Infertilidad
Informe de Posicionamiento Terapéutico de folitropina delta (Rekovelle®) en la estimulación ovárica controlada para técnicas de reproducción asistida


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de folitropina delta (Rekovelle¬ģ) en la estimulaci√≥n ov√°rica controlada para t√©cnicas de reproducci√≥n asistida

IPT, 19/2018. V1

Fecha de publicación: 31 de mayo de 2018†

INTRODUCCI√ďN

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la infertilidad como una enfermedad del sistema reproductivo que se caracteriza por la no consecución de un embarazo clínico tras 12 meses o más de relaciones sexuales habituales sin anticoncepción (1).

La prevalencia de la infertilidad se sit√ļa alrededor del 14%, lo que supone que aproximadamente 1 de cada 7 parejas en edad reproductiva va a presentar dificultades para tener descendencia. Entre las causas encontramos que el 60% son de origen femenino o masculino, 25% mixto y 15% de origen desconocido (2). Entre las causas principales de origen femenino encontramos los trastornos ovulatorios (destacando el s√≠ndrome de ovario poliqu√≠stico), endometriosis, obstrucci√≥n tub√°rica (principalmente salpingitis). Las masculinas se pueden dividir en cuatro tipos principales: alteraciones endocrina y sist√©micas (hipogonadismo secundario, enfermedad testicular tales como microdelecciones del cromosoma Y, as√≠ como otras causas gen√©ticas), alteraciones gen√©ticas relacionadas con la espermatog√©nesis, problemas en el transporte del esperma y las de origen idiop√°tico (3). Ciertos factores relacionados con el estilo de vida como el tabaquismo, abuso de alcohol, sobrepeso y estr√©s tambi√©n pueden influir en la infertilidad. Solo el 56% de las parejas inf√©rtiles buscan ayuda, recibiendo asistencia m√©dica el 22% (2).

Las t√©cnicas de reproducci√≥n asistida (TRA) incluyen todos los procedimientos de manipulaci√≥n, tanto de ovocitos como de espermatozoides o embriones humanos, para el establecimiento del embarazo. Incluye la fecundaci√≥n in vitro (FIV, fecundaci√≥n extracorp√≥rea que tiene lugar en el laboratorio y en la que los embriones resultantes son transferidos finalmente al √ļtero para conseguir la gestaci√≥n). Un caso particular de FIV lo constituye la inyecci√≥n intracitoplasm√°tica de espermatozoides (ICSI), procedimiento mediante el cual un solo espermatozoide es inyectado en el citoplasma de un ovocito. La inseminaci√≥n artificial (IA) no se considera una TRA (1).

Entre los factores asociados al éxito de las TRA encontramos la edad, y la reserva ovárica. De manera general, a medida que aumenta la edad de la mujer, disminuye la cantidad de folículos con capacidad de desarrollo y maduración así como la calidad de los óvulos (4).

La valoración de la reserva ovárica tiene como objetivo predecir la respuesta al tratamiento de estimulación ovárica y por lo tanto, de una manera indirecta la capacidad de conseguir gestación.

Puede realizarse mediante la determinaci√≥n de los niveles de hormona fol√≠culo estimulante (FSH) y estradiol en el d√≠a 3 del ciclo menstrual, realizando varias mediciones. Los valores elevados (FSH>15 mUI/ml o estradiol>100 pg/ml) ser√°n indicativos de mala respuesta al ciclo de FIV. Como inconveniente presenta la falta de estandarizaci√≥n de los ensayos empleados en la determinaci√≥n de FSH (2,4,5,6). Otros marcadores indirectos de reserva ov√°rica son el recuento de fol√≠culos antrales por ecograf√≠a y la determinaci√≥n de la hormona anti-m√ľlleriana (AMH) (2,4). √Čstos adem√°s pueden utilizarse para calcular la dosis inicial de gonadotropinas que se emplear√°n en los ciclos de estimulaci√≥n ov√°rica (8).

Los tratamientos farmacológicos empleados en las TRA tienen como objetivo la estimulación ovárica controlada (EOC) para la obtención de ovocitos. Puede realizarse mediante la combinación de distintos fármacos (2):

  • An√°logos de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH): agonistas (leuprorelina, nafarelina, triptorelina) o antagonistas (ganirelix, cetrorelix), que act√ļan regulando la FSH y la LH.
  • Diferentes tipos de gonadotropinas:
    • Origen recombinante: r-FSH (coriofolitropina o folitropina recombinante alfa y folitropina beta), r-LH (lutropina alfa recombinante) y mezclas de ambas rFSH/rLH y r-hCG (hormona coriogonadotr√≥pica).
    • Origen urinario: FSH (urofolitropina) y mezclas de ambas FSH/LH (HMG o menotropina), que a su vez pueden ser purificadas (P) o altamente purificadas (HP). En Espa√Īa s√≥lo est√°n comercializadas las HP.
  • Inductores de la ovulaci√≥n: letrozol (uso fuera de indicaci√≥n) o clomifeno (uso en hipogonadismo normogonadotropico).

En la EOC se administra FSH o FSH/LH ex√≥gena, en pautas que pueden ser ascendentes o descendentes, aumentando o reduciendo respectivamente y gradualmente la dosis en funci√≥n de la respuesta a dicha estimulaci√≥n ov√°rica. Adem√°s, los an√°logos agonistas o antagonistas de GnRH se emplean como adyuvantes con el fin de evitar el pico de LH end√≥geno y prevenir as√≠ la ovulaci√≥n espont√°nea y precoz, mejorar los esquemas de EOC y conseguir recuperar m√°s cantidad de ovocitos. Hay diferentes protocolos de uso tanto de los agonistas GnRH (largo, corto o ultracorto) como de los antagonistas GnRH (en dosis √ļnica o multidosis). Desde hace unos a√Īos el uso de los ciclos que emplean GnRH antagonistas est√°n en auge, si bien el uso del tradicional protocolo largo con agonistas sigue siendo utilizado (7). A su vez el protocolo largo puede emplear agonistas que se administran a diario o mensual (efecto prolongado) y entre los que no existe diferencias en los resultados de eficacia, aunque s√≠ mayor necesidad de dosis de gonadotropinas para los mensuales. Los protocolos que emplean dosis m√ļltiples de antagonistas GnRH, tambi√©n pueden aplicarse en esquemas fijos o flexibles (9). No obstante, la selecci√≥n de uno u otro tipo de protocolo se realiza en funci√≥n distintos factores como la causa de infertilidad (endometriosis, s√≠ndrome de ovario poliqu√≠stico) o la probabilidad de alta respuesta al tratamiento y riesgo de S√≠ndrome de Hiperestimulaci√≥n Ov√°rica (SHO) (10).

La hCG o bien el bolo de agonistas GnRH, se administrará al final del ciclo de estimulación para inducir la ovulación, cuando se haya alcanzado la madurez adecuada de los folículos ováricos (2 o más folículos con diámetro de 18 mm o más y niveles de estradiol de200 pg/ml por folículo) (4).

FOLITROPINA DELTA (REKOVELLE¬ģ)(11)

Folitropina delta (Rekovelle¬ģ) est√° indicado en mujeres sometidas a t√©cnicas de reproducci√≥n asistida (TRA), tales como fertilizaci√≥n in vitro (FIV) o inyecci√≥n intracitoplasm√°tica de espermatozoides (ICSI) para inducir estimulaci√≥n ov√°rica controlada.

Han sido autorizadas tres presentaciones en forma de solución para inyección de 12 mcg, 36 mcg y 72 mcg, de administración subcutánea.Las dosis recomendadas se establecen de la siguiente manera:

  • Dosis inicial (primer ciclo de tratamiento) se individualiza en base al peso corporal y la concentraci√≥n de hormona antimulleriana (AMH), medida en los 12 meses previos (ensayo ELECSYS AMH Plus, Roche). La dosis diaria se mantendr√° durante todo el periodo de estimulaci√≥n:
    • AMH <15 pmol/l: 12 mcg/d√≠a, independientemente del peso corporal.
    • AMH ‚Č•15 pmol/l la dosis a administrar es de 0,19 a 0,10 mcg/Kg/d√≠a, en funci√≥n del valor de AMH (tabla 1).

Tabla 1. Dosis diaria de folitropina delta

AMH (pmol/l)<1515-16171819-2021-2223-2425-2728-3233-39‚Č•40
Dosis/d12 mcg0,190,180,170,160,150,140,130,120,110,10
12 mcgmcg/kg

La dosis diaria m√°xima en el primer ciclo es de 12 mcg.

El tratamiento se debe iniciar el d√≠a 2 √≥ 3 tras el inicio del sangrado menstrual, y continuar hasta alcanzar desarrollo folicular adecuado (‚Č•3 fol√≠culos de ‚Č•17mm), que se alcanza en promedio el noveno d√≠a de tratamiento (rango 5-20 d√≠as). Posteriormente se administra 250 mcg (√≥ 5.000UI) de gonadotropina cori√≥nica humana (hCG), para inducir la maduraci√≥n folicular final. En pacientes con desarrollo folicular excesivo (ňÉ25 fol√≠culos de ‚Č•12 mm), el tratamiento con folitropina delta se debe interrumpir y no inducir la maduraci√≥n final con hCG.

  • Las dosis recomendadas para los ciclos siguientes se deben mantener o modificar en funci√≥n de la respuesta ov√°rica alcanzada en los ciclos previos. De esta manera, si la respuesta ov√°rica en ciclos previos es adecuada se administrar√° la misma dosis. Si la respuesta ov√°rica es insuficiente o excesiva se aumentar√° un 25-50% o reducir√° un 20-33%, respectivamente, de acuerdo a la respuesta ov√°rica observada. En caso de mujeres que desarrollen SHO o riesgo de desarrollarlo la dosis se reducir√° un 33%.

    La dosis diaria m√°xima es de 24 mcg.

Farmacología

Folitropina delta es una hormona fol√≠culo estimulante (FSH) recombinante humana que act√ļa estimulando el desarrollo de los fol√≠culos maduros.

La dosis de folitropina delta se administra en microgramos, no en UI como el resto de folitropinas autorizadas hasta el momento. La posolog√≠a es individualizada en funci√≥n de los niveles de AMH y el peso de la paciente, seg√ļn lo indicado previamente.

Eficacia (12,13)

El programa de desarrollo cl√≠nico incluy√≥ un √ļnico estudio fase 3 pivotal y un estudio fase 3 que se consider√≥ de soporte.

Dise√Īo del estudio pivotal
El estudio pivotal fue el ESTHER-1 que fue un estudio aleatorizado, ciego para el evaluador y controlado frente a comparador activo. Fue dise√Īado para demostrar la no inferioridad frente a folitropina alfa (Gonal-F¬ģ) con respecto a la tasa de embarazos y la de implantaci√≥n en mujeres con EOC. Como objetivos secundarios se incluyeron la respuesta ov√°rica y laseguridad.

Las mujeres incluidas en el estudio habían sido diagnosticadas de infertilidad tubárica, infertilidad no filiada, endometriosis grado I/II o tener pareja con infertilidad masculina y no se habían sometido previamente a TRA.

Las pacientes incluidas en el estudio fueron aleatorizadas en una proporci√≥n 1:1 a recibir folitropina alfa o delta. Se estratificaron por edad (<35, 35-37 y 38-40 a√Īos) y por centro. Recibieron una dosis fija de folitropina delta, de acuerdo a su peso y a los niveles de AMH, mantenida a lo largo de todo el per√≠odo de EOC que dur√≥ un m√°ximo de 20 d√≠as. La dosis de folitropina alfa fue de 150 UI durante los cinco primeros d√≠as de estimulaci√≥n y posteriormente fue ajustada en base a la respuesta individual pudiendo aumentar la dosis en 75 UI con una dosis m√°xima de 450 UI. Se inici√≥ la EOC en el d√≠a 2-3 del ciclo menstrual con folitropina alfa o folitropina delta. Se introdujo en el d√≠a 6 del ciclo un antagonista de GnRH (cetrorelix) a dosis de 0,25 mg/diarios. Tan pronto como se alcanz√≥ un desarrollo folicular adecuado (‚Č•3 fol√≠culos de ‚Č•17 mm) se procedi√≥ seg√ļn el siguiente esquema:

  • Administraci√≥n de 250 mcg de hCG en mujeres con <25 fol√≠culos de ‚Č•12 mm.
  • Cancelaci√≥n del ciclo o administraci√≥n de 0,2 mg de triptorelina en mujeres con 25-35 fol√≠culos de ‚Č•12 mm.
  • Cancelaci√≥n del ciclo en mujeres con >35 fol√≠culos de ‚Č•12 mm.
  • Cancelaci√≥n del ciclo en mujeres con desarrollo folicular pobre, ‚Č•3 fol√≠culos de ‚Č•17 mm no ser√° alcanzado en el d√≠a 20 el ciclo.

En mujeres de ‚ȧ37 a√Īos en el momento de la aleatorizaci√≥n se transfiri√≥ un blastocisto, y en mujeres de ‚Č•38 a√Īos, se transfiri√≥ un blastocisto si √©ste era de calidad o dos si no lo era.

Como suplementaci√≥n de la fase l√ļtea se administr√≥ progesterona vaginal 100 mg/tres veces al d√≠a desde el d√≠a de la recuperaci√≥n de ovocitos hasta el d√≠a de la visita de medici√≥n de hCG (13-15 d√≠as despu√©s de la transferencia de embriones).

La variable primaria de eficacia fue compuesta: tasa de embarazos en curso (al menos un feto viable en la semana 10-11 despu√©s de la trasferencia) + tasa de implantaci√≥n en curso (feto viable en la semana 10-11 despu√©s de la trasferencia/n√ļmero de blastocistos transferidos). El l√≠mite de no-inferioridad establecido fue de un -8% para ambas variables co-primarias.

Resultados de eficacia

Se aleatorizaron 1.329 mujeres, 666 se incluyeron en el brazo de folitropina delta y 663 en el de folitropina alfa. En la población por protocolo (PP) se analizaron 623 mujeres en el brazo de folitropina delta y 632 en el de folitropina alfa, en la población por intención de tratar modificada (mITT) se analizaron 665 en el grupo de folitropina delta y 661 en el de folitropina alfa.

La edad media fue de aproximadamente 33 a√Īos en ambos grupos, incluy√©ndose un 60% en el grupo de <35 a√Īos, un 25% en el de 35-37 y un 16% en el de 38-40 a√Īos, aproximadamente. M√°s del90% de las mujeres incluidas eran de raza blanca.

Los resultados de las variables co-primarias se detallan en las tablas 2 y 3.

Con los resultados expuestos arriba se considera demostrada la no inferioridad de folitropina delta vs. Gonal F¬ģ.

La proporción de mujeres con cancelación de ciclos por baja respuesta a la EOC fue de 3,8% en el grupo que recibió folitropina delta y de 2,7% en el de folitropina alfa. No hubo cancelaciones de ciclos por respuesta ovárica excesiva en ninguno de los grupos. La proporción de pacientes con respuesta excesiva (25-35 folículos de>2 mm) que llevaron a la administración de triptorelina fue inferior para folitropina delta (1,5%) frente a folitropina alfa (3,5%) considerándose estadísticamente significativo.

Tabla 2. Tasa de embarazos en curso

Población

Folitropina delta n (%)

Folitropina alfa n (%)

Diferencia % (IC 95%)

PP623 (31,8)

632 (32,6)

-0,9 (-6;4,3)

<35 a√Īos

374 (34,5)

374 (36,9)

35-37 a√Īos

151 (25,8)

159 (30,8)

38-40 a√Īos

98 (30,6)

99 (19,2)

mITT665 (30,7)

661 (31,6)

-0,9 (-5,9;4,1)

<35 a√Īos

394 (33,2)

392 (35,7)

35-37 a√Īos

161 (25,5)

167 (29,9)

38-40 a√Īos

110 (29,1)

102 (18,6)

Tabla 3. Tasa de implantación en curso

Población

Folitropina delta n (%)

Folitropina alfa n (%)

Diferencia % (IC 95%)

PP553 (36,2)

558 (36,9)

-0,9 (-6,5;4,7)

<35 a√Īos

329 (39,2)

321 (43,0)

35-37 a√Īos

127 (30,7)

139 (35,3)

38-40 a√Īos

97 (33,0)

98 (19,4)

mITT585 (35,2)

584 (35,8)

-0,6 (-6,1;4,8)

<35 a√Īos

342 (38,3)

333 (42,0)

35-37 a√Īos

135 (30,4)

147 (34,0)

38-40 a√Īos

108 (31,5)

104 (18,3)

Tabla 4. Resultados variables secundarias en población PP.

PP

Folitropina

delta

Folitropina

alfa

IC 95% de

la diferencia

Tasa de ő≤hCG

positivaa
40,0%

41,5%

-6,9;3,9

Tasa de embarazo clínicob36,1%

37,5%

-6,7;3,9

Tasa de embarazo con feto vivoc32,9%

34,3%

-6,7;3,7

Tasa de implantaciónd40,9%

42,5%

-7,4;4,1

a test ő≤hCG positivo 13-15 d√≠as despu√©s de la trasferencia; b presencia de al menos unsaco gestacional 5-6 semanas despu√©s de la trasferencia; c presencia de al menos un sacogestacional con latido card√≠aco 5-6 semans despu√©s de la trasferencia; d n√ļmero de sacosgestacionales 5-6 semanas despu√©s de la trasferencia/n√ļmero de blastocistos; *IC 95%de las diferencias

Estudio de soporteSe llev√≥ a cabo un estudio de soporte fase 3 (ESTHER-2) dise√Īado para evaluar la inmunogenicidad de folitropina delta y folitropina alfa basado en la presencia de anticuerpos anti-FSH. Como objetivo secundario se incluy√≥ la evaluaci√≥n de la eficacia y la seguridad. Adem√°s se evalu√≥ la administraci√≥n de dosis superiores a las utilizadas en el estudio ESTHER-1. Aquellas mujeres que no consiguieron embarazo en el ESTHER-1 se les ofreci√≥ participar en este estudio administrando hasta dos ciclos de EOC adicionales. Los resultados en tasa de embarazo fueron para el primer ciclo del 27,8% y 25,7% para folitropina delta y folitropina alfa, respectivamente. En el segundo ciclo las tasas de embarazo fueron del 27,4% y 28,0% para folitropina delta y folitropina alfa, respectivamente. Hubo pocas mujeres a las que se les administrase una dosis superior a 12 ¬Ķg o 24¬Ķg por lo que no se pudieron extraer conclusiones al respecto.

Tabla 5. Resultados variables secundarias en población mITT

PP

Folitropina

delta

Folitropina

alfa

IC 95% de

la diferencia

Tasa de ő≤hCG

positivaa
38,6%

40,2%

-6,8;3,7

Tasa de embarazo clínicob34,9%

36,5%

-6,6;3,6

Tasa de embarazo con feto vivoc31,7%

33,4%

-6,7;3,4

Tasa de implantaciónd39,8%

41,3%

-7,0;4,2

a test ő≤hCG positivo 13-15 d√≠as despu√©s de la trasferencia; b presencia de al menos un saco gestacional 5-6 semanas despu√©s de la trasferencia; c presencia de al menos un saco gestacional con latido card√≠aco 5-6 semanas despu√©s de la trasferencia; d n√ļmero de sacos gestacionales 5-6 semanas despu√©s de la trasferencia/n√ļmero de blastocistos

Insuficiencia renal y hep√°tica

No se han llevado a cabo estudios sobre el uso de folitropina delta en mujeres con insuficiencia renal o hep√°tica. Con los datos existentes no parece necesario un ajuste de dosis en estas poblaciones.

Síndrome ovario poliquísticoTampoco existen datos para mujeres anovulatorias con síndrome de ovario poliquístico.

Seguridad (12)

Un total de 1.769 sujetos de 7 ensayos clínicos fueron incluidos en la evaluación de la seguridad. De estas 995 pacientes sobre un total de 1.234 ciclos fueron expuestos a folitropina delta (108 en ensayo clínico en fase I, 222 en fase II y 665 en el ensayo ESTHER1 fase III). Los pacientes que al final del ESTHER 1 no alcanzaron el objetivo de embarazo (252 en grupo folitropina delta) se incluyeron en un segundo ciclo de estimulación a lo largo del ensayoESTHER 2. Y de estas, las que no alcanzaron el objetivo de embarazo en este segundo ciclo (95 en grupo folitropina delta) se incluyeron de nuevo en un tercer ciclo de estimulación en el ensayo ESTHER 2.

En el ensayo ESTHER 1 la proporción de pacientes con efectos adversos relacionados con el fármaco fue del 17% y 13,8% para los grupos folitropina delta y alfa, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentemente comunicados para folitropina delta fueron cefalea, SHO, dolor y molestia pélvica y dolor en la zona de localización de los anejos uterinos. La incidencia de efectos adversos se redujo a lo largo de los ciclos. No se observaron diferencias en frecuencia de efectos adversos en las pacientes que recibieron dosis superiores o inferiores a 12 mcg/día de folitropina delta.

Efectos adversos de especial interés

Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO)
Se estableci√≥ diferencia entre SHO temprana (prevenible) y tard√≠a (de mayor gravedad). En el caso de folitropina delta, a pesar de que la individualizaci√≥n de la dosis seg√ļn valores iniciales de AMH y peso corporal limitar√≠a la incidencia de SHO, no hubo diferencias estad√≠sticamente significativas de SHO total (tempranos y tard√≠os) en el grupo que recibi√≥ folitropina delta vs. folitropina alfa (incidencia 3,5% vs. 4,8%, respectivamente). En el caso de la incidencia de SHO temprana (2,6% para folitropina delta vs. 3% para folitropina alfa) y SHO tard√≠a (0,9% para folitropina delta vs. 1,8% para folitropina alfa), las diferencias tampoco fueron estad√≠sticamente significativas.

Se emplearon como medidas preventivas para evitar SHO temprano el uso de agonistas de dopamina (cabergolina), agonistas GnRH o la cancelación del ciclo. La proporción de pacientes con intervenciones preventivas fue estadísticamente inferior en el grupo que recibió folitropina delta que en el que recibió folitropina alfa (2,3% vs. 4,5%, respectivamente).

Abortos
Se clasificaron en tempranos, con test ő≤hCG positivo sin fetoviable en la semana 10-11 tras la trasferencia del blastocisto y en tard√≠os, definido como feto viable durante las visitas de seguimiento

pero sin nacimiento vivo. Las tasas de p√©rdida del embarazo temprano fueron comparables entre los dos brazos de tratamiento en el ensayo ESTHER 1. A lo largo de los ciclos de estimulaci√≥n (ESTHER 1 y ESTHER 2) fueron 20,6% y 21,4% en el ciclo 1, 26% y 23% en el ciclo 2 y 35% y 23% en el ciclo 3, para folitropina delta y alfa, respectivamente. Debido al descenso en el n√ļmero de pacientes tratados a lo largo de los ciclos de estimulaci√≥n, no puede realizarse una comparaci√≥n directa entre los grupos de tratamiento.

En relación a los abortos tardíos, y a la espera de disponer de más datos postcomercialización sobre los ciclos criopreservados para ambos estudios pivotales, no parece que existan diferencias entre los dos grupos de tratamiento

Embarazo m√ļltiple
El riesgo de embarazo m√ļltiple en mujeres sometidas a estimulaci√≥n ov√°rica controlada est√° relacionado con el n√ļmero y calidad de los blastocistos/embriones transferidos as√≠ como con la edad de la mujer. La incidencia de embarazos m√ļltiples (gemelares) fue del 5,7% para folitropina delta y 6,6% para folitropina alfa.

En el caso de mujeres que recibieron doble trasferencia, se observ√≥ embarazo gemelar en el 33,3% y 30,6% para folitropina delta y alfa, respectivamente. En el caso de mujeres que recibieron trasferencia √ļnica se observ√≥ embarazo gemelar en el 1,9% y 3,4% para folitropina delta vs. alfa, respectivamente.

Inmunogenicidad
La presencia de anticuerpos anti-FSH y su capacidad neutralizante fue comparada entre ambos brazos de tratamiento, en ambos estudios pivotales, siendo el objetivo principal en el estudio de seguridad ESTHER 2. El n√ļmero de pacientes con anticuerpos anti-FSH en el estudio de seguridad fue limitado (0,79% en folitropina delta vs. 0,38% en folitropina alfa), en todos los casos con t√≠tulos bajos y sin capacidad neutralizante.

Una paciente en el segundo ciclo de estimulación con folitropina delta (ESTHER 2) presentó anticuerpos anti-FSH neutralizantes. La capacidad del tratamiento, medida como ovocitos recuperados y embarazo, no comprometió la eficacia del tratamiento.

Reacción en el lugar de la inyección
Efecto adverso derivado del tipo de producto (proteico) y de la vía de administración (subcutánea) que fue comparable entre ambos brazos de tratamiento (31% aproximadamente en el primer ciclo de estimulación), con incidencia creciente a lo largo de los siguientes ciclos.

Errores de medicación
Correspondientes a la administración de dosis incorrecta, ocurrieron con más frecuencia en folitropina delta. Estas diferencias se atribuyeron a la experiencia limitada de los pacientes en el manejo de productos en investigación y al diferente régimen de dosificación del nuevo producto.

Seguimiento neonatal
Incluye abortos, muerte neonatal y malformaciones congénitas fueron limitadas, y comparables entre ambos fármacos. Los datos completos de los ciclos criopreservados se evaluarán en la fase de postcomercialización.

Efectos adversos graves

La proporción de pacientes con efectos adversos graves en ambos estudios pivotales fue similar entre ambos fármacos (2% folitropina delta vs. 1,5% folitropina alfa). No se comunicó ninguna muerte.

Entre los efectos adversos graves se comunicó SHO grave en 3 pacientes con folitropina delta vs. 8 pacientes con folitropina alfa, con duración de la hospitalización más prolongada para folitropina alfa que delta (8 días vs. 4 días). Otros efectos adversos graves fueron hemorragia durante embarazo (6 pacientes vs. 2 pacientes en folitropina delta y alfa, respectivamente); aborto espontáneo (3 pacientes en grupo folitropina delta y 1 paciente en alfa); embarazo ectópico (1 pacientes vs. 2 pacientes en folitropina delta y alfa, respectivamente). Se comunicó un caso de torsión ovárica en una paciente en tratamiento con folitropina delta, con buen resultado tras cirugía. No se consideró relacionado con el tratamiento.

DISCUSI√ďN

Folitropina delta es una gonadotropina (FSH) recombinante indicada en la inducci√≥n de la EOC en mujeres sometidas a t√©cnicas de reproducci√≥n asistida (TRA), tales como fertilizaci√≥n in vitro (FIV) o inyecci√≥n intracitoplasm√°tica de espermatozoides (ICSI). Las causas de la infertilidad pueden ser variadas, siendo el retraso en la edad de concebir el primer hijo, tanto en hombres como en mujeres, la principal causa de aumento en la atenci√≥n en las consultas de esterilidad (14). Seg√ļn los datos recogidos por la Sociedad Espa√Īola de Fertilidad, la t√©cnica m√°s empleada para la atenci√≥n sanitaria en este contexto es la ICSI, utilizada en el 88,7%, frente a la FIV aplicada en el 11,3% (15).

Desde la introducci√≥n en el arsenal terap√©utico de gonadotropinas que permiten estimular el ovario de manera controlada para aumentar la respuesta ov√°rica, el √©xito de las TRA ha aumentado claramente (3). Para poder posicionar a folitropina delta en relaci√≥n a folitropina alfa (Gonal-F¬ģ) para EOC en TRA disponemos de un √ļnico estudio pivotal en fase 3 en el que se demostr√≥ la no inferioridad utilizando una variable primariacombinada. En este estudio se observ√≥, para ambas poblaciones estudiadas (PP y mITT), la no inferioridad con respecto a la tasa de embarazos y de implantaci√≥n en curso (diferencia en tasa de embarazos -0,9% (IC 95% -6,0% ; 4,3%) en PP y -0,9% (IC 95% -5,9% ; 4,1%) en mITT; diferencia en la tasa de implantaciones en curso de -0,9% (IC 95% -6,5% ; 4,7%) en PP y -0,6% (IC 95% -6,1% ; 4,8%) en mITT. Se plantean dudas sobre la idoneidad del margen de no inferioridad utilizado. Considerando que el √©xito de las TRA (ICSI y FIV) ronda el 35%, utilizar un delta de -8% implica una diferencia relativa de riesgo en la tasa de embarazo de al menos un 20% entre ambos grupos de tratamiento, lo que se consideracl√≠nicamente relevante. El hecho de reducir el margen de no inferioridad, por ejemplo hasta -5%, implicar√≠a aumentar el tama√Īo muestral en hasta unos 2.800 pacientes. Adem√°s, otros estudios con dise√Īo de no inferioridad que han evaluado la eficacia de laestimulaci√≥n ov√°rica empleando corifolitropina vs. r-FSH (Estudio ENGAGE), han utilizado como margen de no inferioridad para tasa de embarazo en curso -4%. Esto implicar√≠a una p√©rdida en la eficacia de menos del 5%.

Analizando los resultados por subgrupos en funci√≥n de la edad se observ√≥ una diferencia importante entre las mujeres de edad < y ‚Č• 38 a√Īos. Contrariamente a lo que cabr√≠a esperar, en los grupos de edad m√°s j√≥venes (< 38 a√Īos, que supusieron el 85% de la poblaci√≥n incluida en el estudio), la diferencia en tasa de embarazos fue del - 3,1%, entre ambos f√°rmacos, mientras que en mujeres de > 38 a√Īos (15% de la poblaci√≥n incluida) la diferencia fue del +11,3%. Aunque no hay que olvidar que el estudio se dise√Ī√≥ para evaluar la no-inferioridad en la poblaci√≥n global, los resultados obtenidos para mujeres de edad m√°s avanzada pudieron favorecer los resultados globales de no-inferioridad. No obstante los datos de distribuci√≥n de la tasa de embarazos y tasa de implantaci√≥n a lo largo de 1 a√Īo en mujeres entre 25 y 40 a√Īos no mostr√≥ una disminuci√≥n de la eficacia en aquellas mujeres m√°s j√≥venes.

Por otro lado cabe destacar la diferente dosificaci√≥n de ambas folitropinas. Con folitropina alfa se emplea una dosis inicial fija que se modifica en funci√≥n de la respuesta ov√°rica y/o niveles de estr√≥genos (16). Por el contrario folitropina delta ha de ser administrada en funci√≥n del peso y de los niveles de AMH basales, manteniendo la misma dosis diaria durante cada ciclo. AMH es un marcador de la reserva ov√°rica y de la capacidad para predecir una respuesta pobre o una hiperrespuesta a la estimulaci√≥n ov√°rica. Pero la relevancia cl√≠nica de cara a predecir el embarazo es dudosa, siendo lo relevante la respuesta ov√°rica como resultado de la dosis administrada (8). En el estudio pivotal se observ√≥ que para mujeres con valores basales de AMH <15 pmol/L, la respuesta para la variable principal fue menor en el grupo que recibi√≥ folitropina delta vs. alfa (diferencia entre tratamientos de -3,7% en tasa de embarazos y -3,2% en tasa de implantaci√≥n). Sin embargo tras analizar el n√ļmero de ovocitos extra√≠dos y el porcentaje de mujeres con una transferencia exitosa, no se observaron diferencias entre ambos grupos de tratamiento. Adem√°s dichas diferencias encontradas en las pacientes con valores basales de AMH<15 pmol/L no se consideraron relevantes desde un punto de vista cl√≠nico.

El test utilizado durante el desarrollo clínico para medir los niveles de AMH y establecer la pauta posológica de folitropina delta fue el ensayo ELECSYS AMH Plus, Roche. No se ha demostrado que el empleo de otros ensayos sea adecuado, lo cual podría suponer una limitación para el empleo de folitropina delta.

En relación a la eficacia comparada entre las distintas gonadotropinas disponibles, urinarias (HMG, FSH-P y FSH-HP) y recombinantes r-FSH, un metaanálisis llevado a cabo por Van Wely et al. evaluó su efectividad y seguridad. Incluyó 42 ensayos clínicos aleatorizados con mujeres sometidas a EOC seguido de FIV o ICSI. No se encontraron diferencias en tasa de embarazos o nacidos vivos cuando se comparó r-FSH vs. gonadotropinas urinarias en 28 ensayos con 7.393 mujeres, [OR=0,97 IC 95% (0,87-1,08)]. La comparación entre r-FSH vs. HMG-HP en 11 ensayos con 3.197 mujeres incluidas resultó en una menor tasa de embarazos en el grupo de mujeres que recibió el fármaco recombinante, con diferencias que carecieron de relevancia clínica [OR=0,84 IC 95% (0,72-0,99)]. Cuando se compararon r-FSH vs. FSH-P o FSH-HP, no se encontraron diferencias en estos mismos resultados de eficacia ([OR=1,26 IC 95% (0,96-1,64)] y [OR=1,03 IC 95% (0,86-1,22)], respectivamente). Los autores concluyeron que las gonadotropinas recombinantes y urinarias presentan resultados de eficacia comparables (17).

Adem√°s, como adyuvantes a las gonadotropinas y con el fin de evitar picos prematuros de LH se emplean asociados a √©stas, tanto agonistas como antagonistas GnRH (9). En el ensayo pivotal se emple√≥ como adyuvante un protocolo basado en antagonista GnRH (cetrorelix), seg√ļn un esquema m√ļltiple de dosis fijas. Finalmente la ovulaci√≥n se indujo con hCG, una vez alcanzados fol√≠culos de tama√Īo y n√ļmero adecuados. Las posibles ventajas del uso de antagonistas incluir√≠an ausencia de s√≠ntomas asociados a la privaci√≥n estrog√©nica (cefalea, sofocos, alteraciones del sue√Īo, etc.), menor duraci√≥n y dosis de gonadotropinas y reducci√≥n en la incidencia de SHO (18). Las diferencias entre ambos protocolos fueron estudiadas en el metan√°lisis de Al-Inany et al. que incluy√≥ 45 ensayos cl√≠nicos (n=7.511). No se observaron diferencias en la tasa de nacidos vivos [OR=0,86 IC 95% (0,69-1,08)], sin embargo s√≠ hubo diferencias en la incidencia de SHO siendo menor en aquellos estudios en los que se emplearon protocolos basados en antagonistas [OR=0,43 IC 95%(0,33-0,57)] (19). Por el contrario Orvieto et al. cuestionan estos resultados de eficacia bas√°ndose en que en dicho metan√°lisis se incluyeron estudios que utilizaron clomifeno como estimulante ov√°rico y otros con pacientes con baja probabilidad de respuesta. Tras excluir estos estudios se vio que la tasa de nacidos vivos y de embarazo fue significativamente superior en pacientes que recibieron protocolos con agonistas (32,5% vs. 24,9% p<0,025;31,2% vs. 26,0% p<0,001, respectivamente) (18).

El perfil de seguridad para folitopina delta fue aceptable y similar en relación al de folitropina alfa. El efecto adverso más frecuente comunicado fue la cefalea (5,3% y 4,5% de los pacientes en el grupo folitropina delta y alfa, respectivamente, en el ensayo ESTHER 1).

Los efectos adversos graves fueron limitados en ambos grupos de tratamiento (2% para folitropina delta vs. 1,5% para folitropina alfa). La mayoría de ellos fueron complicaciones relacionadas con el embarazo sin considerarlos relacionados directamente con el tratamiento.

El objetivo de la individualizaci√≥n posol√≥gica propuesta para folitropina delta en base a niveles de AMH y peso corporal fue producir una adecuada EOC y limitar la proporci√≥n de pacientes que presentaran SHO. No se encontraron diferencias significativas en la proporci√≥n de pacientes con cancelaci√≥n de ciclos por baja respuesta a la EOC, si bien se observ√≥ una diferencia n√ļmerica a favor de folitropina alfa. Por lo tanto, los beneficios te√≥ricos de la individualizaci√≥n posol√≥gica de folitropina delta en este par√°metro no fueron demostrados. En relaci√≥n a la SHO, hubo 3 y 8 pacientes que desarrollaron esta reacci√≥n adversa, con folitropina delta y alfa, respectivamente, pero las diferencias no fueron estad√≠sticamente significativas. La duraci√≥n media de la hospitalizaci√≥n por SHO fue inferior para folitropina delta (4 d√≠as) que para folitropina alfa (8 d√≠as).

En la evaluación de la seguridad llevada a cabo en el metaanálisis de Van Wely et al. no se encontraron diferencias entre la forma recombinante y cualquiera de las de origen urinario, en cuanto a la tasa de SHO [OR=1,18 IC 95% (0,86-1,61)] (17). Otro metaanálisis llevado a cabo por Weiss NS et al. que incluyó 14 ensayos clínicos aleatorizados con 1.726 mujeres diagnosticadas de síndrome de ovario poliquístico, evaluó la efectividad y seguridad comparada de las distintas gonadotropinas (urinarias y recombinantes), en mujeres sometidas a EOC seguido de IA. No se encontraron diferencias en la incidencia de SHO cuando se comparó r-FSH vs. gonadotropinas urinarias en 10 ensayos con 1.565 mujeres, [OR=1,52 IC 95%(0,81-2,84)]. Tampoco se encontraron diferencias en la incidencia de SHOen la comparación entre las formas recombinantes y HMG-HP (3 ensayos clínicos con 409 mujeres incluidas) o FSH-HP (7 ensayosclínicos con 1.156 mujeres) ([OR=1,12 IC 95% (0,37-3,44) yOR=1,74 IC 95% (0,81-3,72)] (20).

En relación a la inmunogenicidad de folitropina delta fue limitada y sin relevancia clínica. En los pacientes que presentaron anticuerpos anti-FSH (dos casos en folitropina delta) la respuesta ovárica no se vio afectada. Sólo un paciente presentó anticuerpos anti-FSH delta con capacidad neutralizante, pero sin impacto relevante sobre la respuesta al conseguir recuperar ovocitos en cantidad suficiente y lograr embarazo.

La reacción en el lugar de la inyección fue comparable entre ambos grupos, con incidencia creciente en los ciclos sucesivos (ESTHER 2).

A diferencia del resto de gonadotropinas disponibles, folitropina delta se dosifica en microgramos en lugar de UI. Esto plantea la posibilidad de aparición de potenciales errores de medicación con esta nueva folitropina. En los estudios en fase 3 hubo con más frecuencia dosis incorrectas en el grupo folitropina delta (12 casos) que en el grupo folitropina alfa (5 casos), sin conocer las consecuencias clínicas de dichos errores.

Los datos disponibles hasta el momento sobre salud neonatal y embarazo, incluyendo los ciclos criopreservados, no sugieren un riesgo aumentado de anormalidades congénitas en comparación con folitropina alfa. En este sentido los datos completos serán aportados en las fases de postcomercialización.

CONCLUSI√ďN

Folitropina delta ha demostrado ser no inferior a folitropina alfa en mujeres que se someten a EOC para TRA, mostrando una diferencia en las tasas de embarazo y de implantación en curso de entre el -0,9% y -0,6%, aproximadamente. Desde el punto de vista de la seguridad, no muestra diferencias en cuanto a incidencia de SHO, inmunogenicidad, reacción en el lugar de la inyección o cualquier otro tipo de efecto adverso esperable para este tipo de tratamiento. Debe tenerse en cuenta que, a diferencia del resto de gonadotropinas disponibles, folitropina delta se dosifica en mcg en lugar de UI (en base al peso corporal y la concentración de AMH).

La evidencia disponible no permite encontrar diferencias clínicamente relevantes entre los distintos tipos de gonadotropinas urinarias y recombinantes disponibles hasta el momento.

Folitropina delta ha mostrado la no inferioridad respecto a folitropina alfa, por lo tanto, podemos considerar que folitropina delta es una alternativa m√°s frente al resto de gonadotropinas.

En base a los resultados del ensayo pivotal, existe la posibilidad de aparición de potenciales errores de medicación en práctica clínica.

CONSIDERACIONES FINALES DELGCPT

Dado que no se han encontrado diferencias clínicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas terapéuticas, la elección entre ellos se basará fundamentalmente en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

  1. Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J et al. Glosariode terminología en técnicas de reproducción asistida. Versiónrevisada y preparada por el International Committee forMonitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) y laOrganización mundial de la Salud. Disponible en:http://www.who.int/reproductivehealth/publications/infertility/art_terminology2/es/ (Consultado: 7/diciembre 2016).
  2. Matorras Weining R. La infertilidad en Espa√Īa. Madrid 2011. Imago Concept & Image Developement. pp 361. ISBN: 978-84-615-0589-0.
  3. Kuohung W, Hornstein MD. Overview of infertility. Disponibleen https://www.uptodate.com/contents/overview-ofinfertility/print?source=search_result&search=female%20and%20male%20infertility&selectedTitle=2~117.(Consultado 7 diciembre 2016)
  4. Paulson R. In vitro fertilization. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/in-vitrofertilization/print?source=search_result&search=assisted%20reproductives%20techniques&selectedTitle=1~97:(Consultado 12 diciembre 2016).
  5. Akande VA, Keay SD, Hunt LP et al. The practical implicationsof a raised serum FSH and age on the risk of IVF treatmentcancellation due to a poor ovarian response. J Assist ReprodGenet.2014 Jul;21(7):257-62
  6. Luna M, Grunfeld L, Mukherjee T et al. Moderately elevatedlevels of basal follicle-stimulating hormone in young patientspredict low ovarian response, but should not be used to disqualify patients from attempting in vitro fertilization. FertilSteril. 2007 Apr;87(4):782-7.
  7. Reh A, Krey L Noyes N. Are gonadotropin-releasing hormoneagonists losing popularity? Current trends at large fertilitycenter. Fertil Steril. 2010 Jan;93(1):101-8.
  8. Lan VT, Linh NK, Tuong HM et al. Anti-Mullerian hormoneversus antral follicle count for defining the starting dose of FSH.Reprod Biomed Online. 2013 Oct;27(4):390-9.
  9. Depalo R et al. GnRH agonist versus GnRH antagonist in invitro fertilization and embryo transfer (IVF/ET). ReproductiveBiology and Endocrinology 2012, 10:26.
  10. Nardo LG, Bosch E, Lambalk CB et al. Controlled ovarianhyperstimulation regimens: a review of the available evidencefor clinical practice. Produced on behalf of the BFS Policy andPractice Committee. Human Fertility, 2013. 16:3,144-150.
  11. FT Rekovelle¬ģ. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003994/WC500220235.pdf.(Consultado febrero 2017).
  12. EPAR Rekovelle¬ģ. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003994/WC500220237.pdf.(Consultado febrero 2017).
  13. Nyboe Andersen A, Nelson SM, Fauser BC et al. Individualizedversus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization:a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3noninferiority trial. Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):387-396.
  14. Matorras Weining R. Libro Blanco Sociosanitario: Lainfertilidad en Espa√Īa: situaci√≥n actual y perspectivas. Madrid:Merck Serono; 2011.
  15. Registro de la Sociedad espa√Īola de Fertilidad: T√©cnicas dereproducci√≥n asistida (IA y FIV/ICSI). A√Īo 2013. Disponible en www.registrosef.com (Consultado: noviembre/2016).
  16. FT Gonal-F¬ģ. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPARProduct_Information/human/000071/WC500023748.pdf.(Consultado enero/2017).
  17. Van Wely M, Kwan I, Burt AL et al. Recombinant versusurinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assistedreproductive technology cycles. Cochrane Database ofSystematic Reviews 2011, Issue 2. Art. No: CD005354.
  18. Orvieto R et a, Patrizio P. GnRH agonist versus GnRHantagonist in ovarian stimulation: an ongoing debate. ReprodBiomed Online. 2013 Jan;26(1):4-8.
  19. Al-Inany HG, Ypussef MAMF, Aboulghar M et al.Gonadotrophin- releasing hormone antagonists for assistedreproductive technology. Cochrane Database of SystematicReviews 2011, Issue 5. Art. No: CD00175
  20. Weiss NS, Nahuis M, Bayram N et al. Gonadotrophins forovulation in women with polycystic ovarian syndrome.Cochrane Database of Systematic Reviews 2015. Issue 9. Art no:CD010290.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios
Comit√© de Evaluaci√≥n de Nuevos Medicamentos en el √Āmbito Hospitalario de Euskadi
María Antonia Chávez Guardado.Servicio de Ginecología. Directora Médico Amnios In Vitro Project, Madrid.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.
El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Fertilidad, la Sociedad Espa√Īola de Ginecolog√≠a y Obstetricia, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y la Asociaci√≥n Nacional para Problemas de Infertilidad han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 10 de mayo de 2017.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

[email protected] Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.