Leucemia linfocítica crónica (LLC)
Informe de Posicionamiento Terapéutico de ibrutinib (Imbruvica®) en combinación con bendamustina y rituximab (BR) en segunda línea en la leucemia linfocítica crónica


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de ibrutinib (Imbruvica¬ģ) en combinaci√≥n con bendamustina y rituximab (BR) en segunda l√≠nea en la leucemia linfoc√≠tica cr√≥nica

IPT, 9/2018. V1

Fecha de publicación: 12 de marzo de 2018†

La leucemia linf√°tica cr√≥nica (LLC) es la leucemia m√°s frecuente en Occidente, con una incidencia de 5,7 casos por 100.000 habitantes y a√Īo (1) (2) (3). Es una enfermedad de personas de edad avanzada, con una mediana al diagn√≥stico de 70 a√Īos. El 90% de los casos ocurren en pacientes de m√°s de 50 a√Īos y muy pocos casos se diagnostican por debajo de los 30 a√Īos.

Para la poblaci√≥n general espa√Īola la expectativa de vida es de82,8 a√Īos (80,1 a√Īos en varones y 85,5 a√Īos en mujeres) (datos de la OMS en 2015) (4). Estos datos nos sit√ļan en el cuarto pa√≠s del mundo con mayor longevidad. La esperanza de vida a los 60 a√Īos es de 25,2 a√Īos (22,9 en varones y 27,3 en mujeres).

La LLC muestra un comportamiento clínico muy heterogéneo La LLC es una enfermedad con un curso clínico muy heterogéneo. Así, la mitad de los pacientes nunca presentarán progresión de su enfermedad, con una expectativa de vida similar a la de la población general normal. Por el contrario, la otra mitad de los pacientes va a precisar tratamiento a lo largo del curso de su enfermedad y su expectativa de vida se verá acortada como consecuencia de la LLC. A (5).

Inicialmente, la mayoría de los pacientes presentan una linfocitosis asintomática y no precisan tratamiento. En estos casos se recomienda un seguimiento periódico. Sin embargo, el tratamiento está indicado en los pacientes con enfermedad avanzada (anemia o trombopenia) o sintomática, alta carga tumoral, presencia de síntomas B o infecciones de repetición. La LLC se considera una enfermedad incurable fuera del TPH alogénico.

El inicio del tratamiento no se basa en los factores pron√≥sticos, y lo mismo ocurre con la selecci√≥n del tratamiento a excepci√≥n de la deleci√≥n 17p/mutaci√≥n TP53, como queda reflejado en las √ļltimas gu√≠as NCCN (6) ESMO (7) y espa√Īolas (5). La elecci√≥n del tratamiento se establece en base a la edad y fragilidad del paciente entendida esta como la capacidad de tolerar o no tratamiento con an√°logos de purinas, y en base a la presencia o ausencia de deleci√≥n >17p/mutaci√≥n TP53 (6) (7) (5). Por tanto, no existe un √ļnico tratamiento de primera l√≠nea adecuado para todos los pacientes debiendo de individualizarse su inicio y selecci√≥n para cada caso.En la Uni√≥n Europea los agentes aprobados para la LLC en recidiva / progresi√≥n son:

  1. En Monoterapia (fecha aprobación).
    • - Ibrutinib (2014) se basa a un estudio fase Ib/II (PCYC-1102-CA) (8) y en los resultados de un estudio fase III (PCYC-1112-CA) (9) de ibrutinib vs ofatumumab, ambos en pacientes con LLC/SLL (linfoma linfoc√≠tico) en recidiva o refractarios.
    • - Ofatumumab (2010) en monoterapia para el tratamiento de pacientes con LLC que son refractarios a fludarabina y alemtuzumab. En base a estudio fase II (10).
    • - Venetoclax (2016), en monoterapia, est√° indicado para:
      • el tratamiento de la leucemia linfoc√≠tica cr√≥nica (LLC) en presencia de deleci√≥n 17p o mutaci√≥n del gen TP53 en pacientes adultos que no son adecuados o han fallado al tratamiento con un inhibidor de la v√≠a del receptor de ant√≠genos del linfocito B. En base a estudio fase II en pacientes con del 17p (estudio M13-982) (11) y estudio fase II en pacientes refractarios o recidivantes tras tratamiento previo con idelalisib o ibrutinib (estudio M14-032).
      • el tratamiento de la LLC en ausencia de deleci√≥n 17p o mutaci√≥n del gen TP53 en pacientes adultos que han fallado al tratamiento con inmuno-quimioterapia y a un inhibidor de la v√≠a del receptor de ant√≠genos del linfocito B.
  2. En combinación (fecha aprobación).
    • - Rituximab (1998), en combinaci√≥n con quimioterapia (fludarabina+ciclosfosfamida) en el tratamiento de pacientes con LLC que est√©n en recidiva o refractarios a un tratamiento previo. En base a estudio fase III (12).
    • - Ofatumumab (2010) en combinaci√≥n con fludarabina y ciclofosfamida para el tratamiento de la LLC en reca√≠da en pacientes adultos. En base a estudio fase III (13).
    • - Idelalisib (2014) en combinaci√≥n con un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab u ofatumumab) para el tratamiento de los pacientes adultos con leucemia linfoc√≠tica cr√≥nica (LLC) que han recibido al menos un tratamiento anterior. En base a 2 estudios fase III: uno en combinaci√≥n con rituximab (14), y otro en combinaci√≥n con ofatumumab (15).
    • - Ibrutinib (2016) en combinaci√≥n con bendamustina y rituximab (BR) para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo, en base a estudio fase III (16).

A diferencia de la leucemia mieloide cr√≥nica, la LLC carece de una diana gen√©tica com√ļn. No obstante, la se√Īalizaci√≥n del receptor de c√©lula B (RCB) se considera un factor importante en su patog√©nesis. La activaci√≥n de la tiros√≠n cinasa de Bruton (BTK) BTK forma parte fundamental en la v√≠a molecular de la transmisi√≥n de este receptor. La BTK es esencial para la activaci√≥n de varias v√≠as que determinan la supervivencia de las c√©lulas B de la LLC. La uni√≥n del CBR con su ligando en las c√©lulas de la LLC da lugar a un aumento de la proliferaci√≥n y supervivencia de la c√©lula.

El ibrutinib, un inhibidor de primera generación de la BTK, en monoterapia obtiene mejorías significativas en la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global tanto en pacientes previamente tratados (9) como en primera línea (17). No obstante, el tratamiento en monoterapia se asocia con tasas muy bajas de respuestas completas incluso en los pacientes tratado en primera línea (4%). Esto conlleva a su utilización continua hasta progresión de la enfermedad o intolerancia al fármaco.

Si bien en los ensayos pivotales la discontinuación por intolerancia es baja (4-9%) (9, 17), en el empleo fuera de ensayos parece ser más elevada (18) con tasas del 11-28% (19, 20). La inmensa mayoría de los casos estudiados son pacientes tratados en recaída/refractariedad, es decir, pacientes que han progresado, existiendo pocos casos de tratamiento de primera línea. La causa más frecuente de discontinuación es toxicidad (40-60%) (18-20). Tras la discontinuación del ibrutinib el curso del paciente no es bueno (19). El motivo de discontinuación influye en la supervivencia siendo peor en el caso de síndrome de Richter (2-3 meses de mediana) que en los casos con progresión de LLC (mediana 16-17 meses) o interrupción por intolerancia (8-33 meses) (19, 21). Es probable que las discontinuaciones por intolerancia puedan ser mayores al aumentar el uso de este fármaco.

Otro aspecto a tener en cuenta de los tratamientos prolongados con baja tasa de RC es la creciente aparici√≥n de mutaciones de BTK o en el PLCő≥ 2 en los pacientes tratados con ibrutinib que progresan durante su administraci√≥n (19, 22, 23).

El empleo combinado del ibrutinib con otros fármacos podía ser una vía para disminuir los problemas de toxicidad y resistencia aumentando la tasa de RC y de enfermedad residual negativa (EMR).

IBRUTINIB (IMBRUVICA¬ģ)

Ibrutinib es un inhibidor irreversible de la BTK designado como medicamento huérfano por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de la LLC el 12 marzo 2013.

Ibrutinib (Imbruvica¬ģ) se autoriz√≥ por la Agencia Europea delMedicamento para el tratamiento de los pacientes adultos con:

  • linfoma de c√©lulas del manto (LCM) refractario o en recidiva (24- julio-2014).
  • leucemia linfoc√≠tica cr√≥nica (LLC) que hayan recibido al menos un tratamiento previo, o en primera l√≠nea para los casos que presenten del 17p o mutaci√≥n TP53 en los que la inmuno- quimioterapia no se considere apropiada (24-julio-2014).
  • en adultos con MW que han recibido al menos un tratamiento previo, o en primera l√≠nea para los pacientes que se consideren no adecuados para la inmuno-quimioterapia (21-5-2015).
  • La EMA recientemente autoriz√≥ nuevas indicaciones para el ibrutinib en la LLC:

  • en monoterapia est√° indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linf√°tica cr√≥nica (LLC) que no han sido previamente tratados (26/5/2016).
  • en monoterapia o en combinaci√≥n con bendamustina y rituximab (BR) est√° indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo (25/8/2016).

Este informe se referir√° a la nueva indicaci√≥n aprobada de tratamiento en combinaci√≥n con bendamustina y rituximab (BR) en pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo. Para este IPT se ha empleado adem√°s de la bibliograf√≠a referenciada el informe Imbruvica II-17 del Comit√© para Productos M√©dicos Humanos (CHMP ‚Äď committee for Medicinal Products for Human Use) de julio 2016 (Procedure No. EMEA/H/C/003791/II/0017/G) (24).

Farmacología
El ibrutinib es un potente e irreversible inhibidor de primera generación de la tirosín cinasa de Bruton (BTK) (concentración inhibitoria 50% de 0,5 nM). Se une covalentemente a la cisteína 481, que se encuentra en el sitio activo de la enzima, produciendo la pérdida de su actividad cinasa (25).

Su farmacología se ha revisado en recientes IPT por lo que no se comentará aquí los aspectos previamente comentados.

En el estudio de terapia combinada de ibrutinib con bendamustina y rituximab (CLL3001) (16), en el limitado estudio farmacocinético realizado se observó un aumento en la exposición sistémica del rituximab en los pacientes que recibieron ibrutinib comparados con los que recibieron placebo: un aumento de 2-3 veces en los 3 primeros ciclos y de 1,17 a 1,71 en los ciclos sucesivos. El efecto del ibrutinib sobre la concentración de rituximab probablemente no es una interacción entre ambos medicamentos sino que posiblemente sea secundario a una mayor respuesta oncolítica que ocasiona un menor aclaramiento del rituximab por sus células dianas. En cambio, en este estudio (16), no se observó que el ibrutinib produjera cambios en la farmacocinética de la bendamustina. La alteración de la farmacocinética inducida por el ibrutinib no se consideró motivo para modificación de la ficha técnica (24).

Eficacia

El registro del ibrutinib para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo se basa en un estudio pivotal de fase III (estudio HELIOS, CLL3001) (16), y en un estudio de apoyo fase II en 144 pacientes con del 17p (1117). Dos estudios dan información de soporte al uso de ibrutinib en combinación en LLC en segunda línea: estudio 1108, fase 1b de combinación de ibrutinib con bendamustina y rituximab (30 pacientes); estudio 1109, fase 1b/2 de combinación de ibrutinib con ofatumumab (71 pacientes). Sólo se comentará a continuación el estudio fase III HELIOS.

Estudio HELIOS (CLL3001), fase III aleatorizado multicéntrico, doble ciego de bendamustina, rituximab e ibrutinib vs bendamustina, rituximab y placebo (16). El estudio se realizó en 133 centros en 21 países de Norte América, Europa, Latino América y Asia.

Se incluyeron pacientes adultos (‚Č•18 a√Īos) con LLC o linfoma linfoc√≠tico de acuerdo a los criterios del International Workshop on CLL (IWCLL) (26), en recidiva o refractarios a una o varias l√≠neas de tratamiento previas con al menos dos ciclos de quimioterapia, con ECOG <2, con funci√≥n renal y hep√°tica adecuada, neutr√≥filos>1000/mm3, y plaquetas >50.000/mm3. Se excluyeron, entre otros, a los pacientes con deleci√≥n del 17p, tratamiento previo con ibrutinibu otro inhibidor de la BTK, tratamiento con bendamustina en los 24 meses previos, los que requer√≠an anticoagulaci√≥n con anti-vitamina K, requiriesen inhibidores potentes de la CYP34A4/5, presentasen enfermedad cardiovascular cl√≠nicamente significativa en los 6 mesesprevios a la aleatorizaci√≥n, o hubieran recibido un trasplante de progenitores hematopoy√©ticos (TPH).

La aleatorización se estratificó atendiendo a: una o más de una línea de tratamiento previa, y a la existencia o no de refractariedad a análogos de purina.

Los pacientes se aleatorizaron en proporción 1:1 a recibir:

  • Seis ciclos de bendamustina, rituximab e ibrutinib (420 mg/d√≠a) o placebo.
  • Los ciclos de bendamustina-rituximab se administraban cada 28 d√≠as por un m√°ximo de 6 ciclos. Los pacientes recibieron bendamustina 70 mg/m2 infundida en 30 min en los d√≠as 2 y 3 del ciclo 1¬ļ, y en los d√≠as 1 y 2 de los ciclos 2¬ļ-6¬ļ. El rituximab se administr√≥ a dosis de 375 mg/m2 en el primer d√≠a del ciclo 1¬ļ, y a dosis de 500 mg/m2 en el d√≠a 1 de los ciclos 2¬ļ-6¬ļ.
  • El ibrutinib o placebo se comenz√≥ con el primer ciclo y se administr√≥ hasta progresi√≥n de enfermedad o toxicidad inaceptable.

Los pacientes tratados con BR más placebo que presentaron progresión confirmada por el comité independiente de revisión podían recibir ibrutinib. Este cruce de rama se produjo en 90 pacientes.

El objetivo primario del estudio CLL3001 fue la supervivencia libre de progresi√≥n (SLP) seg√ļn los criterios del International Workshop on CLL Criteria (IWCLL) (26) evaluados por un comit√© independiente. Los objetivos secundarios fueron respuesta global, supervivencia global, enfermedad m√≠nima residual, mejor√≠a de s√≠ntomas relacionados con la enfermedad, mejor√≠a de los par√°metros hematol√≥gicos (hemoglobina, plaquetas y neutr√≥filos), y estudio farmacocin√©tico.

Se planific√≥ un an√°lisis interino tras 171 eventos. El an√°lisis interino se realiz√≥ al producirse 239 eventos en SLP confirmados por el comit√© independiente de revisi√≥n, un n√ļmero de eventos superior al planeado (171). Como consecuencia de este an√°lisis el comit√© de monitorizaci√≥n del ensayo recomend√≥ romper el ciego debido al favorable perfil de riesgo-beneficio del ibrutinib.

El estudio se dise√Ī√≥ para detectar una respuesta mayor en la rama de ibrutinib comparada con placebo, un HR de 0,7, lo que corresponder√≠a a un aumento de la mediana de SLP de 15 meses a21,5 meses.

Se incluyeron un total de 578 pacientes: 289 en la rama de ibrutinib (BR+I) y 289 en la rama de placebo (BR). No hubo diferencias significativas en las caracter√≠sticas basales entre los dos grupos. La enfermedad de base fue LLC en 257 y linfoma linfoc√≠tico en 32, en cada grupo. La edad mediana de los pacientes fue de 64 a√Īos, con m√°s de 70 a√Īos en el 30% de los casos. El 90% de los pacientes eran de origen cauc√°sico, 70% de origen europeo y el 66% de los pacientes eran varones. El 25,8% eran refractarios a an√°logos de las purinas, el 56% ten√≠an tumores de >5 cm, el 72% expresaban ZAP70, el 56,1% eran positivos para CD38, el 80,5% presentaban IgVH no mutado, el 26,3% presentaban del 11q y el 6,4% cariotipo complejo. En ambos grupos, la mediana de tratamientos previos fue de 2 (extremos de 1 a 11). La mayor√≠a de los pacientes hab√≠an recibido tratamiento con an√°logos de purinas, agentes alquilantes y anticuerpos monoclonales anti-CD20. La mediana de seguimiento fue de 17 meses. Recibieron 6 ciclos de BR el 81% de los pacientes del grupo de ibrutinib vs 77% del grupo placebo. Recibieron medicaci√≥n oral por una mediana de 14,7 meses en el grupo de ibrutinib y 12,8 en el de placebo. S√≥lo se detectaron diferencias entre ambos grupos en la proporci√≥n de pacientes con estadio Rai III-IV (mayor en el grupo control), y en los pacientes con enfermedad bulky y deleci√≥n del(11)q (mayor en el grupo de Ibrutinib).

Respecto al objetivo primario del estudio, el grupo de BR+ibrutinib obtuvo una SLP significativamente superior a la obtenida en el grupo BR+placebo (mediana no alcanzada vs 13,3 meses), (hazard ratio, 0,203; 95% intervalo confianza [IC], 0,150 a0,276; P<0.0001). La SLP a los 24 meses fue 74% con ibrutinib vs19% en placebo (P <0,0001) (figura 1). El beneficio en SLP se observ√≥ en todos los grupos estudiados (edad <65 vs ‚Č•65 a√Īos; var√≥n vs mujer; estadio 0-I Rai vs III/IV; enfermedad ‚Č•5 cm vs <5 cm; √°rea geogr√°fica EEUU vs Europa vs Am√©rica Latina; refractariedad a los an√°logos de purina vs no) incluyendo los factores pron√≥sticos B2-microglobulina (<3,5 mg/l vs ‚Č• 3,5), del 11q (no vs si), mutaci√≥n gen IGHV (si vs no) CD38, cariotipo complejo.

No hubo diferencia significativa en supervivencia global (HR0,628 (IC95% 0,385-1,024; p=0,059). A los 24 meses el 88% de los pacientes del grupo BR+ibrutinib estaban vivos vs un 84% en el grupo de BR+placebo. Como se comentó previamente, 90 pacientes del grupo placebo recibieron ibrutinib al constatarse progresión. En un análisis previamente planificado para supervivencia global con ajuste para el cruce de rama en el estudio, se obtuvo una supervivencia mayor estadísticamente significativa en el grupo de ibrutinib (HR=0,577, p= 0,033).

Las respuestas obtenidas (RC/RCi + nPR +RP) fueron significativamente superiores con ibrutinib (82,7% vs 67,8%, P<0,0001). La tasa de RC fue del 8,3% con ibrutinib y del 2,1% con placebo. RCi del 2,1% con ibrutinib vs 0,7% con placebo. RP conlinfocitosis ocurrió en el 0,7% de los pacientes con ibrutinib vs 0% en placebo. Se objetivó MRD negativa en el 12,8% de los pacientes del grupo de ibrutinib vs 4,8% en el placebo (p= 0,0011).

Figura 1. Supervivencia libre de progresión (SLP)

Seguridad
Estudio HELIOS (CLL3001) (16).

El perfil de seguridad de la combinación de ibrutinib con BR es el correspondiente a lo esperado en base a la combinación de los perfiles de seguridad de BR e ibrutinib. No hubo nuevos efectos adversos por la combinación. Cabe destacar la mayor frecuencia de aparición de diarrea, fibrilación auricular (FA) y eventos hemorrágicos entre los pacientes tratados con ibrutinib-BR, lo cual coincide con el perfil de seguridad ya conocido de ibrutinib en monoterapia.

La mediana de exposición al tratamiento oral fue de 14,7 meses con el ibrutinib y de 12,8 con el placebo. A los 12 meses estaban recibiendo el fármaco oral el 73% de los pacientes de la rama de ibrutinib y el 55% de los pacientes de la rama placebo.

El 29% (84 casos) de los pacientes de la rama del ibrutinib discontinuaron el fármaco comparado con un 65% (187 casos) en la rama de placebo. Discontinuaron el tratamiento por efectos adversos el 14,2% de la rama del ibrutinib vs 11,8% en el grupo de placebo; por progresión de la enfermedad o recidiva en el 5% con ibrutinib vs45% con el placebo.

Los efectos adversos m√°s frecuentes (‚Č•20%) fueron hematol√≥gicos (neutropenia, trombocitopenia y anemia) y no hematol√≥gicos (n√°useas, diarrea, fiebre, fatiga). Las reacciones de grado 3-4 m√°s comunes (‚Č•5%) fueron la neutropenia, trombocitopenia, neumon√≠a y neutropenia febril. La proporci√≥n de pacientes que desarrollaron efectos adversos grado ‚Č• 3 fueron similares en ibrutinib (77%) vs placebo (74%). La diarrea de cualquier grado fue m√°s frecuente en la rama del ibrutinib, pero la de grado ‚Č•3 fue baja y similar en ambas ramas (2% vs 1%).

Fallecieron 26 pacientes en el grupo de ibrutinib (9,1%) vs 39 en el grupo placebo (13,6%). Por progresión 3 (1%) vs 13 (4,5%), por efectos adversos 20 (7,0%) vs 20 (7,0%), y por otras causas/no conocidas 3 (1%) y 6 (2%) en el grupo de ibrutinib vs placebo respectivamente.

La frecuencia de infecciones fue similar en ambos grupos: 70% en ambos grupos, y de grado ‚Č•3 en 29% vs 25%, en el grupo de ibrutinib vs placebo. La incidencia de infecci√≥n ajustada por tiempo de exposici√≥n fue algo menor en el grupo de ibrutinib: global 10,3 vs 11,2 por 100 pacientes-mes, y grado ‚Č•3 de 2,4 por 100 pacientes-mes.

Sangrados de cualquier grado ocurrió en el 31% de los pacientes de ibrutinib y en el 15% en el grupo placebo. Hemorragias graves, definidas como cualquier sangrado de grado 3 o más o sangrado en el sistema nervioso central de cualquier grado, fueron más frecuentes en el grupo de ibrutinib: ocurrió en el 4% de los pacientes del grupo de ibrutinib (11 casos) y en el 2% de los pacientes del grupo de placebo (5 casos). De estos casos estaban recibiendo concomitantemente antiagregantes o anticoagulantes, en 6 de los 11 casos del grupo de ibrutinib con hemorragia, y en el 3 de los 5 casos del grupo placebo. La hemorragia motivó la discontinuación del tratamiento en 2 pacientes del grupo de ibrutinib. Hubo 2 muertes por hemorragia, ambas en el grupo de ibrutinib. El uso de ibrutinib en pacientes que requieren anticoagulantes o medicamentos que inhiben la función de las plaquetas, puede aumentar el riesgo de hemorragia y se debe tener especial precaución.

En 25 pacientes del grupo de ibrutinib y en 22 del grupo placebo había antecedentes de FA o fluter. De estos, 7 casos (28%) del grupo de ibrutinib y 2 (9%) del grupo de placebo desarrollaron FA o fluter durante el ensayo. La FA ocurrió en 21 pacientes (7%) en el grupo de ibrutinib y en 7 pacientes (2%) en el grupo placebo. La mayoría fueron de grado 1-2 y ninguna fue fatal. FA de grado 3 ocurrió en el2,4% de los pacientes del grupo de ibrutinib y en el 0,7% en el grupo placebo. La mediana para el inicio de la fibrilación fue de 3 meses y2 meses en el grupo de ibrutinib y placebo respectivamente. Cuatropacientes discontinuaron el ibrutinib por la FA.

La frecuencia de aparición de otras neoplasias (la mayoría cánceres cutáneos no melanomas) fue idéntica en ambos grupos (8%).

Hipertensión arterial de grado 3 ocurrió en el 3,5% del grupo de ibrutinib y en el 1,4% del grupo placebo.

Calambres musculares, todos de grado 1-2 excepto 1 caso (grupo ibrutinib, ocurrieron en el 11% de los pacientes del grupo de ibrutinib vs un 5% en el grupo placebo.

No hubo diferencias entre BR+I vs BR en los niveles de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM), puntuaciones de los test de calidad de vida y síntomas a la aleatorización ni tras el tratamiento, y parámetros hematológicos. Una menor proporción de pacientes de la rama de ibrutinib recibieron transfusiones (23% vs 29%). El uso de factores de crecimiento fue similar en ambas ramas (54% en ibrutinib, 52% en placebo).

Perfil general de seguridad
Aparecen detallados en IPTs previos de ibrutinib, por lo que solo se hará un breve resumen de los nuevos efectos adversos identificados en el estudio pivotal de ibrutinib en primera línea PYCC-1115 (17) y nuevas alertas.

El perfil de seguridad observado en el ensayo PYCC-1115 (17), fue consistente con los observados previamente, pero al compararlo con el pool de pacientes tratados con ibrutinib (420 casos) se identificaron 3 nuevas reacciones adversas al ibrutinib: hipertensión, calambres musculares y los cánceres cutáneos no-melanoma. Su distribución en el grupo de ibrutinib (PCYC-1115=135), de clorambucil (PCYC-1115= 132) y en el pool de ibrutinib (420 pacientes) fue:

  • Calambres musculares: 11,1%, 5,3%, 15,0%
  • Hipertensi√≥n arterial: 14,1% 0%, 8,1%
  • C√°ncer cut√°neo no-melanoma: 13,3%, 3,8%, 6,0%

El 15 dic 2016 la EMA emitió un informe de actualización de seguridad en el que alertaba de 17 casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (MPL) en pacientes tratados con ibrutinib, en los que no se podía excluir a este fármaco como causante de esta complicación. Se ha modificado la ficha técnica del ibrutinib alertando de esta complicación.

DISCUSI√ďN

El estudio pivotal HELIOS (CLL3001) (16), muestra que en pacientes con LLC refractaria/recidiva sin del 17p, la adici√≥n de ibrutinib al tratamiento con bendamustina y rituximab se asocia a una mejor√≠a significativa en la SLP y tasas de respuestas, sin toxicidades inesperadas por la combinaci√≥n. No obstante, este ensayo no responde a la cuesti√≥n de si la combinaci√≥n de BR con ibrutinib es mejor que el ibrutinib en monoterapia en estos pacientes. Este es el segundo estudio fase 3 de ibrutinib en pacientes con LLC en recidiva/refractarios. El anterior estudio, RESONATE (PCYC-1112-CA; fase III aleatorizado multic√©ntrico, abierto de ibrutinib vs ofatumumab) (9), donde se estudia Ibrutinib en monoterapia con una mediana de seguimiento de 9,4 meses, mostr√≥ respuestas significativamente superiores en SLP, supervivencia global yrespuestas frente al ofatumumab. El ibrutinib en monoterapia obtuvo una SLP claramente superior (HR 0,215; IC 95% 0,146 ‚Äď 0,317), con una mediana de progresi√≥n de 8,1 meses con el ofatumumab vs mediana no alcanzada con el ibrutinib. Al a√Īo la SLP fue del 66%con ibrutinib y 6% con ofatumumab. La respuesta global (RC, CRi, nPR o PR) fue del 42,6% en ibrutinib vs 4,1% con ofatumumab (P<0,0001). Los pacientes tratados con ibrutinib en segunda l√≠nea presentaron mejores resultados que los que recibieron ibrutinib enl√≠neas de tratamiento m√°s avanzadas. Un 20% de los pacientes tratados con ibrutinib tuvieron RP con linfocitosis. Si se considera la remisi√≥n parcial con linfocitosis (PRL) las respuestas fueron 62,6% vs 4,1% respectivamente (P < 0,0001). No hubo ninguna remisi√≥ncompleta.

En el an√°lisis por subgrupos realizado se pudo observar que la SLP es superior y con significancia estad√≠stica en todos los subgrupos de pacientes tratados con Ibrutinib frente a los que hab√≠an recibido placebo. Se observaron mejores resultados de supervivencia entre los pacientes que presentaban del11q [HR: 0,083 (IC95%:0,043-0,163) vs. 0,274 (IC95%: 0,194-0,385)], con diagn√≥stico LLCvs. linfoma de c√©lulas peque√Īas [HR 0,193 (IC95% 0,138-0,269) vs.0,399 (IC95% 0,187-0,853)] y con expresi√≥n elevada de ZAP70 [HR0,158 (IC95% 0,108-0,230) vs. 0,313 (IC95% 0,167-0,589). La expresi√≥n aumentada de ZAP70 se ha asociado con un aumento de la se√Īalizaci√≥n del receptor de c√©lulas B, lo que puede hacer que estostumores sean sensibles a reg√≠menes con inhibidores de se√Īalizaci√≥n de receptores de c√©lulas B, como ibrutinib.

Los estudios CLL3001 (16) y PCYC-1112-CA (9), pese a realizarse en poblaci√≥n con LLC en recidiva/refractaria tienen varias diferencias. En el estudio PCYC-1112-CA los pacientes eran m√°s mayores (medianas edad 67 vs 64), ten√≠an un tercio de casos con del17p (vs 0 en CLL3001), un mayor n√ļmero de tratamientos previos (mediana 3 vs 2), y un mayor porcentaje de resistencia a an√°logos de las purinas (45% vs 25,8%), entre otras diferencias, como laexclusi√≥n de pacientes con p53 mutado, aquellos que ya hab√≠an recibido Ibrutinib o Idelalisib o con reca√≠da temprana tras R- Bendamustina o alotrasplante. Por ello, los pacientes incluidos en el estudio PCYC-1112-CA de monoterapia con ibrutinib (9) son enconjunto de peor pron√≥stico que los del estudio CLL3001 de terapia combinada con BR (16). Esto podr√≠a explicar la menor SLP (al a√Īo66% vs 85,9%) y menor tasa de respuesta globales (42,6% vs82,7%) y de RC (0% vs 8,3%) en el estudio de monoterapia de ibrutinib (9) frente a lo obtenido en el de terapia combinada (16).Otra posibilidad es que la inmunoquimioterapia asociada (BR)contribuyera a mejorar las respuestas en el estudio CLL3001 (16). Estas posibilidades no pueden responderse por el estudio CLL3001(16). No obstante, la SLP al a√Īo de la monoterapia con ibrutinib (9) se comparan favorablemente con los resultados de la rama BR m√°s placebo del estudio HELIOS (16) (66% vs 51,3%), con respuesta globales algo menores (42,6% vs 67,8%) y de RC similares (0% vs2,1%), respectivamente.

En el estudio de extensión del ensayo clínico HELIOS, publicado en el International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (mayo 2017), con un periodo de seguimiento de 34,8 meses, se mantuvo la diferencia en SLP entre ambas ramas sin llegarse a alcanzar la mediana de SLP. Sin embargo, la evidencia a más largo plazo ha demostrado diferencias estadísticamente significativas en SG a pesar del crossover del 55,4% [HR 0,652; IC95% (0,454-0,935); p = 0,0190]. A los 36 meses, el porcentaje de pacientes vivos fue de 81,6% en la rama de ibrutinib-BR respecto al 72,9% del brazo placebo-BR.

Un estudio de fase II en 78 pacientes, de bendamustina m√°s rituximab en pacientes con LLC refractaria o en recidiva, obtuvo un59% de respuestas, un 9% de RC, con una mediana de SLP de 15 meses y una mediana de supervivencia de 34 meses (27). En esteestudio se incluyeron 14 pacientes (18%) con del 17p. Los resultados obtenidos son similares a los obtenidos en el estudio HELIOS en la rama de BR con placebo: mediana SLP 15 meses vs 13.3, mediana supervivencia de 34 meses vs no alcanzada, respuestas 59% vs 67,8%,RC 9% vs 8%. En base a estos resultados es razonable asumir que el ibrutinib asociado a BR es la causa de las mejores respuestas en el estudio HELIOS frente a BR del estudio de Fischer et al (27). No obstante, hubo una diferencia importante en el porcentaje de pacientesque recibieron los 6 ciclos programados (77% en el estudio HELIOSen la rama placebo vs 56% en el de Fischer).

Como se ha mencionado anteriormente, los pacientes con del 17p fueron espec√≠ficamente excluidos del estudio HELIOS (16) dado que la combinaci√≥n de bendamustina-rituximab obtiene pobres resultados en este subgrupo de pacientes: respuesta en el 7% de los pacientes (1 de 14 casos) y una mediana de SLP de 6,8 meses (27). En las gu√≠as NCCN (6), ESMO (7) y las espa√Īolas (5) no se recomienda el r√©gimen bendamustina m√°s rituximab para los pacientes con del 17p.

Las gu√≠as NCCN (6) y ESMO (7) son dos gu√≠as de reconocido prestigio y ambas realizan recomendaciones similares para el tratamiento de primera l√≠nea de la LLC. Recientemente se ha publicado una revisi√≥n de las gu√≠as espa√Īolas (5). Particularmente las gu√≠as ESMO y las espa√Īolas distinguen, entre otros factores, entre reca√≠das precoces y tard√≠as a la hora de abordar el tratamiento de los pacientes. En concreto, en pacientes con reca√≠das tard√≠as y sin deleci√≥n 17p, una alternativa posible ser√≠a la administraci√≥n de inmunoquimioterapia. El estudio HELIOS mostr√≥ mejor SLP y tasas de respuesta de la combinaci√≥n de ibrutinib respecto al r√©gimen de BR y podr√≠a ser razonable asumir una representaci√≥n de ambos tipos de pacientes (con reca√≠das precoces y tard√≠as) en este ensayo. Sin embargo, se desconoce el porcentaje de pacientes incluidos en funci√≥n del tipo de reca√≠das y no se dispone de an√°lisis de subgrupos en base a ellas, por lo que resulta dif√≠cil descartar el posible uso de la inmunoquimioterapia en estos pacientes.

En relaci√≥n al uso de ibrutinib en combinaci√≥n con BR seg√ļn las gu√≠as anteriormente mencionadas, solo las NCCN (6) consideran la administraci√≥n de este tratamiento, habiendo incluido el estudio HELIOS entre las publicaciones revisadas. Recomiendan esta combinaci√≥n para pacientes sin del 17p ‚Äúfit‚ÄĚ (grado recomendaci√≥n2B) y para pacientes no ‚Äúfit‚ÄĚ (grado recomendaci√≥n 3) en reca√≠da o progresi√≥n.

Seg√ļn las directrices de las gu√≠as de tratamiento de la LLC y tras el an√°lisis de seguridad de los ensayos cl√≠nicos, el tratamiento con ibrutinib en monoterapia y combinado con Rituximab mas Bendamustina, parecen ser m√°s seguros en pacientes mayores de 65-70 a√Īos, que adem√°s son la poblaci√≥n mayoritaria con esta patolog√≠a.

Los pacientes con LLC que tienen del 17p representan un grupo de particular mal pron√≥stico, con una mediana de supervivencia de2-3 a√Īos, no existiendo para ellos un tratamiento est√°ndar ni deprimera l√≠nea ni de rescate. Este grupo qued√≥ expresamente excluido en el estudio HELIOS.

En agosto de 2012 se retiró la autorización de comercialización del alemtuzumab, autorizado previamente para pacientes con LLC en los que el tratamiento combinado con fludarabina no se considerase apropiado. Actualmente se podría emplear para los casos con del 17p/mutación P53 en los que el tratamiento con ibrutinib no se considerase apropiado (5, 6). No obstante, tras la autorización del venetoclax, un inhibidor del BCL2, el papel del alemtuzumab, no comercializado actualmente, queda todavía más relegado ante otras opciones de tratamiento.

En Europa el anticuerpo monoclonal ofatumumab (Arzerra¬ģ) est√° autorizado en la LLC para el tratamiento de pacientes con LLC que son refractarios a fludarabina y alemtuzumab. El registro del ofatumumab se realiz√≥ en base a un estudio no comparativo en 138 pacientes con LLC refractaria a fludarabina-alemtuzumab (grupo FA) o bien refractarios a fludarabina y enfermedad bulky (grupo BF) (28). La respuesta global fue del 58% (FA) y 47% (BF), con una mediana de SLP de 5,7 meses y de 5,9 meses en el grupo FA y BF respectivamente. No obstante, en un ensayo posterior (9) qued√≥ demostrado que el ofatumumab era claramente inferior al ibrutinib en el tratamiento de pacientes en recidiva /refractarios mostrando peor SLP y supervivencia global y peores respuestas. Por tanto, el ibrutinib es un tratamiento de preferencia sobre el ofatumumab en monoterapia.

Es frecuente que pacientes de edad avanzada con LCM y LLC que presentan FA estén en tratamiento anticoagulante con acenocumarol, lo que supone una limitación para el tratamiento con ibrutinib, puesto que en estos casos no se recomienda su uso. El cambio a otro anticoagulante no anti-vitamina K es una posibilidad que requiere valoración detenida. Pese a que existen ciertos datos al respecto, se requieren más estudios que valoren el potencial hemorrágico del ibrutinib, su asociación con anticoagulantes no anti- vitamina k, y el impacto clínico en el acortamiento del QT relacionado con el fármaco.

CONCLUSI√ďN

En el estudio pivotal HELIOS (CLL3001) (16), la adición de ibrutinib al tratamiento con bendamustina y rituximab en pacientes con LLC refractaria/recidiva sin del17p, se asocia a una mejoría significativa en tasas de respuestas y SLP (HR: 0,23; IC95%: 0,150-0,276), sin alcanzar la mediana durante el periodo de estudio frente a13,3 meses (11,3-13,9) en los pacientes tratados con placebo. Sin embargo, no hubo diferencia estadísticamente significativa en la SG.

No se detectaron toxicidades inesperadas por la combinación. Cabe destacar la mayor frecuencia de aparición de diarrea, FA y eventos hemorrágicos entre los pacientes tratados con ibrutinib-BR, lo cual coincide con el perfil de seguridad ya conocido de ibrutinib en monoterapia. El uso de ibrutinib en pacientes que requieren anticoagulantes o medicamentos que inhiben la función de las plaquetas, puede aumentar el riesgo de hemorragia y se debe tener especial precaución.

En pacientes con buen estado general, que hayan recibido previamente al menos un esquema basado en fludarabina (FCR) o en bendamustina (Rituximab-Bendamustina), la combinación de ibrutinib-BR podría considerarse una alternativa a ibrutinib en monoterapia o a idelalisib-rituximab, salvo en el caso particular de pacientes con recaídas tardías (se considera recaída tardía a la que ocurre más allá de los 24 meses siguientes a un tratamiento inmuno- QT o Auto TPH o más allá de los 12 meses después de tratamiento quimioterápico), donde las alternativas se extienden a los regímenes de inmunoquimioterapia (BR, FCR). Además, debe ser considerada la posibilidad de trasplante alogénico con tratamiento previo.

Sin embargo, una incertidumbre limitante a la hora de establecer el posicionamiento de la combinación es que el ensayo pivotal no responde a la cuestión de si la combinación de ibrutinib-BR es mejor que el ibrutinib en monoterapia en estos pacientes, a priori una opción más atractiva desde el punto de vista de seguridad.

En pacientes mayores o frágiles, se podría valorar la introducción de la combinación ibrutinib-BR o ibrutinib en monoterapia tras tratamiento previo con agente alquilante (Clorambucilo-Rituximab) o bendamustina (Rituximab-Bendamustina). Además, en aquellos casos en los que pueda plantearse, se debe considerar la posibilidad de tratar al paciente con fludarabina (FCR).

No se dispone de resultados en pacientes con del(17p) o p53 mutado, para los cuales las opciones terapéuticas están muy limitadas, y la combinación (bendamustina más rituximab) no se considera adecuada. En estos pacientes, las opciones terapéuticas recomendadas son idelalisib-rituximab o ibrutinib en monoterapia.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Una vez evaluada la relaci√≥n de coste/eficacia incremental deibrutinib en combinaci√≥n con bendamustina y rituximab, as√≠ como elimpacto presupuestario que supone su uso en pacientes conleucemia linfoc√≠tica cr√≥nica que han recibido al menos untratamiento previo, se considera que el aumento reaccionesadversas y coste por la adici√≥n de rituximab m√°s bendamustina nose justifica por una demostraci√≥n de mayor eficacia frente aibrutinib en monoterapia. Por tanto, en los casos en los que resulteadecuado, se prefiere el uso de la monoterapia, seg√ļn los criteriossiguientes para pacientes con LLC pretratados en reca√≠da:

En pacientes con buen estado general, que hayan recibidopreviamente al menos un esquema basado en fludarabina (FCR) oen bendamustina (rituximab-bendamustina, las alternativaspreferentes son ibrutinib en monoterapia e idelalisib más rituximab,excepto en el caso de pacientes con recaídas tardías. En el casoparticular de pacientes con recaídas tardías (se considera recaídatardía a la que ocurre más allá de los 24 meses siguientes a untratamiento inmuno-QT o Auto TPH o más allá de los 12 mesesdespués de tratamiento quimioterápico), las alternativas se amplíana regímenes de inmunoquimioterapia (BR, FCR). La selección entrelas opciones disponibles seguirá fundamentalmente criterios deeficiencia, teniendo en cuenta las medidas de prevención yvigilancia para la aparición de infecciones graves en el caso deidelalisib más rituximab.

En pacientes mayores o frágiles que previamente han recibidotratamiento previo con agente alquilante (clorambucilo-rituximab) obendamustina (rituximab-bendamustina), así como en pacientes condel(17p) o p53 mutado que no hayan recibido previamente ibrutinibni idelalisib y se encuentren en recaída, las opciones preferentes sonibrutinib en monoterapia o idelalisib con rituximab. La selecciónentre estos fármacos se basará fundamentalmente en criterios deeficiencia, teniendo en cuenta las medidas de prevención yvigilancia para la aparición de infecciones graves en el caso deidelalisib más rituximab.

Además, en los casos en que sea factible, puede ser consideradala posibilidad de trasplante alogénico con tratamiento previo.

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Rafael de la C√°mara
Servicio de Hematología. Hospital de la Princesa, Madrid

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y el Foro Espa√Īol de Pacientes han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

‚ĆFecha de adopci√≥n de la fase I del informe por el GCPT: 17 de octubre de 2017 Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.