Infección por VIH
Informe de Posicionamiento Terapéutico de dolutegravir (Tivicay®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT-DOLUTEGRAVIR/V1/17032015

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de dolutegravir (Tivicay®)

Fecha de publicaci贸n: 17 de marzo de 2015

Actualmente a nivel mundial, se estima que 35,3 millones de personas viven con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (1). La infecci贸n por el VIH sigue siendo una enfermedad que amenaza la vida de aquellas personas infectadas que no reciben un tratamiento 贸ptimo iniciado lo suficientemente temprano y / o se infectaron con variantes del virus que son resistentes a varias clases de medicamentos antirretrovirales (2).

El tratamiento antirretroviral (TAR) no s贸lo previene enfermedades y muertes relacionadas con el SIDA, sino que tambi茅n tiene el potencial de restaurar y preservar la funci贸n inmunol贸gica, evitar el efecto nocivo de la replicaci贸n del VIH sobre posibles comorbilidades existentes, reducir significativamente el riesgo de transmisi贸n del VIH y de la propagaci贸n de la tuberculosis. Desde1996 al 2012, la terapia antirretroviral evit贸 6,6 millones de muertes relacionadas con el SIDA en todo el mundo, incluidos 5,5 millonesde muertes en pa铆ses de bajos y medianos ingresos (1-4).

De acuerdo con las gu铆as terap茅uticas, el tratamiento de elecci贸n de inicio de la infecci贸n por el VIH consiste en una combinaci贸n de tres medicamentos que incluya dos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa An谩logos de los Nucle贸sidos (ITIAN) asociados a un Inhibidor de la Transcriptasa Inversa No An谩logo de los Nucle贸sidos (ITINN), un Inhibidor de la Proteasa, potenciado con Ritonavir (IP/r) o un Inhibidor de la integrasa (InInt). Con estas combinaciones se puede conseguir una carga viral plasm谩tica (VIH RNA) inferior a 50 copias/mL en m谩s del 75% de los casos a las 48 semanas de tratamiento (1-5).

En pacientes con fracaso virol贸gico al tratamiento inicial, el objetivo del tratamiento antirretroviral (TAR) de rescate tambi茅n es conseguir una reducci贸n de la carga viral de VIH <50 copias/mL. El cambio del TAR en este escenario debe efectuarse precozmente para evitar el acumulo de mutaciones y facilitar la respuesta al nuevo tratamiento. Idealmente, el nuevo TAR debe contener tres f谩rmacos totalmente activos. Si no es posible, se recomienda la combinaci贸n de dos antirretrovirales plenamente activos y otros que conserven actividad virol贸gica parcial, especialmente en caso de rescate avanzado con opciones terap茅uticas limitadas. La elecci贸n debe basarse en un estudio de resistencia y un test de tropismo viral que permita formar el mejor r茅gimen.

DOLUTEGRAVIR(TIVICAY®)

Dolutegravir (DTG) es un inhibidor de la integrasa del VIH indicado en combinaci贸n con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos y adolescentes mayores de 12 a帽os infectados por el VIH.

La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg por v铆a oral una vez al d铆a en pacientes infectados por el VIH-1 sin resistencia a los InInt (documentada o sospecha cl铆nica) y de dolutegravir 50mg dos veces al d铆a en pacientes infectados por el VIH-1 con resistencia a los InInt (documentada o con sospecha cl铆nica). Adem谩s, requiereun ajuste de dosis o evitar la combinaci贸n con determinados antirretrovirales y otros principios activos [efavirenz (EFV), nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina] en casos espec铆ficos (6,8,11,12,21).

Dolutegravir es uno de los tres InInt aprobados recientemente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y que se ha estudiado en una amplia gama de poblaciones en tratamiento del VIH, incluyendo pacientes no tratados previamente, y pacientes pretratados con cepas de VIH con mutaciones de resistencia a antirretrovirales distintos de los InInt, y tambi茅n en pacientes pretratados infectados por cepas de VIH con mutaciones de resistencia a InInt.

Farmacolog铆a

Dolutegravir inhibe la integrasa del VIH mediante la uni贸n al sitio activo de la integrasa, bloqueando la transferencia de la cadena durante la integraci贸n del 谩cido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, que es esencial para el ciclo de replicaci贸n del VIH.

La farmacocin茅tica del dolutegravir es similar entre sujetos sanos e infectados por el VIH.

Dolutegravir es de administraci贸n oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Los estudios farmacocin茅ticos muestran que se absorbe r谩pidamente tras su administraci贸n, con una mediana de Tmaxde 2 a3 horas despu茅s de la dosis. La velocidad de absorci贸n se enlenteceen presencia de alimentos aumentando la biodisponibilidad, la Cmax y la Tmax con alimentos. Estos aumentos pueden ser cl铆nicamente relevantes en presencia de cierta resistencia a los inhibidores de la integrasa. Por lo tanto, en presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa, dolutegravir debe ser tomado preferiblemente con alimentos para mejorar la exposici贸n (particularmente en los pacientes con mutaciones Q148).

Dolutegravir se une en gran porcentaje (>99%) a las prote铆nas plasm谩ticas humanas, en base a datos in vitro. La fracci贸n libre de dolutegravir en plasma se incrementa con niveles bajos de alb煤mina s茅rica (<35 g/l), tal y como se ha observado en pacientes con insuficiencia hep谩tica moderada. Dolutegravir est谩 presente en el l铆quido cefalorraqu铆deo (LCR), el tracto genital femenino y masculino.

Los estudios de interacci贸n in vitro indican que no hay efecto antag贸nico entre dolutegravir y los siguientes antirretrovirales cuando se administran conjuntamente: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc y raltegravir. Adem谩s, no se observ贸 ning煤n efecto antagonista entre dolutegravir y adefovir, y la ribavirina no tuvo efecto aparente sobre la actividad de dolutegravir (6, 17, 21).

Eficacia

La eficacia cl铆nica de dolutegravir se ha estudiado fundamentalmente en cinco ensayos cl铆nicos de fase 3. Tres de ellos, (SPRING 2, SINGLE y FLAMIMGO), incluy贸 a pacientes no tratados previamente. El cuarto estudio (SAILING) se centro en pacientes con fracaso virol贸gico y resistencia a 2 clases de antirretrovirales excluyendo a los InInt. Finalmente, el quinto estudio (VIKING3) incluy贸 a pacientes con fracaso virol贸gico y resistencia a los InInt.

Adicionalmente, se presentan los datos del estudio VIKING-4, cuyo objetivo fue evaluar la posibilidad de una monoterapia funcional debido a la resistencia a los InInt en pacientes con fallo al tratamiento y resistencia a la integrasa documentada.

Actualmente en fase de reclutamiento, un estudio fase I/II abierto en poblaci贸n pedi谩trica (IMPAACT P1093), que emplea DTG QD adem谩s del tratamiento de base optimizado. El objetivoprincipal de este estudio es determinar la seguridad y tolerabilidad de la dosis seleccionada de DTG as铆 como la farmacocin茅tica de este en combinaci贸n con otros antirretrovirales en los ni帽os y adolescentes.

Nombre y Dise帽o del Estudio
Reg铆menes de Tratamientos
SPRING-2: EC de no inferioridad, doble ciego, controlado y en pacientes no tratados previamente (48 semanas).
Dolutegravir (DTG): 50 mg /24h
Raltegravir (RAL): 400 mg/12h
Tratamiento de base: abc/3TC o tdf/FTC
SINGLE: EC de no inferioridad, doble ciego, controlado en pacientes no tratados previamente (48 semanas).
DTG/3TC/abc: 50/300/600 mg
Efavirenz/emtricitabine/tenofovir
EFV/TDF/FTC(Atripla)
FLAMINGO: EC de no inferioridad, abierto, controlado, en pacientes no tratados previamente (48 semanas)
DTG: 50 mg /24h + OBT
Darunavir/ritonavir /DRV/rtv) + OBT
SAILING: EC de no inferioridad, doble ciego, controlado en pacientes con fracaso virol贸gico y resistencia a 2 clases de antirretrovirales exlcuyendo InInt (48 semanas).
DTG: 50 mg /24h + OBT
RAL:400 mg/12h + OBT
VIKING-3: estudio de un solo brazo en pacientes con fracaso virol贸gico y resistencia a 2 clases de antirretrovirales incluyendo InInt (24 semanas).
DTG: 50 mg/12h/7d con tratamiento basal anterior que resulta ineficaz
Luego DTG: 50 mg/12h/7d+ OBT

Eficacia de dolutegravir en el Tratamiento de Inicio

Tal y como indica la tabla anterior, la eficacia de dolutegravir en pacientes en el tratamiento de inicio se ha evaluado en tres ensayos cl铆nicos (SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO). El objetivo principal de los tres ensayos cl铆nicos fue determinar el porcentaje de pacientes con carga viral plasm谩tica (ARN VIH) inferior a 50 copias por ml en la semana 48 de tratamiento, seg煤n el algoritmo 鈥渟napshot鈥 de la FDA y demostrar la no inferioridad de dolutegravir frente a los comparadores (RAL, Atripla o DRV/rtv).

Los criterios de inclusi贸n en los estudios de pacientes no tratados previamente (SPRING-2, FLAMINGO y SINGLE), fueron pr谩cticamente los mismos y se consideraron v谩lidos.

El margen de no inferioridad en los pacientes no tratados previamente fue del 10% (SPRING-2 y SINGLE) y 12% (FLAMINGO) lo cual es consistente con lo recomendado en la gu铆a de la EMA y los estudios realizados para la autorizaci贸n de RAL.

Los medicamentos que se usaron como control (RAL, DRV/rtv y Atripla) se consideran adecuados. Dolutegravir se administr贸 siempre en combinaci贸n con ITIAN considerados en primera l铆nea (abacavir/lamivudina, o tenofovir/emtricitabina).

Las caracter铆sticas demogr谩ficas en los tres estudios fueron pr谩cticamente similares, y se detallan en la siguiente tabla:

DATOS BASALESSPRING-2SINGLEFLAMIMGO
n sujetos822833484
Media edad363534
Mujeres %141615
Raza Blanca %856877
Coinfecci贸n Hep C %1177
CDC categor铆a C243

El an谩lisis principal de los datos para evaluar la eficacia delDTG en sujetos infectados por el VIH se realiz贸 en la semana 48.

Resultados

El an谩lisis principal en la semana 48 (usando el algoritmo 鈥渟napshot鈥 de la FDA) demostr贸 la no-inferioridad para DTG vs RAL, Atripla o DRV/rtv tanto en el an谩lisis por intenci贸n de tratar como por protocolo. En un an谩lisis pre especificado se mostr贸 la superioridad de DTG frente a Atripla y DRV/rtv.

En el estudio SPRING-2 adem谩s se observ贸 un mejor resultado en el subgrupo de pacientes con m谩s de 100.000 copias/mL tratados con DTG en comparaci贸n con los tratados con RAL: 82 vs. 75%; RAR 7% (1,40-12,60%), p<0,05; si bien la diferencia no ser铆a significativa para la interacci贸n seg煤n el n煤mero de copias. En el an谩lisis llevado a cabo en la semana 96 esta diferencia paso a ser estad铆sticamente significativa a favor de DTG [diferencia de 15,1%; IC95% (3,5 a 26,8)]. En el subgrupo de pacientes con un recuento basal de CD4 menor de 200 c茅lulas/渭L tambi茅n se observ贸 una mayor respuesta num茅rica en el grupo de DTG (71%; 39/55) que en el grupo de RAL (56%; 28/50).

EstudioDTGComparadorDiferencia (IC 95%)
SPRING-2361/411 (88%)351/411 (85%)2,5% (-2.2, 7.1%)
SINGLE364/414 (88%)338/419 (81%)7.4% (2.5-12.3%).
FLAMINGO217/242 (90%)200/242 (83%)7.1% (0.9% - 13.2%) (p-value: 0.025)

Resultados de la variable principal de los estudios de eficacia de dolutegravir en el Tratamiento de InicioEn(Variable: % de sujetos con ARN viral < 50 copias/mL semana 48)

En el estudio SINGLE, la tasa de respuesta virol贸gica m谩s alta fue confirmada cuando se hizo un an谩lisis estratificado de Cochrane Mantel Haenszel, en pacientes con CVP mayores versus menores a100000 copias/ml y CD4 mayores versus menores de 200 cel/ml (p=0.003). ). Los resultados fueron consistentes a la semana 96, (supresi贸n viral del 80% vs 72%), diferencia de proporciones 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006. La mediana de tiempo hasta la supresi贸nvirol贸gica fue de 28 d铆as para el brazo del dolutegravir + ABC/3TC y 84 d铆as en el del brazo de EFV/TDF/FTC, siendo esta diferencia estad铆sticamente significativa (p=0,0001). Todos los an谩lisis fueron previamente especificados y ajustado por multiplicidad.

En el estudio FLAMINGO, tambi茅n se observ贸 un mejor resultado en el subgrupo de pacientes con m谩s de 100.000 copias/mL tratados con DTG en comparaci贸n con los tratados con DRV/rtv: 93 vs. 70%.

A lo largo de las 48 semanas, en los ensayos SPRING-2, SINGLE y FLAMINGO, no se detectaron cepas de VIH con mutaciones de resistencia a InInt- ni aparecieron mutaciones de resistencia al tratamiento de base en los brazos correspondientes al dolutegravir. En el SPRING-2, cuatro sujetos en el brazo RAL fracasaron con mutaciones en la transcriptasa inversa y uno de los sujetos desarroll贸 resistencia a raltegravir; en el SINGLE, cuatro sujetos en el brazo EFV/TDF/FTC fracasaron con mutaciones asociadas a resistencia ITINN y uno desarroll贸 una mutaci贸n primaria a ITIAN. En el estudio FLAMINGO, no se detectaron cepas de VIH con mutaciones de resistencia a InInt ni aparecieron mutaciones de resistencia al tratamiento de base en ning煤n de los brazos de tratamiento.

Eficacia de DTG en el tratamiento de rescate

Ensayo SAILING

El objetivo principal de este ensayo cl铆nico fue determinar la no inferioridad de DTG frente a RAL en el tratamiento de rescate de pacientes con fracaso virol贸gico y resistencia a 2 clases de antirretrovirales (excluyendo InIn). La variable principal del estudio fue el porcentaje de pacientes con carga viral plasm谩tica (HIV RNA) inferior a 50 copias por ml en la semana 48 de tratamiento, seg煤n el algoritmo 鈥渟napshot鈥 de la FDA. Los criterios de inclusi贸n del estudio, as铆 como el margen de no inferioridad y comparador se consideraron v谩lidos y acordes con lo establecido en la gu铆a de la EMA.

El porcentaje de sujetos con RNA viral < 50 copias/mL semana48 fue del 71% (251/354) en el brazo de DTG frente al 64% (231/361) en el brazo de RAL. La diferencia entre ambos tratamientos fue 7,4 (IC95% 0,7; 14,2; valor de p: 0,03),demostrando la no inferioridad. En un an谩lisis pre especificado, se mostr贸 la superioridad de DTG frente a RAL.

En este estudio, un n煤mero significativo menor de pacientes (1% vs 5%) fracasaron con mutaciones asociadas a resistencia a InInt(diferencia -3,7% IC95% -6,1;-1,2; p=0,003) o mutaciones asociadas a resistencia al r茅gimen de fondo optimizado (1% vs 3%).

No hubo diferencias significativas en la frecuencia ni en el tipo de reacciones adversas observadas en ambos brazos de tratamiento.

VIKING-3

Este ensayo evalu贸 la eficacia del dolutegravir en pacientes infectados por el VIH-1, tratados previamente (incluyendo un InInt), con fracaso virol贸gico y evidencia actual o hist贸rica de resistencia genot铆pica a RAL y/o elvitegravir (ELV), as铆 como evidencia de resistencia genot铆pica o fenot铆pica a uno de los medicamentos de las otras dos clases de TAR aprobado para el estudio.

Si la evidencia no fue determinada en el reclutamiento, los sujetos fueron seleccionados si tuvieron evidencia de resistencia genot铆pica o fenot铆pica documentada hist贸ricamente para RAL y/o ELV en el tiempo previo al fallo del r茅gimen de tratamiento con los InInt.

Los objetivos primarios de eficacia fueron evaluar el cambio medio de la carga viral (log10 c/ml) y el porcentaje de VIH ARN<50 copias / ml en el d铆a 8 despu茅s de la monoterapia funcional y a la semana 24 de tratamiento. El ensayo cl铆nico fue de brazo 煤nicocon administraci贸n de dolutegravir 50 mg /12 h durante 7 d铆as y DTG m谩s un tratamiento de fondo optimizado elegido por el investigador a partir del d铆a 8.

El an谩lisis de los datos, se realiz贸 en la poblaci贸n por intenci贸n a tratar; siendo 183 sujetos los que recibieron al menos una dosis de DTG, de los cuales 133 presentaban resistencia genot铆pica documentada a un InInt en el reclutamiento y 50 con evidencia hist贸rica de la misma.

Los pacientes presentaban una edad media de 48 a帽os, el 77% eran hombres, 70% de raza blanca, un 20% presentaban coinfecci贸n por hepatitis B y/o C. La media de CD4+ era de 140 c茅lulas/mm y el56% eran categor铆a C (sintomatolog铆a grave) seg煤n el sistema de clasificaci贸n de la infecci贸n por VIH del CDC (Center for DiseaseControl and Prevention). La media de duraci贸n del TAR previo fue de 13 a帽os.

Se considera un subgrupo de especial inter茅s aquellos pacientes que fracasan al TAR y que inclu铆an un InInt (RAL/ELV) como parte del r茅gimen en curso (100/183), y dentro de estos a aquellos que presentaban adem谩s evidencia gen茅tica documentada de resistencia a InInt (90/183). Estos pacientes son de especial inter茅s porque gran parte de la carga viral que tengan consistir谩 en virus con las mutaciones de inter茅s. De la poblaci贸n expuesta por intenci贸n a tratar, el 65% present贸 resistencias a 4 o m谩s clases de AR, incluidos los InInt en el momento inicial, 79% ten铆a 鈮 2 ITIAN, 75% ITINN鈮1 y 71% 鈮 2 mutaciones mayores a IP; 62% ten铆an virus no-R5.

Para evaluar el impacto de la presencia de las distintas mutaciones a InInt a nivel basal, se pre especific贸 un an谩lisis de subgrupos de acuerdo a una serie de categor铆as en funci贸n del tipo de mutaci贸n que estuviera presente basalmente (primaria o secundaria; mutaci贸n primaria +2 secundarias; mutaci贸n primaria+ 1 secundaria, etc茅tera).

Resultados

El cambio medio en la carga viral desde el inicio hasta el d铆a 8 fue -1,4 log10 copias/ml (IC 95% -1,3 鈥 -1,5log10, p<0,001). En el subgrupo de pacientes con fracaso a tratamiento incluyendo un InInt y presencia de mutaci贸n primaria a InInt al inicio, la respuesta en este subgrupo se asoci贸 con un patr贸n de mutaci贸n InInt basal. La reducci贸n media de la carga viral en el d铆a 8 del estudio (alrededor de 1,59 log10), fue bastante similar en los subgrupos de pacientes con mutaciones primarias no Q148 (N155,Y143), en comparaci贸n delos subgrupos sin mutaciones primarias detectadas al inicio (es decir, cuando RAL/EVG no form贸 parte del tratamiento actual en fracaso).

PAR脕METROS BASALES
DTG 50 mg BID
N=88
N Media (SD) log10 c/ml Plasm谩tico Mediana
Sin Q148a 48 -1,59 (0,47) -1,64
Q148+1b 26 -1,14 (0,61) -1,08
Q148+鈮2b 14 -0,75 (0,84)) -0,45

a Incluye mutaciones de resistencia InInt primaria N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q; b Mutaciones secundarias de G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

En la tabla anterior se observa una posible asociaci贸n negativa entre la respuesta y la mutaci贸n Q148, especialmente cuando se acompa帽a de 2 o m谩s mutaciones secundarias.

En base a los datos analizados en la semana 24 para los 183 pacientes, 126 (69%) tuvieron <50 copias/ml de ARN (algoritmo Snapshot). La respuesta correspondiente para la poblaci贸n del an谩lisis virol贸gico fue un 75% (120/161 semana 24) y del 69% (111/160, semana 48).

Los resultados en la semana 24 son consistentes con la respuesta al d铆a 8; resultado consistente con la posible asociaci贸n negativa de la mutaci贸n Q148 con la respuesta cl铆nica, siendo menor la respuesta cuando la mutaci贸n Q148 se acompa帽a de 鈮2 mutaciones secundarias.

En los pacientes con la mutaci贸n Q148 (en particular, aquellas que adem谩s presentaban 2 mutaciones secundarias) el fracaso del tratamiento se debe principalmente a la falta de respuesta (en lugar de la reca铆da) hasta la semana 24. Por el contrario, en aquellos sin mutaciones primarias detectadas al inicio del estudio, el fracaso del tratamiento se debi贸 principalmente al rebote virol贸gico (como consecuencia de la falta de un inhibidor de la integrasa en el r茅gimen actual).

Dado que se cuestion贸 el dise帽o abierto y no controlado del estudio, para confirmar que la respuesta observada en los pacientes del VIKING-3 era debida a DTG la compa帽铆a llev贸 a cabo un estudio adicional (VIKING-4), doble ciego, controlado con placebo en un n煤mero limitado de pacientes (30), donde comparaban la eficacia de dolutegravir versus placebo en pacientes que han fracasado a un TAR que incluye un InInt. Este estudio presentaba id茅ntico dise帽o que el estudio VIKING-3, salvo por estar aleatorizado y controlado con placebo en la primera semana. La variable principal en el d铆a 8 mostr贸 que dolutegravir fue superior al placebo. Los resultados en el subgrupo de inter茅s anteriormente mencionado muestran descensos en la carga viral a la semana 8 similares a los observados en el estudio VIKING-3.

Poblaci贸n Pedi谩trica:

Para demostrar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del dolutegravir en la poblaci贸n pedi谩trica, se est谩 llevando a cabo un ensayo multic茅ntrico Fase I/II de 48 semanas, abierto (P1093/ING112578), en tratamientos de combinaci贸n en adolescentes infectados por el VIH-1.

El n煤mero de adolescentes incluidos en el an谩lisis a las 24 semanas fue de 23. La dosis administrada fue dolutegravir/24h (35 mg n=4, 50 mg n=19) m谩s un TAR de base optimizado, En este n煤mero limitado de pacientes, el 70% lograron una VIH ARN <50 copias/ml y el 82,6% una VIH ARN <400 copias/ml.

Cuatro sujetos presentaron fracaso virol贸gico, ninguno de los cuales ten铆a resistencia a InInt en el momento de dicho fracaso virol贸gico.

Seguridad

Los datos de seguridad para el dolutegravir est谩n basados en 30 ensayos cl铆nicos de fase I, 4 fase II, 7 fase III, adem谩s de un programa de acceso precoz de uso compasivo. Un total de 1843 sujetos han recibido la dosis de dolutegravir 50mg/24h y dolutegravir 50mg/12h VO.

El porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento por acontecimientos adversos (2%) en los principales estudios (SPRING-2, SINGLE, SAILING, FLAMINGO y VIKING-3), fue bajo y similar al observado con RAL.

Las reacciones adversas m谩s frecuentes y que se asociaron dolutegravir, fueron: diarrea (18%), nauseas (13%) y dolor de cabeza (13%). En total se notificaron 12 muertes, 7 de las cuales ocurrieron en pacientes tratados con el DTG, pero ninguna se consider贸 asociada con el tratamiento.

Debido a los datos de toxicidad hep谩tica observada en los estudios precl铆nicos en monos, se consideraron criterios de suspensi贸n del tratamiento muy estrictos en los principales estudios aleatorizados de fase 3, en funci贸n del perfil hep谩tico. El porcentaje de abandonos debido a alteraci贸n de la funci贸n hep谩tica fue similar para los brazos con dolutegravir y los brazos controles. En los pacientes expuestos a dolutegravir (2800), s贸lo se notific贸 un caso grave de hipersensibilidad que inclu铆a una reacci贸n grave relacionada con la funci贸n hep谩tica. Este caso se resolvi贸 despu茅s de suspender la terapia y no es posible descartar una asociaci贸n con dolutegravir. Los datos disponibles se han destacado en la Ficha T茅cnica, que adem谩s contiene una advertencia espec铆fica relacionada con los efectos adversos hep谩ticos y se ha incluido en el plan de gesti贸n de riesgos.

En los ensayos de fase 3 se notificaron un total de 3 pacientes con fallo renal en los brazos de tratamiento con dolutegravir. Sin embargo todos ellos presentaban insuficiencia renal basal. En el resto de los sujetos tratados no se observaron discrepancias entre los brazos de dolutegravir y los controles, en relaci贸n con la funci贸n renal. A lo largo del desarrollo cl铆nico no ha habido ninguna interrupci贸n del tratamiento de causa renal directamente relacionada con dolutegravir.

En relaci贸n al perfil lip铆dico, dolutegravir no ha mostrado efecto perjudicial en los estudios pivotales, en l铆nea con lo observado con antirretrovirales de la misma clase.

DISCUSI脫N

La eficacia de dolutegravir se ha estudiado en 5 ensayos cl铆nicos pivotales. Como comentario general cabe resaltar que todos los ensayos cl铆nicos de fase III presentan un n煤mero total suficiente de pacientes incluidos para poder evaluar correctamente la eficacia y verificar una seguridad aceptable para su comercializaci贸n (6,8,11,12,21,22).

Los estudios que comparaban la eficacia de dolutegravir frente a RAL en pacientes no pretratados, muestran que DTG tiene una eficacia comparable a 茅ste. Los an谩lisis secundarios y por subgrupos apoyan esta conclusi贸n de una eficacia comparable entre DTG vs RAL. Frente a TDF/FTC/EFV y DRV/rtv, dolutegravir present贸 superioridad estad铆sticamente significativa (7%). En cuanto la eficacia de DTG en el tratamiento de rescate, dolutegravir demostr贸 ser estad铆sticamente superior a RAL (7,4%). En general, en base a los resultados obtenidos, DTG presenta una eficacia comparable, dado que no es posible concluir la relevancia cl铆nica de este efecto observado.

Los datos virol贸gicos, incluyendo los datos del an谩lisis de resistencia, muestran que dolutegravir presenta una mayor barreragen茅tica que RAL, es decir, est谩 asociado con un menor riesgo de selecci贸n de mutaciones a los InInt en comparaci贸n con RAL. Asimismo, en la terapia de rescate, el tratamiento con DTG se asoci贸 tambi茅n a un menor riesgo de selecci贸n de mutaciones frente al TAR de fondo. Esta conclusi贸n se basa tambi茅n en el hecho de que en los ensayos cl铆nicos SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO y SAILING no se detect贸 una mutaci贸n resistente de novo relevante en pacientes tratados con dolutegravir y que en el estudio VIKING-3, 4 pacientes en dolutegravir vs 17 con RAL fracasaron al tratamiento por aparici贸n de mutaciones resistentes. A pesar de que ya se han descrito datos in vitro de resistencia cruzada entre dolutegravir, ELV y RAL para mutaciones a InInt (G118R y F121Y), la eficacia cl铆nica de dolutegravir se mantiene en presencia de estas mutaciones cuando el r茅gimen de tratamiento de fondo es optimizado (14,16).

Por 煤ltimo, en el ensayo cl铆nico en pacientes que han fracasado a un TAR que inclu铆a un InInt y que han desarrollado resistencia a los mismos, las tasas de respuesta obtenidas indican que dolutegravir es eficaz tambi茅n en esta poblaci贸n, aunque la tasa fue inferior a la observada en los estudios en na茂ve y pretratados. Esto se debi贸 fundamentalmente a la presencia de la mutaci贸n Q148 (en particular, aquellas que adem谩s presentaban 2 mutaciones secundarias) a nivel basal. Se cuestion贸 durante la evaluaci贸n el dise帽o abierto y no controlado del estudio pivotal. Sin embargo, los resultados a corto plazo observados en los estudios VIKING-4 y VIKING-3 fueron similares.

Por tanto, en las poblaciones que no presentan la mutaci贸n Q148, dolutegravir podr铆a usarse como rescate en los pacientes que fallen a RAL o EVG.

DTG no se ha comparado en un ensayo cl铆nico con EVG. Ambos muestran eficacia similar a RAL en pacientes no pretratados, seg煤n los estudios. No existen, por tanto, resultados de comparaci贸n directa de eficacia que muestren una superioridad relevante de un InInt sobre otro en estos pacientes. Sin embargo, un meta-an谩lisis reciente sugiere que DTG tiene una mayor probabilidad de supresi贸n virol贸gica que EVG/cobicistat en el tratamiento de inicio de pacientes que no hab铆an recibido tratamiento previo (Odds de supresi贸n virol贸gica ajustada por backbone: 1,68 (1,03 a 2,61). Dolutegravir presenta la ventaja frente a EVG de un menor riego de interacciones, dado que dolutegravir no tiene que administrarse potenciado con RTV y por el contrario EVG s贸lo puede utilizarse junto con cobicistat o RTV. Ambos inhibidores requieren un ajuste de dosis en funci贸n de los dem谩s AR con los que se combinen, con lo que en ambos casos se complica el manejo terap茅utico del paciente respecto a RAL.

En cuanto a la poblaci贸n pedi谩trica, el n煤mero de pacientes estudiado es muy limitado, por lo tanto es dif铆cil concluir si tiene alg煤n beneficio frente a RAL. En base a los resultados presentados la exposici贸n en adolescentes fue similar a la observada en los adultos, con lo que es de esperar que DTG act煤e de forma similar en ambas poblaciones. Esto supone una ventaja frente a EVG el cual s贸lo est谩 autorizado para su uso en adultos.

En relaci贸n a la seguridad, el n煤mero de pacientes estudiado es muy amplio y el perfil de seguridad es similar a raltegravir tanto en las frecuencias como en el perfil de los efectos adversos, as铆 como en los abandonos del tratamiento.

CONCLUSI脫N

En consonancia con las consideraciones anteriores, se puede concluir que, de acuerdo con la respuesta cl铆nica observada, dolutegravir es una opci贸n terap茅utica similar en eficacia a EVG y RAL para el TAR de inicio. En seguridad tampoco existen diferencias que condicionen la selecci贸n de un f谩rmaco u otro en lamayor铆a de los pacientes. S铆 presenta algunas ventajas respecto a los otros ININT existentes en el mercado: frente a RAL presenta una mayor barrera gen茅tica y una pauta posol贸gica m谩s c贸moda. Frente a EVG, presenta un menor riesgo de interacciones.

Estas ventajas hacen que dolutegravir sea una opci贸n con valor terap茅utico a帽adido frente a otros inhibidores de la integrasa, por su menor riesgo de selecci贸n de mutaciones, en el TAR de rescate de pacientes con fracaso virol贸gico nunca expuestos a ININT, e infectados por cepas de VIH con mutaciones de resistencia al menos a dos clases de antirretrovirales. Por otra parte, DTG puede formar parte de pautas de TAR de rescate de pacientes pretratados infectados por cepas de VIH con mutaciones de resistencia a raltegravir y/o elvitegravir.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Dado que no se han encontrado diferencias cl铆nicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas en pacientes na茂ve, la elecci贸n entre ellos se basar谩 fundamentalmente en criterios de eficiencia.

Una vez analizado el impacto presupuestario y el coste-eficacia incremental, se recomienda la utilizaci贸n de dolutegravir frente a las alternativas, en el TAR de rescate de pacientes con fracaso virol贸gico nunca expuestos a ININT, e infectados por cepas de VIH con mutaciones de resistencia al menos a dos clases de antirretrovirales.

El uso de dolutegravir en pacientes pretratados infectados por cepas de VIH con mutaciones de resistencia a raltegravir y/o elvitegravir, se recomienda 煤nicamente si es necesaria la administraci贸n de un ININT debido a las caracter铆sticas del paciente.

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GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Aut贸noma de Andaluc铆a

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola Interdisciplinaria del SIDA y ACTUA-Asociaci贸n de personas que vivimos con VIH/SIDA han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.