Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
Informe de Posicionamiento Terapéutico de blinatumomab (Blincyto®) en Leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Philadelphia negativo en situación de refractariedad o en recaída


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de blinatumomab (Blincyto®) en leucemia linfobl√°stica aguda con cromosoma Philadelphia negativo en situaci√≥n de refractariedad o en reca√≠da

IPT, 27/2017. V1

Fecha de publicación: 31 de julio de 2017†

La leucemia linfoblaŐĀstica aguda (LLA) (tambi√©n denominada leucemia linfoc√≠tica aguda) es una proliferaci√≥n maligna de c√©lulas linfoides (linfoblastos) en las primeras etapas de la diferenciaci√≥n (se puede originar en c√©lulas B o T). AdemaŐĀs de la predisposici√≥n gen√©tica, la exposici√≥n a la radiaci√≥n y exposici√≥n a agentes qu√≠micos (benceno) se ha asociado con un mayor riesgo.

La LLA representa el 80 % de las leucemias de la edad pediaŐĀtrica y alrededor del 10-15 % de los adultos afectados tienen maŐĀs de 50 a√Īos. Presenta un pico de incidencia en ni√Īos de 2 a 5 a√Īos, su incidencia desciende progresivamente desde entonces y aumenta ligeramente a partir de los 50 a√Īos La LLA tiene una incidencia (casos por 100.000 personas a√Īo) de 1,7 en EEUU (1) y de 1,45 en Europa (2), lo que supone unos 7.200 casos anuales en Europa de los que un 40 % aproximadamente (3.000 casos) corresponden a pacientes adultos.

Debido a diferencias en su tratamiento es importante diferenciar la LLA Philadelphia positivo (Ph+), la LLA tipo Burkitt, las LLA de precursores B y las LLA de precursores T. La mayoría de las LLA de célula B expresan el antígeno CD19, un 20-40 % el CD20 y un 70% el CD22 (3). En los adultos el 70% de las LLA son de precursores B, un 5 % son LLA-Burkitt y un 25 % son LLA-T.

El objetivo principal del tratamiento es conseguir la remisión completa (RC) de la enfermedad a nivel molecular y para lograrlo el tratamiento se realiza en 3 fases: de inducción a la remisión, de consolidación/intensificación y de mantenimiento.

La quimioterapia en combinaci√≥n es el principal tratamiento primario. No existe un √ļnico mejor r√©gimen para el tratamiento de inducci√≥n por lo que la selecci√≥n depende de factores como la edad, estado general del paciente, comorbilidades as√≠ como la presencia de marcadores biol√≥gicos adversos.

Los pacientes con mayor edad tienen un resultado significativamente peor que los pacientes maŐĀs j√≥venes en los cuales con los tratamientos actuales, se alcanza una supervivencia libre de enfermedad (SLE) superior al 80% a los 5 a√Īos, en la mayor√≠a de los casos. La supervivencia a 5 a√Īos de los pacientes adultos entre 18-60 a√Īos es del 30-35 % (4). Aproximadamente un 5-10 % de los pacientes son refractarios a los reg√≠menes actuales de poliquimioterapia.

El pronóstico de los pacientes adultos con LLA que recidivan o que son refractarios es muy desfavorable.

En los adultos en primera recidiva, los tratamientos quimioteraŐĀpicos actuales, basados en los estudios del grupo cooperativo espa√Īol PETHEMA (5) y del grupo MRC britaŐĀnico en el ensayo MRC UKALL XII (6), obtienen una mediana de SG de solo 4,5 a 6 meses, con una supervivencia a 5 a√Īos del 7 % al 10 %. Las tasa de RC fue del 45% (5). Los factores que predijeron un curso maŐĀs favorable incluyeron la menor edad y una duraci√≥n de la primera RC de maŐĀs de 2 a√Īos. En la experiencia del grupo PETHEMA la SG a 2 a√Īos en aquellos con una primera remisi√≥n de menos de 2 a√Īos fue del 17 %, y para aquellos con >30 a√Īos del 10 % (5). Para el subgrupo de pacientes en recidiva de <30 a√Īos con una RC1¬ļ de >2 a√Īos, la SG a 5 a√Īos fue del 38% (5). En la experiencia del MRC la SG a 5 a√Īos fue del 3 % y 4 % para los pacientes de ‚Č•35 a√Īos y para los que presentaban <2 a√Īos de duraci√≥n de la RC1¬ļ, respectivamente (6).

Los pacientes que presentan una segunda recidiva tienen una mediana de supervivencia de 3 meses (7).

En los pacientes adultos con LLA R/R el objetivo del tratamiento es inducir una RC para proceder a un trasplante alog√©nico de progenitores hematopoy√©ticos (alo-TPH), el cual es la √ļnica opci√≥n terap√©utica potencialmente curativa, o bien conseguir un periodo prolongado de SLE e incrementar la SG cuando el alo-trasplante no es una opci√≥n.

No existe un tratamiento estaŐĀndar aceptado para el tratamiento de rescate de las LLA R/R, siendo los resultados en general insatisfactorios. Lo estaŐĀndar es administrar poliquimioterapia sist√©mica junto con quimioterapia intratecal y la elecci√≥n del r√©gimen a utilizar dependeraŐĀ del tiempo transcurrido hasta la reca√≠da.

BLINATUMOMAB (BLINCYTO)

Blinatumomab (Blincyto®), fue designado como medicamento hu√©rfano el 24-7-2009 por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). La indicaci√≥n aprobada por la EMA ha sido el tratamiento de la leucemia linfoblaŐĀstica aguda (LLA) de precursores B con cromosoma Philadelphia negativo (Ph(-)) en adultos y con enfermedad en situaci√≥n R/R.

Blinatumomab ha obtenido una aprobaci√≥n condicional, lo que significa que se espera obtener maŐĀs informaci√≥n sobre los datos de eficacia y seguridad de este medicamento. La EMA revisaraŐĀ la nueva informaci√≥n y la Ficha T√©cnica de este medicamento anualmente.

Se recomienda la hospitalización desde el inicio del tratamiento como mínimo durante los 9 primeros días del primer ciclo y los primeros 2 días del segundo ciclo. En pacientes con antecedentes o presencia de enfermedad clínicamente relevante del sistema nervioso central (SNC) se recomienda la hospitalización como mínimo durante los primeros 14 días del primer ciclo.

Se debe administrar premedicaci√≥n con corticoides intravenosos y se recomienda la utilizaci√≥n de antipir√©ticos seg√ļn las dosis y pautas establecidas en la ficha t√©cnica.

Se recomienda la profilaxis con quimioterapia intratecal antes y durante el tratamiento con blinatumomab para prevenir la recaída de LLL en el SNC.

Los pacientes pueden recibir 2 ciclos de tratamiento separados por un intervalo de 2 semanas sin tratamiento. Los pacientes que han alcanzado la remisión completa (RC/RCh) después de 2 ciclos de tratamiento pueden recibir hasta 3 ciclos adicionales de consolidación, en base a la evaluación individualizada del balance beneficio/riesgo. En los estudios efectuados se prevé la posibilidad de efectuar un alo-TPH una vez obtenida la RC/RCh de la LLA.

La dosis recomendada, para pacientes de al menos 45 kg de peso es la siguiente:

Ciclo 1: Dosis inicial (d√≠as 1-7): 9 őľg/d√≠a v√≠a perfusi√≥n continua; Dosis posterior (D√≠as 8-28): 28őľg/d√≠a v√≠a perfusi√≥n continua. Posteriormente un intervalo de 2 semanas sin tratamiento (D√≠as 29-42).

Ciclo 2 y ciclos posteriores (D√≠as 1-28): 28 őľg/d√≠a v√≠a perfusi√≥n continua.

Se deben seguir de forma estricta las instrucciones de preparación y administración proporcionadas en la ficha técnica para minimizar los errores de medicación.

Farmacología

Blinatumomab es el primero de los anticuerpos BITE comercializados (BITE: bispecific T cell‚Äď engaging single-chain antibodies). Supone un novedoso mecanismo de acci√≥n por el cual las propias c√©lulas T del paciente eliminan las c√©lulas blaŐĀsticas.

Blinatumomab es un anticuerpo con doble especificidad dise√Īado para unirse espec√≠ficamente al CD19, que se expresa sobre la superficie de c√©lulas de linaje B, y al CD3, que se expresa sobre la superficie de c√©lulas T. Activa c√©lulas T end√≥genas conectando de forma transitoria el CD3 del complejo del receptor de c√©lulas T (TCR) con el CD19 de las c√©lulas B benignas y malignas pudiendo una √ļnica c√©lula T activada por blinatumomab lisar m√ļltiples c√©lulas malignas. La actividad antitumoral de blinatumomab no depende de que las c√©lulas T sean portadoras de un TCR espec√≠fico ni de los ant√≠genos pept√≠dicos que presentan las c√©lulas cancerosas, sino que es de naturaleza policlonal e independiente del ant√≠geno leucocitario humano (HLA) de las c√©lulas diana.

Blinatumomab act√ļa como mediador en la formaci√≥n de una sinapsis citol√≠tica entre las c√©lulas T y las c√©lulas tumorales, liberando enzimas proteol√≠ticas para destruir tanto las c√©lulas proliferantes como las c√©lulas diana en reposo. Comporta un aumento transitorio de la producci√≥n de las mol√©culas de adhesi√≥n celular, de prote√≠nas citol√≠ticas, la liberaci√≥n de citoquinas inflamatorias, y la proliferaci√≥n de c√©lulas T, y tiene como resultado la eliminaci√≥n de las c√©lulas CD19+.

Existe importantes variaciones interindividuales de los paraŐĀmetros farmacocin√©ticos, con una media de variabilidad del 40 % en el aclaramiento y de un 50 % en la vida media.

Los resultados sugieren que la edad (de 18 a 80 a√Īos), el sexo, el peso corporal (de 44 a 134 kg), y el aŐĀrea de superficie corporal (de 1,39 a 2,57 m2) no influyen en la farmacocin√©tica de blinatumomab. Los datos disponibles en adultos con un peso inferior a 45 kg son muy limitados.

No se han realizado estudios farmacocin√©ticos formales de blinatumomab en pacientes con insuficiencia hepaŐĀtica y renal. No se incluyeron pacientes con insuficiencia renal grave en los estudios. Los anaŐĀlisis farmacocin√©ticos sugieren que no existe asociaci√≥n entre los niveles de ALT o AST y el aclaramiento de blinatumomab y no se prev√© un impacto significativo de la funci√≥n renal sobre los resultados cl√≠nicos.

Eficacia

La evidencia de la eficacia de blinatumomab en el tratamiento de pacientes adultos (edad ‚Č• 18 a√Īos) con LLA de precursores B refractaria o en reca√≠da proviene de un total de 225 pacientes tratados en 2 ensayos cl√≠nicos: un estudio de eficacia y seguridad en 189 pacientes (estudio MT103-211; NCT01466179) (8) siendo √©ste el estudio pivotal de blinatumomab para la indicaci√≥n en LLA y otro estudio de b√ļsqueda de dosis en 36 pacientes (estudio MT103-206; NCT01209286) (9).

Estudio MT103-211; NCT01466179) (8) (pivotal)

Blinatumomab fue evaluado en un estudio pivotal de fase II abierto y multic√©ntrico de un solo grupo con 189 pacientes. Los pacientes elegibles ten√≠an ‚Č•18 a√Īos, ECOG ‚ȧ 2, LLA de precursores B con Ph (-) R/R con >10 % de blastos en la m√©dula √≥sea en alguna de las siguientes circunstancias: en R/R con una duraci√≥n de la primera remisi√≥n de < 12 meses en el primer rescate, oR/R despu√©s de un primer tratamiento de rescate, o en reca√≠da dentro de los 12 meses desde un alo-TPH. Se excluyeron, entre otros, pacientes que: presentaran cualquier grado de enfermedad del injerto contra el hu√©sped (EICH) aguda o cr√≥nica activa grado 2-4; estuvieran en las 6 primeras semanas tras un AUTO-TPH; en los 3 primeros meses tras un ALO-TPH; o tuvieran enfermedad activa en el SNC.

Las dosis a emplear en este estudio se basaron parcialmente en 2 estudios fase II en LLA (9, 10) y en un estudio fase I en pacientes con linfoma no Hodgkin (11). El estudio pivotal MT103-211 es el primer estudio de blinatumomab en el que se empleó una dosis fija independientemente del peso/superficie corporal.

La poblaci√≥n tratada incluy√≥ 189 pacientes que recibieron al menos 1 perfusi√≥n de blinatumomab (dosis fija independientemente del peso/superficie corporal). En el primer ciclo, la dosis inicial fue de 9 őľg/d√≠a para la semana 1, y de 28 őľg/d√≠a para las otras 3 semanas y para todos los ciclos posteriores, seguido de un intervalo libre de tratamiento de 2 semanas. Los pacientes que obtuvieron remisi√≥n completa (RC) o remisi√≥n completa con recuperaci√≥n hematol√≥gica parcial (RCh) despu√©s de 2 ciclos, pod√≠an recibir hasta un maŐĀximo de 3 ciclos adicionales de consolidaci√≥n o bien proceder a alo-TPH , pudiendo recibir un maŐĀximo de 5 ciclos de tratamiento.

El n√ļmero medio de ciclos comenzados y terminados por paciente fue de 1,9 (DE 1,2) y de 1,4 (DE 1,3) respectivamente. Un 50 % (n=96) de los pacientes recibieron un segundo ciclo, un 23 % (n=43) un tercer ciclo y un cuarto ciclo un 12 % (n=22). Solo 10 de los 189 pacientes recibieron los 5 ciclos maŐĀximos posibles. Las principales razones para no recibir los 5 ciclos fueron: progresi√≥n de la enfermedad/falta de eficacia (30,2 %), decisi√≥n del m√©dico (24,3 %), evento adverso (16,9 %) o fallecimiento del paciente (3,7 %). La mediana de exposici√≥n a blinatumomab fue de 42,2 d√≠as (rango 1,2 a 150,1 d√≠as) (12).

La mediana de edad del total de pacientes fue de 39 a√Īos (intervalo: 18 a 79 a√Īos), incluidos 25 pacientes con ‚Č• 65 a√Īos. El estado de la LLA a la inclusi√≥n del paciente en el ensayo fue: 16 casos refractarios primarios (8,5 %), 39 (20,6 %) recidivas dentro de los 12 meses tras un alo-TPH, 23 (12,2 %) eran pacientes en primera recidiva con menos de 12 meses de duraci√≥n de la remisi√≥n, y en 108 pacientes (57,1 %) el tratamiento con blinatumomab fue el segundo o posterior tratamiento de rescate. Tres casos no cumplieron con los criterios de inclusi√≥n al presentar una reca√≠da tard√≠a (ver maŐĀs adelante). Sesenta y cuatro (33,9 %) hab√≠an recibido un TPH antes de recibir blinatumomab. Treinta y dos (16,9 %) hab√≠an recibido maŐĀs de 2 tratamientos de rescate previos.

La variable principal de eficacia fue la tasa de RC/RCh tras 2 ciclos de tratamiento con blinatumomab. La RC se defini√≥ como ‚ȧ5 % de blastos en la m√©dula √≥sea, sin signos de enfermedad y recuperaci√≥n total de los recuentos sangu√≠neos perif√©ricos (plaquetas > 100.000/¬ĶL y recuento absoluto de neutr√≥filos [RAN] > 1.000/¬ĶL). La RCh se defini√≥ como ‚ȧ 5 % de blastos en m√©dula √≥sea, sin signos de enfermedad y recuperaci√≥n parcial de los recuentos sangu√≠neos perif√©ricos (plaquetas > 50.000/¬ĶL y RAN > 500/¬ĶL). Se consider√≥ que la obtenci√≥n de una tasa de RC/RCh >30 % demostraba eficacia cl√≠nica de este faŐĀrmaco. Ochenta y uno de los 189 pacientes (42,9 % IC95 % 35,7 % - 50,2 %) alcanzaron una RC/RCh durante los 2 primeros ciclos de tratamiento, teniendo lugar la mayor√≠a de las respuestas (64 de 81) en el primer ciclo de tratamiento. La tasa de remisi√≥n obtenida fue significativamente superior al 30 % fijado como objetivo m√≠nimo en el ensayo ya que el l√≠mite inferior del IC95 % se encontraba por encima de esta cifra. RC se consigui√≥ en el 33 % (63/189) y RCh en el 9,5 % (18/189). Cuatro pacientes alcanzaron una RC durante los ciclos de consolidaci√≥n, lo que dio como resultado una tasa de RC acumulativa de 35,4 % (67/189; IC del 95 %: 28,6 % - 42,7 %) y 7,9 % (15/189; IC del 95 %:4,5 %-12,8 %) en RCh.

En pacientes con enfermedad extramedular al inicio (n = 8), las tasas de respuesta cl√≠nica (25 % [IC del 95 % 3,2-65,1]) fueron maŐĀs bajas en comparaci√≥n con los pacientes sin signos de enfermedad extramedular (n = 181, 43,6 % [IC del 95 % 36,3 - 51,2]). Los pacientes con una carga tumoral maŐĀs elevada, medida mediante el porcentaje de blastos en m√©dula √≥sea en situaci√≥n basal (‚Č• 90 %), obtuvieron una tasa de RC/RCh del 21,6 % (n=16(IC del 95 %: 12,9 ‚Äď 32,7 %)), significativamente menor que aquellos pacientes con una carga tumoral maŐĀs baja(< 50 %) cuya tasa de RC/RCh fue del 72,9 % ( n=43 (IC del 95 %: 59,7 ‚Äď 83,6 %)).

La mediana de la SLR fue de 5,9 meses (IC 95 % 4,8 a 8,3) en los 82 pacientes en RC o RCh, 6,9 meses (IC95 % 4,2-10,1) en aquellos que obtuvieron RC y de 5 meses (IC95 % 1,4-6,2) para los que obtuvieron RCh, con una mediana de seguimiento de 8,9 meses (intervalo intercuartílico 4,6-11,1) La mediana de tiempo hasta la recidiva (duración de respuesta) en aquellos que habían obtenido RC/RCh fue de 6,7 meses (IC95 %: 5,1 a NE).

La mediana de la SG fue de 6,1 meses (IC95 %: 4,2 a 7,5). La SG a los 6 y 12 meses fue del 50 % y 28 % respectivamente. La mediana de SG para aquellos que habían alcanzado RC/RCh en el día 36, fue de 11,2 meses y 3,0 meses para aquellos que no alcanzaron remisión.

De los 81 pacientes que alcanzaron RC/RCh durante los 2 primeros ciclos, 32 (39,5 %) recibieron un alo-TPH en una mediana de 1-3 meses, estando en remisi√≥n sin recibir ninguna ulterior medicaci√≥n antileuc√©mica (excluyendo el tratamiento de acondicionamiento). La mortalidad a d√≠a +100 en estos trasplantes fue del 11,3 % (IC95 %: 0-23,4) lo que se puede considerar una baja mortalidad en estas situaciones cl√≠nicas. Otros 16 pacientes adicionales recibieron alo-TPH: 1 paciente en RC/RCh tras recibir tratamiento quimioteraŐĀpico adicional a blinatumomab; 5 con m√©dulas hipoplaŐĀsicas sin blastos aunque la mayor√≠a recibieron otros tratamientos entre el tratamiento con blinatumomab y el trasplante; y 10 pacientes recibieron un alo-TPH sin alcanzar o mantener la remisi√≥n antes del trasplante. Estos 16 sujetos no estaŐĀn incluidos en la tasa de trasplante atribuible a blinotumumab. De esta forma recibieron un alo-TPH un total de 48/189 pacientes (25,4 %).

En un anaŐĀlisis exploratorio pre-especificado en 73 pacientes con RC/RCh evaluables para enfermedad m√≠nima residual (EMR), 60 (82,2 %) obtuvieron una respuesta para EMR (definida como EMR mediante PCR < 1 x 10-4), 59 en el primer ciclo y uno en el ciclo 2, y en 51 casos (69,9%) la respuesta para EMR fue completa (definida como EMR no detectable). Para aquellos que obtuvieron RC la respuesta EMR se alcanz√≥ en el 86,2 % (50/58) y la EMR completa en el 74,1 % (43/58). Para los que obtuvieron RCh, la respuesta EMR se alcanz√≥ en el 66,7 % (10/15) y la EMR completa en el 53,3 % (8/15). La mediana de duraci√≥n de la SLR y SG para aquellos que hab√≠an alcanzado RC/RCh se vio influenciada por el tipo de respuesta de EMR: 6,9 meses de SLR en aquellos que obtuvieron una EMR (CI 95 % 5,5 a 10,1) (60 casos) frente a 2,3 meses de SLR en los que no la obtuvieron (CI 95 % 1,2 a no estimable) y SG de 11,5 meses para los que alcanzaron la EMR vs 6,7 meses para los que no la alcanzaron.

La respuesta al tratamiento no se vio influenciada por el hecho de haber recibido un alo-TPH previo (64 casos), ni por la edad ni por el n√ļmero de l√≠neas de tratamiento de rescate previas. En concreto la tasa de RC/RCh en los 2 primeros ciclos fue: pacientes entre 18-34 a√Īos (90 casos) 43,3 %; pacientes entre 35-55 a√Īos (46 casos) 45,7 %; pacientes entre 55-64 a√Īos (28 casos) 35,7 %; y para los pacientes ‚Č•65 a√Īos (25 casos) 44,0 %. Combinando los estudios MT 103-211(8) y MT-206 (9), de los 225 pacientes incluidos tan s√≥lo 5 ten√≠an una edad ‚Č• 75 a√Īos. En el total de los 225 pacientes, la tasa de RC/RCh con los 2 primeros ciclos de blinatumomab fue del 46,2 % en los pacientes de 18-64 a√Īos, y del 53,3 % en los de ‚Č• 65 a√Īos (36 casos). De los 105 pacientes refractarios al r√©gimen de quimioterapia maŐĀs reciente antes de entrar en el estudio, 42 (40 %) obtuvieron una RC/RCh con blinatumomab.

La mediana de la SLR en aquellos que alcanzaron RC/RCh pero que no recibieron alo-TPH fue de 4,2 meses (IC95 % 2,7 a 6,2). La SLR en este grupo de pacientes fue del 20 % a los 12 meses y del 15 % a los 24 meses. La mediana de SG en este grupo de pacientes fue de 11,4 meses. La SG a los 12 meses fue del 47 % y a los 24 meses del 30,9 %.

Estudio MT103-206 (NCT01209286) (9)

Estudio de fase II abierto, multic√©ntrico y con escalada de dosis. La seguridad y eficacia de blinatumomab se evaluaron en 36 pacientes ‚Č• 18 a√Īos con LLA de precursores B en reca√≠da despu√©s de recibir al menos tratamiento de inducci√≥n y consolidaci√≥n independientemente de la duraci√≥n de la primera remisi√≥n (92 % de los pacientes), o con enfermedad refractaria con > 5 % blastos en la m√©dula √≥sea (8 % de los pacientes), un estado funcional ECOG ‚ȧ 2, una esperanza de vida ‚Č• 12 semanas, que no hab√≠an recibido un TPH aut√≥logo en las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con blinatumomab, un alo-TPH en los 3 meses previos al inicio del tratamiento con blinatumomab, o tratamiento previo con blinatumomab. Quince de los 36 (41,7 %) pacientes hab√≠an recibido un alo-TPH antes de recibir blinatumomab. Los pacientes de este estudio (9) eran claramente de menor riesgo que los incluidos en el estudio pivotal MT103-211 (8). Las diferencias maŐĀs importantes fueron (MT103-206 vs MT103-211): porcentaje m√≠nimo de blastos en m√©dula √≥sea MO a la inclusi√≥n (5 % vs 10 %); duraci√≥n de la 1¬ļRC (27,8 % de >18 meses vs 1,1 % de > 12 meses); pacientes con ECOG ‚Č•2 (5,6 % vs 16,4 %); porcentaje de pacientes con ‚Č•3 recidivas previas (2,8 % vs 10,6 %).

La tasa RC/RCh fue del 69,4 % (25) con 15 RC [41,7 %; IC del 95 %: 25,5 % - 59,2 %], y 10 pacientes con RCh [27,8 %; IC del 95 %: 14,2 % - 45,2 %]. En la poblaci√≥n de edad avanzada (‚Č• 65 a√Īos) 4/ 5 pacientes (80,0 %) alcanzaron una RC/RCh en los primeros 2 ciclos de tratamiento. Veintid√≥s de los 25 pacientes (88 %) con RC tambi√©n alcanzaron respuesta medida por enfermedad m√≠nima residual (EMR) (definida como EMR mediante PCR < 1 x 10-4). La mediana de duraci√≥n de la remisi√≥n fue de 8,9 meses, y la mediana de la SLR fue de 7,6 meses. La SG mediana fue de 9,8 meses.

En el seguimiento a largo plazo de los pacientes incluidos en este estudio, la SLR fue de 8,8 meses de mediana (95% CI: 5,7‚Äď13,2 meses) tras un periodo de seguimiento de 28,9 meses de mediana, y la SG fue de 13 meses (95% CI: 8,5‚Äď21,9 meses) tras un periodo de seguimiento de 32,6 meses (26).

Seguridad

Un total de 475 pacientes recibieron blinatumomab en 7 estudios. La seguridad de blinatumomab en adultos con LLA con cromosoma Ph (-) se estudi√≥ en 225 pacientes incluidos en 2 estudios fase II (9) (8). Las reacciones adversas descritas en esta secci√≥n se identificaron en el estudio cl√≠nico pivotal (n = 189) (8), no incluy√©ndose la informaci√≥n del ensayo MT103-206. El estudio MT103-206 al incluir una poblaci√≥n de LLA en R/R de menor riesgo se consider√≥ que podr√≠a no representar el espectro y severidad de la toxicidad del faŐĀrmaco al emplearlo en pacientes de mayor riesgo.

Todos excepto uno (99,5 %) de los pacientes presentaron acontecimientos adversos de alg√ļn grado, siendo los maŐĀs frecuentes las reacciones relacionadas con la perfusi√≥n (67,2 %), infecciones (63,0 %), pirexia (59,8 %), cefalea (34,4 %), neutropenia febril (28 %), edema perif√©rico (25,9 %), naŐĀuseas (24,3 %), hipopotasemia (23,8 %), estre√Īimiento (20,6 %), anemia (20,1 %), tos (18,5 %), diarrea (18,0 %), temblor (17,5 %), neutropenia (17,5 %), dolor abdominal (16,9 %), insomnio (15,3 %), fatiga (15,3 %) y escalofr√≠os (15,3 %).

La interrupci√≥n y discontinuaci√≥n fue un hecho frecuente con el uso de este faŐĀrmaco. En el estudio cl√≠nico pivotal (8) el 33,3 % (63/189) de los pacientes interrumpieron el tratamiento, y el 18 % (34/189) de los pacientes discontinuaron permanentemente por reacciones adversas.

Las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento con blinatumomab incluyeron: infecciones (31,7 %), acontecimientos neurológicos (16,4 %), neutropenia/neutropenia febril (15,3 %), síndrome de liberación de citoquinas (0,5 %) y síndrome de lisis tumoral (0,5 %).

Pocos pacientes del estudio pivotal (8) comenzaron un quinto ciclo de tratamiento del maŐĀximo de 5 ciclos posibles (13 casos), por lo que la seguridad de este n√ļmero de ciclos no se conoce bien, pese a que no se evidenci√≥ un incremento de riesgo durante los ciclos de consolidaci√≥n.

En el estudio pivotal de blinatumomab solo hubo un paciente con <45 kg (8) por lo que la seguridad en esta población no se ha podido estudiar.

Los pacientes de ‚Č•65 a√Īos presentaron maŐĀs efectos adversos graves (72% vs 62.8%), maŐĀs efectos adversos fatales (20 % vs 14 %), mayor toxicidad neurol√≥gica (80.0% vs 67.1%) y mayor toxicidad neurol√≥gica grave (24 % vs 14 %).

Un 14,8 % de los pacientes experimentaron reacciones adversas fatales, principalmente infecciones.

Se dispone de una experiencia muy limitada en pacientes de edad ‚Č•75 a√Īos con LLA R/R: solo 5 casos en los dos mayores estudios (8, 9).

No se han observado efectos en el QTc.

Los estudios in vitro indican que blinatumomab no afecta la actividad del sistema CYP450. No obstante el aumento de citocinas que se produce inicialmente puede suprimir los enzimas CYP450. Aquellos pacientes que reciban faŐĀrmacos con estrecho margen terap√©utico que sean sustrato de CYP450 deben monitorizarse por la posible aparici√≥n de efectos adversos (warfarina) o la alteraci√≥n de las concentraciones (ciclosporina).

Neurotoxicidad

Los pacientes con eventos neurol√≥gicos previos a la administraci√≥n de blinatumomab presentaron un riesgo mayor de eventos neurol√≥gicos (65,2% vs 44,7%) y de mayor gravedad (grado ‚Č•3) (19,7 % vs 8,9 %), as√≠ como aquellos con menos de 50,000 plaquetas/mm3, y los pacientes de ‚Č•65 a√Īos.

La administración intratecal de quimioterapia no se asoció a una mayor frecuencia de eventos neurológicos.

Para algunos subgrupos de pacientes la experiencia con blinatumomab es limitada o inexistente:
 •  No hay datos de toxicidad neurol√≥gica con blinatumomab en pacientes que hayan recibido radioterapia craneal.
 •  La experiencia con blinatumomab en pacientes con LLA activa documentada en SNC o en el l√≠quido cefalorraqu√≠deo (LCR) es limitada No obstante, en ensayos cl√≠nicos se ha tratado a pacientes con blinatumomab tras la eliminaci√≥n de los blastos del LCR con tratamiento dirigido al SNC (como la quimioterapia intratecal). Por lo tanto, una vez el LCR no contiene blastos, se puede iniciar el tratamiento con blinatumomab.
 •  La experiencia en pacientes con antecedentes o presencia de patolog√≠a del SNC cl√≠nicamente relevante es limitada (p. ej., epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, infarto cerebral, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad del cerebelo, s√≠ndrome cerebral orgaŐĀnico o psicosis), ya que fueron excluidos de los ensayos cl√≠nicos. Existe la posibilidad de un mayor riesgo de acontecimientos neurol√≥gicos en esta poblaci√≥n.

Se recomienda realizar un examen neurológico previo a los pacientes que vayan a recibir blinatumomab y monitorizarlos clínicamente por la posible aparición de signos o síntomas neurológicos (por ejemplo test de escritura).

Infecciones

Las infecciones son una complicaci√≥n frecuente y potencialmente grave en los pacientes tratados con blinatumomab. En el estudio cl√≠nico pivotal (N = 189) se notificaron infecciones en 119/189 pacientes (63%). La neumon√≠a fue la infecci√≥n maŐĀs frecuente (18 casos) seguida de la sepsis (13 casos). El tiempo medio desde el inicio del tratamiento a la aparici√≥n de la infecci√≥n fue de 18 d√≠as. Infecciones oportunistas se diagnosticaron en 32/189 pacientes (16,9 %), siendo la neumon√≠a f√ļngica (4 casos) y la infecci√≥n por CMV (3 casos) las maŐĀs frecuentes.
Hay subgrupos de pacientes en los que las infecciones fueron maŐĀs frecuentes:
 •  Los pacientes con un ECOG en situaci√≥n basal ‚Č•2 experimentaron una mayor incidencia de infecciones graves en comparaci√≥n con los pacientes con un ECOG < 2 (45,5 % vs 30,4 %).
 •  Los pacientes con ‚Č• 50 % de infiltraci√≥n blaŐĀstica medular vs aquellos con <25 % (HR: 1,91 [1,19, 3,07], p = 0,008).
 •  Pacientes con trombocitopenia de <50.000/mm3 vs ‚Č•100.000/mm3 (HR: 1,96 [1,26, 3,04], p = 0,003).
 •  Pacientes con < 500 neutr√≥filos/mm3 vs ‚Č•1000/mm3 (HR: 1,49 [1,05, 2,12], p = 0,027).

La experiencia con blinatumomab en pacientes con una infección activa no controlada es limitada.

Se ha observado neutropenia y neutropenia febril, incluidos casos potencialmente mortales, en pacientes tratados con blinatumomab. Se deben controlar de manera rutinaria los paraŐĀmetros anal√≠ticos durante la perfusi√≥n de blinatumomab, especialmente durante los primeros 9 d√≠as del primer ciclo.

Síndrome de liberación de citoquinas(SLC)

Los acontecimientos adversos graves que pueden ser signos y s√≠ntomas de SLC incluyen pirexia, astenia, cefalea, hipotensi√≥n, aumento de la bilirrubina total y naŐĀuseas. El tiempo medio hasta el inicio de un SLC fue de 2 d√≠as.

La coagulación intravascular diseminada (CID) y el síndrome de fuga capilar (hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración) se han asociado con frecuencia con el SLC.

La linfohistiocitosis hemofagoc√≠tica/s√≠ndrome de activaci√≥n macrofaŐĀgica (LHH/SAM) se ha notificado con poca frecuencia en el contexto del SLC.

Las reacciones a la perfusión pueden ser indistinguibles de las manifestaciones del SLC.

Lisis tumoral

En el estudio clínico pivotal (N = 189), se notificaron como eventos adversos en 8/189 pacientes (4,2 %), siendo grave en un caso. Todos los síndromes de lisis tumoral ocurrieron en el primer ciclo y 6 de 8, en los primeros 8 días tras iniciar el tratamiento.

Errores de medicación

En el estudio cl√≠nico pivotal (N = 189), se notificaron 6/189 pacientes (3,2 %) con sobredosificaci√≥n, incluyendo un caso que recibi√≥ 133 veces la dosis recomendada. El desarrollo de fiebre en 2 casos (de grado 1 y 2) fue el √ļnico efecto adverso asociado con la sobredosificaciones. En 4 pacientes los errores ocurrieron en el primer ciclo y en 2 en el tercer ciclo. Todos los pacientes se recuperaron.

El tratamiento con blinatumomab se asocia a una importante toxicidad, por lo que su prevenci√≥n y manejo es un aspecto cr√≠tico de este faŐĀrmaco. Particularmente relevantes son el s√≠ndrome de liberaci√≥n de citoquinas y la toxicad neurol√≥gica. La importante toxicidad, la peculiaridad de su administraci√≥n, junto con la constataci√≥n de la existencia de errores de administraci√≥n ha motivado el desarrollo de un Plan de Gesti√≥n de Riesgo (12) que incluye la realizaci√≥n de tres estudios post-autorizaci√≥n enfocados a seguridad y toxicidad del faŐĀrmaco (20150136, 20150163, 20150228) y unas medidas adicionales de minimizaci√≥n de riesgos, con los objetivos de reducir el riesgo de errores de medicaci√≥n y dar consejo sobre c√≥mo prevenir los efectos adversos neurol√≥gicos.

DISCUSI√ďN

En base a la actividad y seguridad de blinatumomab en monoterapia, se puede extraer lo siguiente:

a) Muestra actividad en la población de LLA de adultos R/R.

b) Por las características descritas de los pacientes cabe concluir que la población incluida en el estudio pivotal MT103-211 (8) era de muy mal pronóstico.

c) En un buen porcentaje de casos consigue la negatividad de la EMR, lo que indica una buena calidad en la remisión obtenida.

d) Un porcentaje significativo de pacientes con enfermedad R/R llega a recibir un alo-TPH con una mortalidad baja a los 100 días post-trasplante. Este hecho indica que el tratamiento con blinatumomab previo no compromete el resultado de un trasplante ulterior. El conseguir que un porcentaje importante de pacientes llegue en RC con EMR negativa mejora el pronóstico de esos pacientes.

e) Al carecer de estudios comparativos es difícil posicionarlo frente a las otras opciones tanto por eficacia como seguridad.

f) En ambos estudios MT103-211 y MT103-206, no comparativos ni aleatorizados, la mayoría de los pacientes presentaban un ECOG 0-1 (61 % y 94,5 % respectivamente), habían fracasado al menos a una línea de terapia de rescate (80 % en pivotal) y en el 66 % y 59,7 % no se habían sometido a un alo- trasplante previo. En ninguno de los dos estudios no se midió la calidad de vida.

g) Sería preferible valorar otros tratamientos en lugar de blinatumomab en las siguientes circunstancias:
  •  Pacientes que hayan recibido radioterapia holocraneal, de bajo peso (<45 kg), pacientes con EICH, alo-TPH en los 3 meses anteriores a la recidiva, al no existir experiencia en estos casos.
  •  Pacientes de edad avanzada, dada la poca experiencia en ‚Č•75 a√Īos y la mayor toxicidad observada en los mayores de 65 a√Īos.
  •  Pacientes con patolog√≠a neurol√≥gica previa cl√≠nicamente relevante (p. ej. epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, infarto cerebral, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad del cerebelo, s√≠ndrome cerebral orgaŐĀnico o psicosis), ya que quedaron excluidos de los ensayos cl√≠nicos y no existe experiencia significativa en estos casos. Existe una posibilidad de un mayor riesgo de acontecimientos neurol√≥gicos en esta poblaci√≥n.
  •  Si se carece de la log√≠stica necesaria y del personal entrenado apropiado.

h) Queda por establecer la seguridad y eficacia a medio-largo plazo de los ciclos de consolidaci√≥n sobre todo en los pacientes con disponibilidad de un donante para alo-TPH. Por ello si se alcanza una RC con los 2 primeros ciclos ser√≠a razonable proceder sin maŐĀs demora al alo-TPH. Esta recomendaci√≥n ser√≠a maŐĀs evidente en los casos que se alcance el criterio de EMR. El estudio fase III daraŐĀ informaci√≥n relevante sobre estos aspectos

i) Las infecciones son una complicación frecuente y grave en los pacientes tratados con blinatumomab. Debido a la falta de grupo control no es posible estimar la contribución de blinatumomab al ya de por si elevado riesgo de infección que presentan estos pacientes.

j) En el caso de recidivas tardías, la experiencia es escasa pero positiva con una tasa de RC/RCh del 88,9 % (8/9) y respuesta EMR en el 62,5 % (6/9).

En términos de seguridad, se puede decir que blinatumomab es similar a la poliquimioterapia convencional excepto en el caso de toxicidad neurológica y SLC que pueden ser fatales. También hay que tener en cuenta la peculiaridad de su administración (se recomienda la hospitalización desde el inicio del tratamiento como mínimo durante los 9 primeros días del primer ciclo y los primeros 2 días de los siguientes ciclos), y la constatación de la existencia de errores de administración.

El tratamiento en adultos de la LLA de precursores B en R/R se basa en el uso de poliquimioterapia intensiva aunque no existe un r√©gimen aceptado como estaŐĀndar en estas situaciones. De acuerdo con las gu√≠as NCCN (13) los pacientes que presentan recidivas ‚Č• 36 meses desde el diagn√≥stico inicial pueden volver a tratarse con el mismo r√©gimen de quimioterapia inicial. Para el resto de reca√≠das se recomienda emplear otros reg√≠menes. Los reg√≠menes recomendados para la LLA con cromosoma Ph(-) en R/R en estas gu√≠as son: reg√≠menes con clofarabina en monoterapia o combinada, para pacientes pediaŐĀtricos (‚ȧ21 a√Īos) (14, 15); reg√≠menes de poliquimioterapia con altas dosis de citarabina (16); combinaciones con alquilantes (17); ciclos de hyper-CVAD intensificado (18); monoterapia con vincristina liposomal; y monoterapia con blinatumomab. En estas gu√≠as blinatumomab se debe considerar para los pacientes adultos j√≥venes (<40 a√Īos) y tambi√©n puede considerarse en los de ‚Č• 40 a√Īos. En todos los casos se recomienda profilaxis del SNC bien sist√©mica y/o con quimioterapia intratecal. Un resumen de los reg√≠menes recomendados en las gu√≠as NCCN se comenta a continuaci√≥n.

La combinación de dosis altas de citarabina con idarrubicina en 29 adultos con LLA R/R obtuvo un 38 % de RC con una mediana de supervivencia de 6 meses (16).

En un estudio fase II del MDACC se evaluó el régimen hyper- CVAD intensificado (18) en 90 adultos con LLA en R/R, 70 de las cuales eran LLA de precursores B, obteniendo una tasa de RC del 47 % con un 13 % adicional de remisión completa sin recuperación de plaquetas (CRp). La mediana de duración de las respuestas fue de 5 meses. La mediana de SG fue de 6,3 meses, y de 10,2 para aquellos que obtuvieron RC. El 32 % de los pacientes procedieron alo-TPH.

La clofarabina es el √ļnico faŐĀrmaco autorizado en monoterapia en Europa para el tratamiento de la LLA en pacientes pediaŐĀtricos (‚ȧ21 a√Īos) que han presentado una recidiva o son refractarios al tratamiento tras haber recibido un m√≠nimo de dos reg√≠menes de tratamiento previos y para los que no existe ninguna otra opci√≥n terap√©utica con la que se prevea una respuesta duradera. Este medicamento se autoriz√≥ en "circunstancias excepcionales".

La aprobaci√≥n de la clofarabina se realiz√≥ en base a un estudio fase II no comparativo (14) en 61 pacientes de ‚ȧ 21 a√Īos con LLA en R/R de diversos tipos (incluidas LLA-T, LLA de precursores B, LLA-B y LLA Ph+) tratados con monoterapia con clofarabina. La tasa de respuestas (RC/RCp) fue del 20 % (12/61), con una mediana de duraci√≥n de la respuesta de 7,25 meses. La mediana de SG fue de 3,25 meses, de 13,5 meses para los que obtuvieron RCp y no alcanzada para aquellos que obtuvieron RC. En los pacientes refractarios la tasa de respuesta (RC/RCp) fue del 17 % (6/35). La toxicidad fue sustancial destacando la toxicidad hepaŐĀtica y el desarrollo de infecciones.

En un estudio del grupo GRAALL (15) en 55 pacientes adultos con LLA se estudi√≥ la combinaci√≥n de clofarabina con quimioterapia convencional, obteniendo un 44 % de RC con una mediana de SG del 6,5 meses. En un estudio del grupo PETHEMA en 31 pacientes con LLA y linfoma linfoblaŐĀstico R/R tratados con reg√≠menes basados en clofarabina la tasa de RC fue del 31%, con una mediana de duraci√≥n de la RC de 3 meses (l√≠mites 2‚Äď28) y una probabilidad de SG al a√Īo del 10% (IC95% 4‚Äď16%)(19).

La vincristina liposomal, designada como medicamento hu√©rfano por la EMA el 8-7-2008, no estaŐĀ aprobada para su uso en Europa en monoterapia, aunque s√≠ en EEUU. En un estudio fase II en 65 pacientes adultos con LLA Ph(-) en R/R la tasa de respuestas (RC/RCi) obtenidas con monoterapia con vincristina liposomal fue del 20% (13/65). La tasa de respuesta fue del 25 % para las recidivas no tratadas y del 14 % en los casos de refractariedad. La duraci√≥n mediana de la respuestas (RC/RCi) fue de 5,75 meses. La mediana de SG fue de 4,6 meses, y la SG al a√Īo fue del 8 %. La vincristina liposomal fue bien tolerada en la mayor√≠a de los pacientes. De la toxicidad destacaba la neuropat√≠a de grado 3 en el 23 % de los pacientes. No hubo casos de neuropat√≠a grado 4.

La ausencia de grupo control en el estudio MT103-211 (8) impide hacer una comparaci√≥n directa con la quimioterapia convencional. La compa√Ī√≠a aport√≥ datos de un estudio control hist√≥rico (20120310), un metaanaŐĀlisis (21) y varias comparaciones indirectas con estudios recientes (5-7,22-25) publicados en pacientes con LLA cromosoma Ph(-) en R/R, todos ellos tratados con quimioterapia convencional con o sin TPH. El tratamiento con blinatumomab, comparado con otros tratamientos quimioteraŐĀpicos estaŐĀndar, mostr√≥ beneficios en la tasas de remisi√≥n y supervivencia.

Los resultados de estas comparaciones hist√≥ricas y del metaanaŐĀlisis no suplen de modo satisfactorio la carencia de un grupo controlado en los estudios realizados con blinatumomab, quedando pendientes los resultados del ensayo cl√≠nico en fase III.

El estudio hist√≥rico (20120310), retrospectivo, esponsorizado por Amgen, en una poblaci√≥n muy extensa de pacientes adultos con LLA incluidos en bases cl√≠nicas de EEUU y Europa, se realiz√≥ para comparar los resultados de tasas de remisi√≥n y supervivencia en adultos con los criterios incluidos en los estudios MT 103211 (8) y MT103-206 (9). Esta cohorte incluy√≥ 1.139 pacientes provenientes de 11 estudios realizados desde enero de 1990 al 2014, (2/3 de los casos se diagnosticaron y trataron despu√©s del a√Īo 2000). La poblaci√≥n del grupo hist√≥rico y de aquellos del ensayo de blinatumomab difer√≠a en importantes caracter√≠sticas. As√≠ por ejemplo los pacientes del grupo hist√≥rico tratados desde el a√Īo 2000 (67 % de los casos) ueron significativamente maŐĀs j√≥venes, hab√≠an recibido un menor n√ļmeros de l√≠neas de tratamiento (1,45 vs 2,34), ten√≠an un menor porcentaje de casos refractarios al √ļltimo tratamiento (21 % vs 52 %) y un menor porcentaje de alo-TPH previo (21 % vs 34 %). Para el anaŐĀlisis de las remisiones y SG se realiz√≥ un ajuste de los factores de riesgo en la poblaci√≥n del grupo hist√≥rico para hacer comparables las cohortes. As√≠, la tasa de respuestas completas ponderadas fue para el conjunto de pacientes del 24 %. La SG a los 12 meses fue del 15 % (IC95 % 13-16 %). La mediana de supervivencia de 3,3 meses IC95 % 2,8-3,6). De los 808 pacientes con informaci√≥n disponible, el 18 % recibieron posteriormente un alo-TPH.

Pese a las inherentes deficiencias metodol√≥gicas de las comparaciones indirectas, los resultados de este estudio hist√≥rico comparados con los obtenidos con blinatumomab fueron peores tanto en obtenci√≥n de RC como en supervivencia. El hazard ratio de fallecimiento con blinatumomab comparado con el grupo hist√≥rico ajustado fue de 0,53 ((IC95 % 0,39-0,73) al incluir todos los pacientes del grupo hist√≥rico; 0,64 (IC95 % 0,39-1,06) al incluir solo los pacientes tratados desde el a√Īo 2000, lo que indica una reducci√≥n del riesgo de fallecimiento del 36 % con blinatumomab en comparaci√≥n con el tratamiento estaŐĀndard; y del 0,64 (IC95 % 0,409- 1,006) al incluir los hist√≥ricos tratados desde el a√Īo 2002 (50 % del total de la poblaci√≥n). Los hazard ratio para la tasa de remisiones completas fueron (blinatumomab comparado con grupo hist√≥rico): 2,14 ((IC95 % 1,31-3,49) al incluir todos los pacientes del grupo hist√≥rico; 1,84 (IC95 % 0,89-3,77) al incluir solo los pacientes tratados desde el a√Īo 2000; y del 1,78 (IC95 % 0,91-3,46) al incluir los hist√≥ricos tratados desde el a√Īo 2002 (50 % del total de la poblaci√≥n).

La tasa de RC/RCh obtenida con blinatumomab en el estudio MT103-211 (8) parece superior a la obtenida con otros tratamientos de la literatura reciente (2, 5-7,245): una RC/RP/RCh del 30-45 % en primera recidiva y del 18-23 % en segundas y subsiguientes.

Se realiz√≥ un metaanaŐĀlisis siguiendo el modelo de Mandema 201). Se incluyeron un total de 24 estudios con 2.622 pacientes. Se calcul√≥ el √≠ndice de riesgo de Fielding (6) para cada estudio incluido en este metaanaŐĀlisis. La tasa de RC obtenidas fue del 36 %; la mediana de duraci√≥n de la remisi√≥n fue de 4,8 meses. La mediana de la SG fue de 5,09 meses, con una SG a los 12 y 24 meses del 25,1 % y del 11% respectivamente. Al realizar el anaŐĀlisis con una distribuci√≥n de los pacientes similar a la del estudio MT103-211 (8), el modelo obtuvo una mediana de SG de 3,9 meses (IC95 % 3,0-4,7), con una media de duraci√≥n de la respuesta de 4,9 meses (IC95 % 2,5-9,2) y con unas tasas de RC del 12,1 %. Estos resultados son inferiores a los obtenidos en el estudio pivotal con blinatumomab (8) en donde, la mediana de SG fue de 6,1 meses, la SG a 12 meses del 28 % respectivamente y la tasa de RC/RCh del 42,9 % (RC 33 %).

Por tanto, podr√≠a interpretarse, pese a los sesgos inherentes de las comparaciones indirectas, que los resultados obtenidos con blinatumomab en LLA R/R de mal pron√≥stico parecen cl√≠nicamente relevantes si se comparan con los obtenidos con el tratamiento quimioteraŐĀpico convencional del grupo hist√≥rico y del metaanaŐĀlisis realizado.

El problema de posicionar el blinatumomab en el tratamiento de la LLA del adulto en reca√≠da/refractariedad proviene de la falta de estudios comparativos frente al tratamiento quimioteraŐĀpico convencional, ya que su aprobaci√≥n se basa en un estudio fase II no comparativo. Esta carencia estaŐĀ impl√≠cita en la aprobaci√≥n condicional del faŐĀrmaco que incluye la realizaci√≥n de un estudio fase III comparativo con quimioterapia intensiva convencional (NCT02013167; Amgen trial number: 00103311. TOWER study), cuyo reclutamiento ya ha terminado, estando pendiente la presentaci√≥n de los resultados.

Basados en los estudios del grupo cooperativo espa√Īol PETHEMA (5) y del grupo britaŐĀnico en el ensayo MRC UKALL XII (6) con los tratamientos quimioteraŐĀpicos actuales la SG de los pacientes adultos con LLA que recidivan o son refractarios es muy pobre (datos comentados con anterioridad). Los resultados de blinatumomab en recidivas todas de <12 meses de duraci√≥n de la primera remisi√≥n, o en segundas o ulteriores recidivas o refractariedad parecen superiores para el conjunto de pacientes: SG a 12 meses fue del 28 %.

La tasa de respuesta (CR/CRh) del 42,9 % obtenidas con blinatumomab en la poblaci√≥n de LLA adulta R/R de alto riesgo es cl√≠nicamente relevante dado el mal pron√≥stico de los pacientes incluidos. El 81 % de las remisiones fueron RC, y el 19 % RCh. La tasa de EMR completa fue elevada (69,9%) en aquellos que obtuvieron RC/RCh. Estas tasas de remisiones obtenidas con blinatumomab en el estudio MT103-211 (8) parecen mejores que las obtenidas con los reg√≠menes quimioteraŐĀpicos convencionales (2,5-7, 25): una RC/RP/RCh del 30-45 % en primera recidiva y del 18-23 % en segundas y subsiguientes.

La duraci√≥n de la SLR fue de 5,9 meses lo que permiti√≥ acceder a un alo-TPH en una buena situaci√≥n hematol√≥gica a un 39,5 % de los pacientes. La mediana de la SG fue de 6,1meses, la cual parece superior a los 3,3 meses del estudio hist√≥rico 20120310 y con los 3,9 meses del metaanaŐĀlisis y con los 4,6 meses obtenidos con la vincristina liposomal y podr√≠a ser similar a la SG y tasa de remisiones obtenidas con clofarabina asociada a quimioterapia convencional (15), con la combinaci√≥n de altas dosis de citarabina e idarrubicina (16), y con el r√©gimen de hyper-CVAD intensificado (18), todo ello teniendo en cuenta las limitaciones de las comparaciones indirectas. En este √ļltimo estudio (18) la tasa de respuestas del 60 % (RC/Rcp) podr√≠a ser superior a la obtenida con blinatumomab, si bien los datos de SG y el porcentaje de pacientes en los que se realiz√≥ un alo-TPH fueron superponibles. No obstante, los pacientes incluidos en este estudio eran de menor riesgo que en el estudio de blinatumomab fundamentalmente por el estado de la LLA al inicio del tratamiento. El 76 % de los pacientes recibieron el hyper-CVAD como primer tratamiento de rescate vs un 20 % de los pacientes en el estudio MT103-211 que recibieron blinatumomab como primer tratamiento de rescate. Tambi√©n los pacientes eran algo maŐĀs j√≥venes en el estudio del hyper-CVAD: mediana de 34 vs 39 a√Īos con blinatumomab.

Al comparar con la clofarabina en monoterapia los datos de SG parecen superiores a los obtenidos con blinatumomab pero hay que tener en cuenta que el estudio con clofarabina se realiz√≥ en poblaci√≥n pediaŐĀtrica (mediana de edad de 12 a√Īos, extremos 1-21) y el de blinatumomab en adultos. La mediana de SG para aquellos que hab√≠an alcanzado RC/RCh en el d√≠a 36, fue de 11,2 meses comparada con 3,0 para aquellos que no obtuvieron remisi√≥n. La mediana de la SG en aquellos que alcanzaron RC/RCh pero que no recibieron alo-TPH fue de 11,4 meses, con una supervivencia a 12 meses del 47 % y del 30,9 % a los 24 meses. Por tanto, blinatumomab parece tener un efecto positivo en aquellos que respondiendo no llegan a recibir un alo-TPH. Estos datos parecen mejores a la supervivencia del 15 % a los 24 meses obtenida en el estudio hist√≥rico 20120310, pese a que algunos pacientes recibieron un alo-TPH , y al del 0 % en el estudio de G√∂kbuget et al. en 547 pacientes en primera recidiva sin TPH (24).

CONCLUSI√ďN

El blinatumomab empleado en monoterapia ha mostrado actividad antileuc√©mica en el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoblaŐĀstica aguda (LLA) de precursores B con cromosoma Filadelfia negativo con enfermedad en situaci√≥n refractaria o en reca√≠da. No obstante carece de estudios comparativos y el medicamento ha sido autorizado de forma condicionada debiendo aportar maŐĀs datos a lo largo del pr√≥ximo a√Īo, por lo que es dif√≠cil posicionarlo frente a las otras opciones tanto por eficacia como toxicidad/seguridad. Los datos disponibles hasta el momento sugieren que las tasas de remisiones y la SLR obtenidas podr√≠an ser al menos iguales o incluso mejores que las obtenidas con los reg√≠menes poliquimioteraŐĀpicos convencionales empleados actualmente. La SG parece ser similar a la obtenida con los mejores reg√≠menes poliquimioteraŐĀpicos actuales. EstaŐĀn en marcha estudios fase III comparativos frente a quimioterapia convencional que ayudaraŐĀn en un futuro a definir con mayor precisi√≥n la posici√≥n de blinatumomab en el tratamiento de estos pacientes. Mientras tanto, blinatumomab puede representar una opci√≥n de tratamiento en pacientes que hayan recibido al menos una l√≠nea previa de tratamiento de rescate. No estaŐĀ claro el papel de los ciclos de consolidaci√≥n sobre todo en los pacientes con disponibilidad de un donante para alo-TPH. Por ello si se alcanza una RC con los 2 primeros ciclos ser√≠a razonable proceder sin maŐĀs demora al TPH. Esta recomendaci√≥n ser√≠a maŐĀs evidente en los casos en los que se alcance una respuesta con EMR.

La toxicidad asociada a este medicamento es importante, siendo la neurotoxicidad una de las maŐĀs destacadas, por lo que su prevenci√≥n y manejo es un aspecto cr√≠tico a tener en cuenta cuando se utilice el faŐĀrmaco. Debido a su perfil de seguridad hay subgrupos de pacientes en los que la toxicidad con el uso del faŐĀrmaco puede ser mayor (edad avanzada, ‚Č•65 a√Īos; eventos neurol√≥gicos previos o concomitantes) y otros para los que existe escasa informaci√≥n (pacientes ‚Č•75a√Īos; radioterapia craneal previa; pacientes con EICH; alo-TPH en los 3 primeros meses post-trasplante; peso inferior a 45 kg). En todos ellos el uso de blinatumomab debe ser sopesado detenidamente y valorar otras opciones terap√©uticas.

Solo debe emplearse en los centros que dispongan de la log√≠stica espec√≠fica y personal entrenado para evitar errores de administraci√≥n y prevenir/manejar adecuadamente la toxicidad del faŐĀrmaco.

Dado que se excluyeron los pacientes que: presentaran cualquier grado de EICH agudo o EICH crónico activo grado 2-4; estuvieran en las 6 primeras semanas tras un AUTO-TPH; en los 3 primeros meses tras un ALO-TPH; o tuvieran enfermedad activa en SNC, el uso de blinatumomab debe ser sopesado detenidamente y valorar otras opciones terapéuticas.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La Direcci√≥n general de Cartera B√°sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci√≥n de no financiaci√≥n para Blincyto® (blinatumomab).

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS
(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Centro de Informaci√≥n Farmacoterap√©utica del Servizo Galego de Sa√ļde

Rafael de la C√°mara

Servicio de Hematología. Hospital de la Princesa, Madrid

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Asociaci√≥n Espa√Īola de Afectados por Linfoma, Mieloma y Leucemia, el Grupo Espa√Īol de Pacientes con CaŐĀncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 10 de mayo de 2016

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.