sido excesivamente corto, por lo que se desconoce el efecto del idelalisib a medio y largo plazo. En2017 se publicar谩n los resultados de la fase de extensi贸n de este estudio, lo que permitir谩 tener una visi贸n m谩s amplia de su eficacia y seguridad.

Los pacientes con LLC en reca铆da a menudo tienen opciones limitadas, debido a la aparici贸n de resistencia, o la persistencia de los efectos t贸xicos de terapias anteriores. Esto es particularmente cierto para los pacientes de edad avanzada y las personas con enfermedades coexistentes. Rituximab se utiliza com煤nmente en estos pacientes aunque no ha sido aprobado en monoterapia. Las tasas de respuesta a rituximab var铆an, y la duraci贸n de la SLP es generalmente corta (8,9), por lo que rituximab en monoterapia noparece ser el mejor comparador posible. Este ensayo se llev贸 a cabo en una poblaci贸n no adecuada para tratamiento convencional con quimioterapia. Los pacientes se definieron como menos capaces de recibir quimioterapia citot贸xica sobre la base de mielosupresi贸n grave de la quimioterapia anterior, funci贸n renal reducida, o una puntuaci贸n CIRS de m谩s de 6 para enfermedades coexistentes no relacionadas con LLC. Estos pacientes se excluyen con frecuencia de los ensayos cl铆nicos debido a la presencia de enfermedades coexistentes y sin embargo son pacientes que se ven a menudo en la pr谩ctica cl铆nica y donde existe una necesidad m茅dica no cubierta de tratamientos efectivos y con toxicidad aceptable. Tambi茅n se estratificaron los pacientes de acuerdo a marcadores citogen茅ticos conocidos de mal pron贸stico. El tama帽o del efecto observado no tiene precedentes en esta poblaci贸n pre-tratada y fr谩gil (HR para SLP < 0,2) y, es muy relevante que el efecto beneficioso tambi茅n se observe en los subgrupos de pacientes con del 17p y la mutaci贸n TP53, conocido como un grupo de peor pron贸stico y de mala respuesta a la quimioterapia convencional. Adem谩s, el estudio 101-08, en el que se incluy贸 a 9 pacientes na茂ve con mutaciones de este tipo, obtuvo buenos resultados, aunque todav铆a hay que valorar con prudencia estos datos debido al bajo n煤mero de pacientes.

Analizando ahora los datos relativos a la inmunoquimioterapia, comparado con alemtuzumab (10-12), la tasa de respuesta en pacientes 17p/TP53 tanto en primeras como en pacientes con reca铆da previa es inferior a las observadas con idelalisib (oscila entre el 40 y el 64% para alemtuzumab, siendo para idelalisib del 78% al 100%). Adem谩s, la SLP es previsiblemente mayor para idelalisib (no alcanzada a煤n ni en el estudio pivotal, ni en el estudio 101-08 pero con el 100% de los pacientes sin progresi贸n al a帽o en pacientes 17p en primera l铆nea frente a 6-10 meses con alemtuzumab).

Comparado de la misma manera con FCR (pacientes en primera l铆nea y en reca铆da) (13), la tasa de respuesta tambi茅n es inferior a idelalisib (oscila del 35 al 68% para FCR), y de nuevo la SLP es esperable que sea m谩s elevada con idelalisib (para FCR la SLP fue de 5 a 11 meses).

Todo ello parece indicar que la inmunoquimioterapia (especialmente alemtuzumab) en los casos de LLC con 17p/TP53, ofrecer铆a resultados inferiores a los obtenidos con idelalisib en t茅rminos de SLP y tasa de respuesta. Sin embargo, debido al bajo n煤mero de pacientes con 17p/TP53 tratados en primera l铆nea con idelalisib, se consider贸 que el medicamento deb铆a indicarse en aquellos pacientes en los que existiera una verdadera necesidad m茅dica, es decir, en aquellos en los que por sus caracter铆sticas, no se considere adecuado administrar quimio-inmunoterapia. No obstante y a ra铆z de los recientes informes de seguridad que alertan de un mayor riesgo de muerte de la asociaci贸n de idelalisib con bendamustina y rituximab en primera l铆nea de LLC (ver apartado de seguridad) la compa帽铆a ha decidido paralizar el reclutamiento de los estudios de idelalisib en primera l铆nea, por lo que hasta no disponer de mayor informaci贸n no se recomienda el uso de idelalisib en primera l铆nea de tratamiento de LLC (6).

Idelalisib es el primer inhibidor PI3K delta de su clase pero forma parte de una lista de nuevos agentes con actividad para LLC, como ibrutinib (inhibidor de la Bruton tirosina quinasa) y ABT-199/GDC-0199 (un inhibidor selectivo de la prote铆na BCL-2). Lasnuevas terapias dirigidas contra la LLC est谩n logrando tasas de respuesta generales similares a las obtenidas con la quimioinmunoterapia habitual, pero con menos efectos t贸xicos. Ser谩n necesarios estudios adicionales y con los comparadores adecuados para definir el uso m谩s eficaz y su posicionamiento en la terap茅utica de estos nuevos agentes. En particular, ibrutinib ha sido autorizado como tratamiento en monoterapia en la misma indicaci贸n que idelalisib m谩s rituximab, obteniendo resultados positivos frente a ofatumumab en SLP (HR 0,215, IC 95% 0,146 鈥 0,317) (14). Laestimaci贸n de la supervivencia global por Kaplan-Meier a los 12 meses fue de 90,2% con ibrutinib y 81,3% con ofatumumab y la respuesta global medida por el comit茅 de revisi贸n independiente fue del 42,6% en ibrutinib vs 4,1% con ofatumumab (p <0,0001).

La administraci贸n de idelalisib se asocia a elevaciones de transaminasas, erupci贸n cut谩nea y diarrea severa, tanto cuando se administra en monoterapia como en combinaci贸n con rituximab. Aunque los efectos adversos grado 3 贸 4 fueron frecuentes, probablemente esperados en esta poblaci贸n de pacientes, fr谩giles, con un n煤mero importante de tratamientos previos y enfermedades coexistentes cl铆nicamente significativas, parecen revertirse o minimizarse con la interrupci贸n del tratamiento o la reducci贸n de la dosis de idelalisib, adem谩s del tratamiento adecuado de los s铆ntomas. La elevaci贸n de las transaminasas parece ser en gran medida asintom谩tica y transitoria, pero la alta frecuencia con que se produce y su gravedad en algunos casos, hace aconsejable un seguimiento regular, por lo menos durante los primeros meses de la terapia. El n煤mero de pacientes con exposici贸n a largo plazo es a煤n limitada y la perspectiva a largo plazo es especialmente relevante en las neoplasias malignas indolentes donde los pacientes viven muchos a帽os con una enfermedad incurable, y la tolerabilidad a estos tratamientos puede afectar de forma importante su calidad de vida.

Se desconoce cu谩l ser铆a la duraci贸n 贸ptima del tratamiento, y tampoco se dispone de reglas de parada en este escenario.

CONCLUSI脫N

Para los casos de LLC con deleci贸n 17p o mutaci贸n TP53, idelalisib asociado a rituximab e ibrutinib son los medicamentos que han mostrado mejores respuestas, similares a las obtenidas en pacientes sin esta alteraci贸n gen茅tica en segundas y posteriores l铆neas de tratamiento, por lo que ser铆a razonable emplearlas de preferencia. De la misma manera, podr铆an considerarse medicamentos adecuados en pacientes con la deleci贸n 17p o la mutaci贸n TP53 en primera l铆nea de tratamiento, si bien la evidencia disponible es limitada en este escenario y por tanto, su uso se considera en aquellos casos en los que la inmunoquimioterapia no se considere adecuada. No hay estudios que comparen idelalisib m谩s rituximab con ibrutinib en la LLC con del 17p, por lo que la opci贸n por uno u otro tratamiento depender谩n de las caracter铆sticas del paciente y otros factores relevantes. No obstante y a ra铆z de los recientes informes de seguridad que alertan de un mayor riesgo de muerte de la asociaci贸n de idelalisib con bendamustina y rituximab en primera l铆nea de LLC (ver apartado de seguridad) la compa帽铆a ha decidido paralizar el reclutamiento de los estudios de idelalisib en primera l铆nea, por lo que hasta no disponer de mayor informaci贸n no se recomienda el uso de idelalisib en primera l铆nea de tratamiento de LLC.

En el caso de l铆neas posteriores de tratamiento y para aquellos pacientes sin del 17p o mutaci贸n TP53, idelalisib asociado a rituximab se podr铆a considerar una opci贸n a a帽adir al resto de alternativas en los pacientes en quienes no se considere adecuado el tratamiento con quimioterapia. Se desconoce cual ser铆a la duraci贸n 贸ptima del tratamiento y no se dispone de reglas de parada en este escenario.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Dado que no se han encontrado diferencias cl铆nicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas en pacientes con leucemia linfoc铆tica cr贸nica que hayan recibido al menos un tratamiento previo, la elecci贸n entre ellos se basar谩 fundamentalmente en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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2. Resultados del registro espa帽ol de leucemias (REL). 2002.Disponible en :http://www.leucemiaylinfoma.com/resources/files/f9412075-9481-479b-a8ef-81c4fd333152.pdf(Acceso Junio 2015).

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13. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010Oct 2;376(9747):1164-7.

14. Informe p煤blico de evaluaci贸n de Ibrutinib. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003791/WC500177777.pdf(Acceso Junio 2015).

GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Aut贸noma de Andaluc铆a

Dr. Eduardo L贸pez Briz
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario y Polit茅cnico La Fe. Valencia.

Dr. Miguel Sanz
Servicio de Hematolog铆a. Hospital Universitario y Polit茅cnico La Fe. Valencia.

Subdirecci贸n General de Posicionamiento Terap茅utico y Farmacoeconom铆a
Direcci贸n General de Farmacia y Productos Sanitarios. Conselleriade Sanitat. Generalitat Valenciana.

Laura Vidal
Servicio de Oncolog铆a M茅dica, Hospital Cl铆nico de Barcelona.

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Hematolog铆a y Hemoterapia, la Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, la Asociaci贸n Espa帽ola de afectados por Linfoma, Mieloma y Leucemia, el Grupo Espa帽ol de Pacientes con C谩ncer y la Fundaci贸n Josep Carreras han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.