Infección por VIH
Informe de Posicionamiento Terapéutico de darunavir/cobicistat (Rezolsta®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT-DARUNAVIR/COBICISTAT/V1/10072015

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de darunavir/cobicistat (Rezolsta®)

Fecha de publicaci贸n: 28 de julio de 2015

Desde el comienzo de la epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), aproximadamente 78 millones de personas han sido infectadas. Alrededor de 35 millones de personas en todo el mundo viven con el VIH. La infecci贸n por el VIH sigue siendo una enfermedad que amenaza la vida de aquellas personas infectadas que no reciben un tratamiento 贸ptimo iniciado lo suficientemente temprano y / o se infectaron con variantes del virus que son resistentes a varias clases de medicamentos antirretrovirales (1).

Las estrategias terap茅uticas para el tratamiento de la enfermedad del VIH-1 han avanzado de manera significativa por la disponibilidad de la terapia antirretroviral de alta eficacia (TAR). La introducci贸n de esta terapia de alta eficacia se ha asociado a una disminuci贸n dr谩stica en la mortalidad y la morbilidad relacionada con el SIDA, principalmente en EEUU y Europa, pero tambi茅n en pa铆ses en v铆as de desarrollo. El objetivo de la terapia antirretroviral es retrasar la progresi贸n de la enfermedad, la mejor铆a de la calidad de vida, la restauraci贸n y preservaci贸n de la funci贸n del sistema inmunol贸gico, la supresi贸n completa y duradera de la replicaci贸n del VIH-1 y la prevenci贸n de la transmisi贸n del virus.

Las directrices actuales de tratamiento para pacientes sin TAR previo, recomiendan un abordaje terap茅utico basado en combinaciones de al menos tres f谩rmacos, lo que retrasa la progresi贸n cl铆nica (morbilidad e ingresos hospitalarios), reduce los costes y aumenta la supervivencia. Este esquema terap茅utico debe incluir dos inhibidores de la transcriptasa inversa an谩logos de nucle贸sido o nucle贸tido (ITIAN) y un tercer f谩rmaco (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucle贸sido (ITINN), inhibidor de la proteasa potenciado (IP/rtv) o inhibidor de la integrasa (InInt). (2).

El tratamiento antirretroviral no s贸lo previene enfermedades y muertes relacionadas con el SIDA, sino que tambi茅n tiene el potencial de restaurar y preservar la funci贸n inmunol贸gica, evitar el efecto nocivo de la replicaci贸n del VIH sobre las posibles comorbilidades existentes, reducir significativamente el riesgo de transmisi贸n del VIH y de la propagaci贸n de la tuberculosis.

A la hora de seleccionar una u otra familia de antirretrovirales, es importante hacer una valoraci贸n individualizada en el momento de inicio del TAR y de los f谩rmacos que deben formar parte del r茅gimen inicial, sopesando las ventajas e inconvenientes de cada una de las opciones. Por ejemplo, en el caso de los InInt, estos presentan menos interacciones farmacol贸gicas que el resto de antirretrovirales. Los IP potenciados con ritonavir (IP/rtv) tienen mayor barrera gen茅tica. La familia con menor coste es la de los ITINN, con la consideraci贸n adicional en el caso de los ITINN de primera generaci贸n de usarlos en el tratamiento inicial, ya que en las pautas de rescate tienen menos actividad que otras familias de antirretrovirales.

Las distintas gu铆as hacen hincapi茅 en la influencia de ciertos factores en el balance riesgo/beneficio del TAR como la toxicidad a medio-largo plazo de los antirretrovirales, los problemas deadherencia, la aparici贸n de resistencias, las interacciones medicamentosas y el impacto en la calidad de vida (3). Debido a que el n煤mero de antirretrovirales ha aumentado, lo que permite nuevas combinaciones, se ha mejorado la eficacia y seguridad y ahora existe la posibilidad de simplificar el TAR (4). Adem谩s, debido fundamentalmente al uso de IP/rtv, el problema de la resistencia a m煤ltiples clases de antirretrovirales ha disminuido considerablemente.

Las ventajas de los reg铆menes basados en IP incluyen una excelente actividad anti-viral, una barrera para el desarrollo de resistencia relativamente alta y el uso de combinaciones sin ITINN. Sin embargo, los IP tienen mayor potencial de interacci贸n con otros medicamentos y se pueden asociar con complicaciones metab贸licas tales como dislipidemia, lipodistrofia y resistencia a la insulina (5). La exposici贸n sist茅mica de IP se puede aumentar por la co- administraci贸n de dosis bajas de rtv. Este efecto potenciador farmacocin茅tico de rtv se logra a trav茅s de la inhibici贸n del metabolismo mediado por las enzimas del citocromo P4503A (CYP3A). El uso de IP/rtv ha permitido simplificar los reg铆menes en comparaci贸n con las primeras combinaciones, es decir, con una menor carga de pastillas y / o la frecuencia reducida, as铆 como lograr una supresi贸n virol贸gica de alto nivel y sostenible.

DARUNAVIR/COBICISTAT(REZOLSTA®)

Rezolsta® es un medicamento que combina a dosis fijas darunavir (DRV) 800 mg y cobicistat (COBI) 150 mg. Est谩 indicado en combinaci贸n con otros antirretrovirales para el tratamiento de la infecci贸n por el VIH-1 en adultos mayores de 18 a帽os bas谩ndose en el estudio de resistencias genot铆pico realizado al diagn贸stico de infecci贸n por VIH.

La dosis recomendada de DRV/COBI en:

  • Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo: el r茅gimen de dosis recomendado es de un comprimido una vez al d铆a administrado con comida.
  • Pacientes pretratados con antirretrovirales: un comprimido una vez al d铆a con comida en pacientes con exposici贸n previa a medicamentos antirretrovirales pero sin mutaciones asociadas que impliquen resistencia a darunavir (DRV RAM) y que tengan carga viral VIH-1 en plasma <100.000 copias RNA/ml y recuento de CD4+ 鈮100 c茅lulas x 106/l.

En todos los dem谩s pacientes con tratamiento antirretroviral previo o si las pruebas de resistencia no est谩n disponibles, el uso de DRV/COBI no es apropiado y debe utilizarse otro r茅gimen antirretroviral.

DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V

Farmacolog铆a (6)

Rezolsta® es una combinaci贸n de dosis fijas de DRV, un medicamento antirretroviral, y COBI, un potenciador farmacocin茅tico.

DRV es un inhibidor de la dimerizaci贸n y de la actividad catal铆tica de la proteasa del VIH-1. Inhibe selectivamente la separaci贸n de las poliprote铆nas codificadas Gag-Pol del VIH en las c茅lulas infectadas por el virus y de este modo impide la formaci贸n de part铆culas virales infecciosas maduras.

COBI es un inhibidor basado en el mecanismo de los citocromos P450 de la subfamilia CYP3A. La inhibici贸n del metabolismo mediado por CYP3A por acci贸n del COBI potencia la exposici贸n sist茅mica de los sustratos de CYP3A, como DVR, cuya biodisponibilidad es limitada y su semivida corta debido al metabolismo dependiente de CYP3A. COBI est谩 desprovisto de actividad anti-VIH.

No se han realizado estudios de interacciones con la combinaci贸n DRV/COBI. El conocimiento de las posibles interacciones se basa en las observadas con DRV cuando se co- administra con rtv (este 煤ltimo tambi茅n se utiliza como potenciador o inhibidor del metabolismo enzim谩tico del DRV) y en las observadas con COBI cuando se administra como agente 煤nico. El potencial de interacciones de DRV con COBI es muy similar al de DRV con rtv.

La administraci贸n conjunta de DRV/COBI con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la v铆a CYP3A puede producir un incremento de la exposici贸n sist茅mica a estos 煤ltimos, con el consiguiente incremento o prolongaci贸n de su efecto terap茅utico y aparici贸n de reacciones adversas.

Para asegurar la administraci贸n de la dosis completa deDRV/COBI el comprimido se debe tragar entero.

La administraci贸n se aconseja dentro de los 30 minutos despu茅s de terminar una comida.

Solamente se debe utilizar DRV/COBI durante el embarazo si el posible beneficio justifica el potencial riesgo.DRV/COBI no se debe usar en pacientes con insuficiencia hep谩tica grave (clase C de Child-Pugh).

No se precisan precauciones especiales ni ajuste de la dosis de DRV/COBI en pacientes con insuficiencia renal. Se ha demostrado que COBI reduce el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibici贸n de la secreci贸n tubular de creatinina. DRV/COBI no se debe iniciar en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a70 ml/min si alguno de los medicamentos administrados conjuntamente requiere ajuste de dosis basado en el aclaramiento de creatinina.

Farmacocin茅tica

Dos estudios en fase I en voluntarios sanos a los que se les administr贸 DRV potenciado con rtv o COBI en comprimidos separados (7) o en una combinaci贸n a dosis fija (DRV/COBI) (8) mostraron que la potenciaci贸n con 150 mg de COBI consegu铆a una exposici贸n bioequivalente de DRV a la obtenida con 100 mg de rtv. Tanto el AUC a las 24 h como la Cmax de DRV fueron similares, por consiguiente, se concluy贸 que la exposici贸n a DRV es comparable entre DRV/COBI 800/150 mg y DRV/rtv 800/100 mg una vez al d铆a en sujetos sanos.

Eficacia

La eficacia de DRV/COBI se basa en el an谩lisis de los datos a 48 semanas obtenidos en el ensayo GS-US-216-130 en pacientes sin TAR previo (na茂ve) y en un n煤mero limitado de pacientes con fracaso virol贸gico y dos ensayos de soporte de fase III, ARTEMIS y ODIN, realizados con DRV/rtv 800/100 mg una vez al d铆a en pacientes sin TAR previo (na茂ve) y con fracaso virol贸gico respectivamente.

ESTUDIO GS-US-216-130

Se trata de un estudio de fase III multic茅ntrico realizado con un 煤nico brazo y en r茅gimen abierto para evaluar la farmacocin茅tica, seguridad, tolerabilidad, y eficacia de DRV/COBI en 313 pacientes adultos infectados por el VIH-1. Un total de 314 sujetos fueron reclutados, y 313 sujetos recibieron al menos 1 dosis de la medicaci贸n del estudio (DRV / COBI 800/150 mg una vez al d铆a coadministrados como agentes 煤nicos m谩s 2 ITIANs seleccionados por el investigador tras el estudio de resistencia). De estos 313 pacientes, 295 (94,2%) eran na茂ve y 18 (5,8%) ten铆an fracaso virol贸gico a TAR previo. El periodo de tratamiento abierto fue de 48 semanas, y una visita de seguimiento 30 d铆as despu茅s de la 煤ltima ingesta del f谩rmaco. Despu茅s de 48 semanas de tratamiento, a los pacientes se les dio la opci贸n de participar en una extensi贸n del estudio para recibir COBI, DRV, y dos ITIAN seleccionado por el investigador, comprometi茅ndose a asistir a las visitas de seguimiento cada 12semanas hasta que COBI estuviese disponible comercialmente, o hasta que el laboratorio titular decidiese terminar el desarrollo de COBI. El estudio incluy贸 pacientes con eGFR鈮80ml/min.

Los pacientes infectados por VIH-1 que eran elegibles para este ensayo deb铆an tener un genotipo en la selecci贸n que no indicara ninguna mutaci贸n asociada DRV-RAMs y ARN del VIH-1 en plasma鈮1.000 copias/ml.

La variable principal de eficacia fue la proporci贸n de pacientes que alcanzaron una carga de ARN del VIH-1 <50 copias / ml en la semana 24 y 48, y el objetivo primario de seguridad fueron los acontecimientos adversos y las pruebas de laboratorio cl铆nico a las 24 semanas de tratamiento. Se explor贸 la farmacocin茅tica poblacional DVR y COBI y el an谩lisis del desarrollo de resistencia genot铆pica y fenot铆pica en sujetos que experimentan fracaso virol贸gico.

De los pacientes de la cohorte sin tratamiento previo, el 90,2% fueron hombres. La media de edad fue de 36 a帽os (rango de 18 a 72 a帽os), la mayor铆a eran de raza blanca (59,7%) o negra (34,2%), y no hispanos o latinos (78,3%). El valor medio del 铆ndice de masa corporal (IMC) al inicio fue de 26,2 kg/m2. En la cohorte de con fracaso virol贸gico a TAR previo, el 72,2% eran hombres. La media de edad fue de 45 a帽os (rango de 22 a 69 a帽os), la mayor铆a eran blancos (61,1%) o negros (38,9%), y no hispanos / latinos (77,8%). El valor medio del IMC al inicio del estudio fue de 25,6 kg/m2.

Para los pacientes de la cohorte sin tratamiento previo, la media (la desviaci贸n est谩ndar (DE)) de carga viral basal del VIH-1 RNA fue de 4,8 (0,76) log10 copias / ml, el recuento de c茅lulas CD4 fue de378,2 (199,94) c茅lulas /mm3, y el porcentaje de CD4 fue de 22,6%(9,99%). La mayor铆a de los pacientes presentaban infecci贸n VIH-1 asintom谩tica (81,7%), el 8,8% ten铆an s铆ntomas de infecci贸n por VIH-1, y el 9,5% fueron diagnosticados de SIDA. Un peque帽o porcentaje de los pacientes eran HBsAg positivo (1,7%) o seropositivo paraVHC (2,4%).

Para los pacientes en la cohorte con fracaso virol贸gico a tratamiento previo, la media (DE) de carga viral basal del VIH-1RNA fue de 4,8 (1,04) log10 copias / ml, el recuento de c茅lulas CD4 fue de 197,8 (214,30) c茅lulas /mm3, y el porcentaje de CD4 fue del11,9% (10,25 %). En el momento del tratamiento inicial, el recuento de c茅lulas CD4 fue de 229,6 (225,89) c茅lulas mm3 y el valor del ARN del VIH-1 fue 5,1 (0,87) log10 copias / ml. La media (DE) del n煤mero de a帽os desde el diagn贸stico de VIH en la cohorte con fracaso virol贸gico a TAR previo fue de 10,8 (7,13). La mayor铆a de los pacientes ten铆a infecci贸n por VIH-1 asintom谩tica (10 de 18 sujetos,55,6%). Dos de los 18 pacientes (11,1%) ten铆an s铆ntomas infecci贸n VIH-1, y 6 de 18 sujetos (33,3%) fueron diagnosticados con SIDA. Ninguno fue HBsAg positivo y 1 sujeto fue seropositivo para el VHC (5,6%).

De los 29 pacientes no tratados previamente que tuvieron fallo virol贸gico en la semana 24, 9 presentaron respuesta en la semana 48. Para los pacientes con fracaso virol贸gico a TAR previo, de los 7 fracasos virol贸gicos en la semana 24, 1 se convirti贸 en un respondedor en la semana 48. En el an谩lisis tiempo hasta la p茅rdida de respuesta virol贸gica (TLOVR), definida por una carga viral <50 copias / ml en 2 visitas consecutivas requeridas, un total de 78,6% de los sujetos (232 de 295 sujetos) en la cohorte sin tratamiento previo alcanzaron y mantuvieron ARN VIH-1 <50 copias / ml hasta la semana 24 y se consideraron respondedores. En la cohorte con fracaso virol贸gico a TAR previo, el 44,4% de los pacientes (8 de 18) alcanzaron y mantuvieron ARN VIH-1 <50 copias / ml hasta la semana 24 y se consideraron respondedores.

En la cohorte sin tratamiento previo, el porcentaje de pacientes que alcanzaron 茅xito virol贸gico en la semana 24 fue mayor en los que presentaron una carga viral basal 鈮 100.000 copias / ml (87,9% [152 de 295 pacientes]) en comparaci贸n con los que ten铆an una carga viralbasal > 100.000 copias / ml (77,9% [95 de 122]), debido principalmente al retraso en la supresi贸n, ya que 6 de 17 fracasos virol贸gicos ten铆an niveles de ARN del VIH en la semana 36 de <50 copias / ml en el punto de corte del an谩lisis. En el an谩lisis de la semana 48, hubo una diferencia del 2,7% en las tasas de respuesta entre los sujetos con una carga viral basal 鈮100.000 copias / ml (83,8%) en comparaci贸n con los sujetos con una carga viral basal >100.000 copias / ml (81,1%). Estos resultados indican que los pacientes con cargas virales m谩s altas en la terapia de inicio posiblemente responden m谩s lentamente.

Los resultados de este estudio abierto mostraron que la respuesta virol贸gica a las 24 semanas se logr贸 en un 83% de los sujetos sin tratamiento previo y en la cohorte con fracaso virol贸gico a TAR previo con pocos pacientes, la respuesta virol贸gica se consigui贸 en el61,1%. A las 48 semanas la respuesta virol贸gica se logr贸 en el 82,7% de los sujetos sin tratamiento previo y en el 50% de los sujetos con TAR previa.

En la tabla siguiente se muestran los datos de eficacia de los an谩lisis realizados a las 48 semanas:

GS-US-216-130
Resultados en la semana 48 Pacientes sin tratamiento previo (na茂ve) darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al d铆a + TBO N = 295 Pacientes con tratamiento previo darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al d铆a + TBO N = 18 Todos los pacientes darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al d铆a + TBO N = 313
ARN del VIH-1 < 50 copias/ml a 245 (83,1 %) 8 (44,4 %) 253 (80,8 %)
Variaci贸n media del log del ARN del VIH-1 respecto al valor basal (log10 copias/ml) -3,01 -2,39 -2,97
Variaci贸n media del recuento de linfocitos CD4+ respecto al valor basalb +174 +102 +170

aImputaciones seg煤n el algoritmo TLOVR
aImputaci贸n de la 脷ltima Observaci贸n Arrastrada

De los 313 pacientes tratados, 10 cumplieron con los criterios para el an谩lisis de la resistencia post-basal (5 na茂ve y 5 con tratamiento previo). El desarrollo de resistencia genot铆pica y fenot铆pica se observ贸 en los sujetos na茂ve. Uno de los pacientes tratados previamente con falta de adherencia hab铆a desarrollado una mutaci贸n asociada a resistencia a DRV (DRV-RAM) en la posici贸n I84 como una mezcla con el tipo salvaje (I84I / V) a las 24 semanas. No se observ贸 ninguna resistencia fenot铆pica a DRV u otros IPs. Ning煤n sujeto desarroll贸 IP RAMs primarios o secundarios ni ITIANs- RAM (o resistencia fenot铆pica). No se observaron relaciones cl铆nicamente relevantes entre las concentraciones plasm谩ticas de DRV y los fracasos virol贸gicos.

ESTUDIO TMC114-C211(ARTEMIS)

Se trata de un estudio aleatorio, controlado, con distribuci贸n aleatoria y abierto, para comparar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de DVR/rtv 800/100 mg una vez al d铆a en comparaci贸n con lopinavir (LPV)/rtv 800/200 mg al d铆a (administrados en una o dos dosis al d铆a), en pacientes infectados por el VIH-1 con carga viral RNA VIH-1 鈮 5.000 copias / ml y no tratados previamente con antirretrovirales (na茂ve). En los dos grupos se administr贸 un r茅gimen de dosis fijas consistente en tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al d铆a y emtricitabina 200 mg una vez al d铆a.

El objetivo principal de este estudio fue demostrar la no inferioridad de la respuesta virol贸gica (TLOVR), definida como una carga viral plasm谩tica confirmada de <50 copias / ml, con DRV/rtv (800 mg / 100 mg una vez al d铆a) frente a LPV/rtv (800 mg / 200 mg al d铆a en total) a las 48 semanas, con un valor delta predefinido de no inferioridad del 12%. Se realizaron tambi茅n an谩lisis en la semana 96 y en la semana 192.

La tabla siguiente muestra los datos de eficacia del an谩lisis realizado a las 48 y 96 semanas:

ARTEMIS
Semana 48a
Semana 96b
Resultados en la semana 48 darunavir ritonavir 800/100 mg una vez al d铆a N = 343 lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al d铆a N = 346 Diferencia de tratamiento (IC del 95 % de la diferencia) darunavir/rito navir 800/100 mg una vez al d铆a N = 343 lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al d铆a N = 346 Diferencia de tratamiento (IC del 95 % de la diferencia)

ARN del VIH-1 < 50 copias/mlc

Con ARN del VIH basal < 100.000

Con ARN del VIH basal 鈮 100.000

Con recuento basal de linfocitos CD4+ &ly; 200

83,7% (287)

85,8% (194/226)

79,5% (93/117)

79,4% (112/141)

78,3% (271)

84,5% (191/226)

66,7% (80/120)

70,3% (104/148)

5,3% (-0,5; 11,2)d

1,3% (-5,2; 7,9)d

12,8% (1,6; 24,1)d

9,2% (-0,8; 19,2)d

79,0% (271)

80,5% (182/226)

76,1% (89/117)

78,7% (111/141)

70,8% (245)

75,2% (170/226)

62,5% (75/120)

64,9% (96/148)

8,2% (1,7; 14,7)d

5,3% (-2,3; 13,0)d

13,6% (1,9; 25,3)d

13,9% (3,5; 24,2)d

Con recuento basal de linfocitos CD4+ 鈮 200 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2)d
Mediana de la variaci贸n del recuento CD4+ respecto al valor basal (x 106/l)e +137 +141 +171 +188

aDatos basados en an谩lisis de la semana 48
bDatos basados en el an谩lisis de la semana 96
cImputaciones seg煤n el algoritmo TLOVR
dBasado en la aproximaci贸n normal a la diferencia en el % de respuesta
eAl paciente que no completaron el tratamiento se le imputa fracaso: a los pacientes que interrumpieron prematuramente se les imputa una variaci贸n igual a 0

Se demostr贸 no-inferioridad en la respuesta virol贸gica del tratamiento con DVR/rtv en comparaci贸n con LPV/rtv, definida como el porcentaje de pacientes con un nivel de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml en plasma (con el margen predefinido de no inferioridad del 12 %) en las poblaciones por intenci贸n de tratar (ITT) y por protocolo (PP) en el an谩lisis realizado a las 48 semanas. Estos resultados se confirmaron en los an谩lisis de datos a las 96 semanas y se mantuvieron durante las 192 semanas de tratamiento. La respuesta virol贸gica en la semana 192 se logr贸 en el 68,8% de los sujetos del grupo DRV/rtv y 57,2% en el grupo LPV/rtv (ITT, TLOVR).

ESTUDIO TMC114-C229(ODIN)

Se trata de un estudio de fase III, aleatorizado y, abierto en el que se compar贸 DVR/rtv 800/100 mg una vez al d铆a frente a DVR/rtv600/100 mg dos veces al d铆a en pacientes infectados por el VIH-1 con TAR previo. Para su inclusi贸n los pacientes deb铆an tener un resultado negativo en el an谩lisis de resistencias genot铆picas en la selecci贸n paramutaciones asociadas a DRV-RAMs, un ARN del VIH-1 > 1.000 copias/ml y un recuento de c茅lulas CD4 > 50x106 c茅lulas / L en la selecci贸n. Los dos grupos utilizaron un r茅gimen de base optimizado de鈮 2 ITIANs.

Al inicio del estudio, la duraci贸n media de la infecci贸n por VIH-1 fue de 8,5 a帽os; la carga viral promedio fue 4,16 log10copias/ml; el86,7% de los sujetos ten铆an una carga viral <100.000 copias/ml. La mediana del recuento de c茅lulas CD4 + fue 228x106 c茅lulas/L; 57,5% de los sujetos ten铆a un recuento basal de c茅lulas CD4 + 鈮200x106/ L y el 16,7% <100x106 c茅lulas/L.

A las 48 semanas se demostr贸 una respuesta virol贸gica, definida como el porcentaje de pacientes con un nivel de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml, con DVR/rtv 800/100 mg una vez al d铆a, no inferior (con el margen de no inferioridad del 12 % predefinido) a la obtenida con DVR/rtv 600/100 mg dos veces al d铆a tanto en las poblaciones ITT como PP.

El an谩lisis de eficacia se basa en 48 semanas de tratamiento (ver la tabla siguiente):

ODIN
Semana 48
Resultadosdarunavir/ritonavir800/100 mg una vez ald铆a + TBO N = 294darunavir/ritonavir600/100 mg dosveces al d铆a + TBO N = 296Diferencia de tratamiento (IC del 95 % de la diferencia)
ARN del VIH-1 < 50 copias/mla ARN del VIH-1 basal (copias/ml)72,1% (212)70,9% (210)1,2% (-6,1; 8,5) b
  < 100.00077,6% (198/255)73,2% (194/265)4,4% (-3,0; 11,9)
  鈮 100.00035,9% (14/39)51,6% (16/31)-15,7% (-39,2; 7,7)
Con recuento basal de linfocitos CD4+ (x 1066/l)
  鈮 10075,1% (184/245)72,5% (187/258)2,6% (-5,1; 10,3)
  < 10057,1% (28/49)60,5% (23/38)-3,4% (-24,5; 17,8)
Con el subtipo VIH-1
  Tipo B70,4% (126/179)64,3% (128/199)6,1% (-3,4; 15,6)
  Tipo de AE 90,5% (38/42)91,2% (31/34)-0,7% (-14,0; 12,6)
  Tipo C 72,7% (32/44)78,8% (26/33)-6,1% (-2,6; 13,7)
  Otrosc 55,2% (16/29)83,3% (25/30)-28,2% (-51,0; -5,3)
Variaci贸n media del recuento de linfocitos CD4+ respecto al valor basal(x 106/l)e+108+112-5d(-25; 16)

aImputaciones seg煤n el algoritmo TLVOR
bBasado en una aproximaci贸n normal a la diferencia en el % de respuesta
cSubtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, y CRF06_CPX
dDiferencia en las medias
eImputaci贸n de la 脷ltima Observaci贸n Arrastrada

La tasa de fracaso virol贸gico fue similar en el grupo tratado conDRV/rtv una vez al d铆a (22,1%) que en el grupo tratado con DRV/rtv2 veces al d铆a (18,2%). El desarrollo de resistencia fue infrecuente entre los fracasos virol贸gicos en ambos grupos de tratamiento. De todos los fracasos virol贸gicos con genotipo basal comparable, s贸lo 1paciente (tratado con DRV /rtv una vez al d铆a) desarroll贸 mutaciones mayores a IP, incluyendo DRV-RAM, y la p茅rdida de sensibilidad a DRV. La proporci贸n de pacientes con fracaso virol贸gico que conserv贸 la sensibilidad a todos los IP disponibles actualmente fue de96,6% para el grupo DRV/rtv una vez al d铆a y del 100% para el grupo de DRV/rtv dos veces al d铆a.

Tambi茅n se ha evaluado la eficacia de la combinaci贸n darunavir/cobicistat con tenofovir(TDF)/emtricitabina o tenofovir alafenamida(TAF)/emtricitabina. En este estudio fase II el % de pacientes con supresi贸n viral en semana 24 fue 74,8% y 74% respectivamente para TAF y TDF y del 76,7 vs. 84% a la semana 48 (9).

Seguridad

El perfil de seguridad de DRV/COBI se basa principalmente en los datos del estudio en Fase IIIb GS-US-216-0130 en pacientes infectados por el VIH-1 y en datos de los estudios de fase I (TMC114IFD1001 y TMC114IFD1003) en sujetos sanos y sobre los perfiles de seguridad DRV (en combinaci贸n con rtv) y COBI administrados de manera individual. Adem谩s de los efectos adversos observados en los ensayos cl铆nicos realizados con la combinaci贸n, cabe pues esperar los que est谩n descritos para DRV y COBI por separado.

El 87,9% de los pacientes experimentaron al menos un acontecimiento adverso. Los m谩s frecuentes (> 5%) fueron diarrea (24,9%), n谩useas (21,4%), infecci贸n del tracto respiratorio superior (9,9%), dolor de cabeza (9,3%), exantema (8,6%), v贸mitos (8,3%), fatiga (6,4%), flatulencia (6,1%), nasofaringitis (5,8%) y sinusitis (5,4%). De los 313 pacientes que participaron en el estudio GS-US-216-0130, en la semana 24, el 5,8% de los pacientes experimentaron un acontecimiento adverso de grado 3 (5,1%) o grado 4 (0,6%).

Los acontecimientos adversos m谩s frecuentemente observados en los par谩metros del laboratorio fueron la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, descritos en 4 pacientes (1,3%) cada uno. El aumento de la creatinina en sangre se observ贸 en 3 pacientes (1%).

La incidencia de acontecimientos adversos en la piel y en el tejido subcut谩neo, despu茅s de 48 semanas de tratamiento con DRV/COBI en el estudio GS-US-216-0130, fue de un 17,9%, similar a la descrita a las 48 semanas de tratamiento con DRV/rtv tratados en el estudio TMC114-C211 (16,6%). En cambio, en el estudio TMC114-C229 en pacientes tratados previamente con DRV/rtv fue de un 8,2%. Hay que tener en cuenta que el DRV es un f谩rmaco que se ha relacionado con reacciones cut谩neas graves, entre las que se incluyen s铆ndrome de DRESS, Stevens-Johnson y necr贸lisis epid茅rmica t贸xica. La incidencia de los trastornos gastrointestinales fue similar en los estudios GS-US-216-0130 y TMC114-C211 (48,9% y 49%, respectivamente).

Para el registro de COBI como un f谩rmaco potenciador de DRV no se ha presentado ning煤n estudio comparativo. Sin embargo, para el registro de COBI como refuerzo de otro IP, se ha realizado un estudio comparativo, el GS-US-216-0114, en el que se compar贸 atazanavir (ATV) / COBI + tenofovir/emtricitabina (Truvada庐) (n = 394) con ATV/rtv + Truvada庐 (n = 377). El 6,1% de los sujetos experimentaron erupci贸n, por lo tanto COBI no parece ser el factor de riesgo para la aparici贸n de trastornos de hipersensibilidad o erupciones cut谩neas en comparaci贸n con rtv.

En el estudio GS-US-216-0130, el 39,3% de los sujetos experimentaron al menos un acontecimiento adverso que se consider贸 relacionado con DRV/COBI. Los m谩s frecuentes a la semana 24 fueron diarrea (14,7%), n谩useas (14,4%), dolor de cabeza (4,2%), flatulencia (3,8%), fatiga (3,2%) y exantema (3,2%). Cinco pacientes (1,6%) experimentaron 1 o m谩s efectos adversos de grado 3: hipersensibilidad, neuropat铆a perif茅rica, s铆ndrome de reconstituci贸n inmune, dermatitis al茅rgica, erupci贸n maculopapular y erupci贸n vesicular.

De los tres pacientes que presentaron aumento de la creatinina en sangre en un paciente se consider贸 relacionado con DRV/COBI; los aumentos de los niveles de creatinina se resolvieron con el tratamiento continuado. Otros acontecimientos adversos relacionados con el medicamento por el investigador fueron neutropenia, anemia y la hiperlipidemia.

En el estudio GS-US-216-0130, en quince pacientes (4,8%) se interrumpi贸 el tratamiento debido a un acontecimiento adverso. Los motivos m谩s comunes para interrumpirlo fueron exantema y erupci贸n cut谩nea maculopapular, que se describieron en 3 pacientes cada uno (1%). Las n谩useas y la hipersensibilidad provocaron la interrupci贸n en 2 casos (0,6%). Todos los eventos adversos que llevaron a la discontinuaci贸n fueron considerados por los investigadores como relacionados con el f谩rmaco del estudio, a excepci贸n de la p煤rpura trombocitop茅nica idiop谩tica (0,3%) y la infecci贸n por Mycobacterium avium complex (0,3%).

DISCUSI脫N

Dado que ambos compuestos est谩n autorizados por separado, la autorizaci贸n de la combinaci贸n a dosis fijas de DRV/COBI 800/150 mg se basa principalmente en los resultados del ensayo GS-US-216-0130 con DRV + COBI, donde se eval煤a la eficacia y seguridad de los componentes por separado, y en un perfil farmacocin茅tico comparable con DRV/rtv. En este estudio se incluyeron principalmente pacientes que no hab铆an recibido tratamiento previo ya los que se les administr贸 como TAR de inicio DRV/COBI 800/150 mg una vez al d铆a + 2 ITIANs. Este r茅gimen result贸 equivalente en eficacia virol贸gica a otros reg铆menes con IP potenciados con rtv (82,7% DRV/COBI frente a DRV/rtv 85%, ATV/rtv 87%) y con InInt(RAL 90%). Sin embargo, aunque la eficacia es alta, no se puede asegurar que sea equivalente a otras pautas porque se comparan resultados con estudios realizados en otras 茅pocas y contextos. Por otro lado, los datos de este estudios en pacientes con fracaso virol贸gico son muy limitados (18 pacientes).

Desde el punto de vista de seguridad, cobicisat inhibe la secreci贸n tubular de creatinina, afectando al aclaramiento de la misma. La combinaci贸n no se debe administrar en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min si alguno de los medicamentos administrados conjuntamente requiere ajuste de dosis seg煤n este par谩metro. No se observ贸 nefrotoxicidad cuando se administr贸 con tenofovir. En el resto de los estudios aportados hay que atender a la notificaci贸n de efectos adversos en la semana 48 tales como exantema (16%) y n谩useas (23%), en comparaci贸n con la incidencia de aparici贸n de los mismos con DRV/rtv (10% y 16%). Aunque el incremento de la frecuencia de estos efectos adversos puede suponer un inconveniente para los pacientes, en general, el perfil de seguridad es comparable al observado con DRV/rtv (6).

La introducci贸n de un nuevo f谩rmaco potenciador de DRV en una combinaci贸n a dosis fijas podr铆a considerarse un beneficio en la simplificaci贸n del tratamiento (2 a 1 comprimidos al d铆a en el caso de pacientes tratados con COBI, o para aquellos sin TAR previo, o cuando han tenido TAR previo pero no tienen mutaciones de resistencia). Sin embargo, en los pacientes con indicaci贸n de TAR con DRV/RTV 600mg/100mg (TAR previo con m煤ltiples fracasos y sospecha/confirmaci贸n de mutaciones de resistencia a DRV), no supone una ventaja ya que no puede usarse la dosificaci贸n de800mg/100mg y por tanto DRV/COBI. Se debe tener en cuenta adem谩s que los ensayos cl铆nicos no se dise帽aron para evaluar las ventajas de la simplificaci贸n de tratamiento. En general, el uso de COBI como un f谩rmaco potenciador de DRV se traduce en una eficacia similar como TAR de inicio en comparaci贸n con el uso de rtv. No se registraron nuevos eventos adversos cuando se utiliz贸 COBI en lugar de rtv como f谩rmaco potenciador de DRV.

Por otro lado, COBI act煤a de forma m谩s espec铆fica que rtv, lo que evita potenciales interacciones con un n煤mero elevado de medicamentos (7). Sin embargo, aunque sean precedibles, son menos conocidas que las interacciones de rtv.

CONCLUSI脫N

La combinaci贸n a dosis fijas de DRV/COBI se considera una alternativa terap茅utica a DRV/rtv en pacientes con VIH-1.

Su principal caracter铆stica ser铆a la simplificaci贸n de la pauta posol贸gica, fundamentalmente en aquellos pacientes que ya reciben tratamiento antirretroviral de gran actividad basado en DRV/rtv a dosis de 800/100mg y en pacientes sin TAR previo, aunque por el momento esta ganancia es s贸lo de un comprimido. Los datos disponibles en pacientes con fracaso virol贸gico son muy limitados con DRV/COBI y no se recomienda su uso si los pacientes presentan mutaciones previas a DRV o deben recibir DRV/rtv a dosis de600/100mg.

CONSIDERACIONES FINALES DELGCPT

Dado que no se han encontrado diferencias cl铆nicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas, la elecci贸n entre ellos se basar谩 fundamentalmente en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

1. Global Report: UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2013. Noviembre de (el informe, aunque da datos sobre el 2012 es del 2013).

2. Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualizaci贸n enero 2015). Disponible en:http://www.gesida-seimc.org/contenidos/guiasclinicas/2015/gesida-guiasclinicas-2015-tar.pdf

3. Knobel H, Polo R, Escobar I (Coordinadores). Recomendaciones Gesida/SEFH/PNS para mejorar la adherencia al tratamiento antirretroviral (Actualizaci贸n junio de 2008).

4. Mocroft A, Vella S, Benfield TL, Chiesi A, Miller V, Gargalianos P et al. Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV鈥1. Eu Group. Lancet 1998; 352:1725.1730

5. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services.

6. European Public Assessment Report Rezolsta庐. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002819/WC500178953.pdf (Acceso:15/05/2015).

7. Mathias AA, German P, Murray BP, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GS-9350: a novel pharmacokinetic enhancer without anti-HIV activity. Clin Pharmacol Ther.2010;87:322-329.

8. Kakuda TN, Opsomer M, Timmers M, Iterbeke K, Van De Casteele T, Hillewaert V, et al. Pharmacokinetics of darunavir in fixed-dose combination with cobicistat compared with coadministration of darunavir and ritonavir as single agents in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014 Aug;54(8):949-57.

9. Mills A, Crofoot G Jr, McDonald C, et al. Tenofovir Alafenamide vs. Tenofovir Disoproxil Fumarate in the First Protease Inhibitor-based Single Tablet Regimen for Initial HIV-1 Therapy: A Randomized Phase 2 Study. J Acquir Immune

Defic Syndr. 2015 Apr 10. [Epub ahead of print].

GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog铆a Cl铆nica, la Sociedad espa帽ola interdisciplinaria del SIDA y Apoyo Positivo han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.