Infección por VIH
Informe de Posicionamiento Terapéutico de elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamida (Genvoya®) en infección por VIH


Informe de Posicionamiento Terap茅utico de elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamida (Genvoya®) en infecci贸n por VIH

Fecha de publicaci贸n: 31 de mayo de 2016

Desde el comienzo de la epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), aproximadamente 78 millones de personas han sido infectadas. Alrededor de 35 millones de personas en todo el mundo viven con el VIH. La infecci贸n por el VIH sigue siendo una enfermedad que amenaza la vida de aquellas personas infectadas que no reciben un tratamiento 贸ptimo iniciado lo suficientemente temprano y/o se infectaron con variantes del virus que son resistentes a varias clases de medicamentos antirretrovirales (1).

Las estrategias terap茅uticas para el tratamiento de la enfermedad del VIH-1 han avanzado de manera significativa por la disponibilidad de la terapia antirretroviral de alta eficacia (TAR). La introducci贸n de esta terapia se ha asociado a una disminuci贸n dr谩stica en la morbimortalidad relacionada con el sida (2). El objetivo de la terapia antirretroviral es evitar la progresi贸n de la enfermedad, mejorar la calidad de vida, restaurar y preservar la funci贸n del sistema inmunol贸gico, suprimir la replicaci贸n del VIH-1, y mantenerla suprimida, y prevenir la transmisi贸n del virus.

Las directrices actuales de tratamiento para pacientes sin TAR previo o na茂ve, recomiendan un abordaje terap茅utico basado en combinaciones de tres f谩rmacos y, adem谩s, recomiendan valorar la indicaci贸n de inicio de tratamiento a todo paciente infectado con el VIH-1 independientemente de los niveles de CD4. Este esquema terap茅utico debe incluir dos inhibidores de la transcriptasa inversa an谩logos de nucle贸sido o nucle贸tido (ITIAN) y un tercer f谩rmaco inhibidor de la integrasa (InInt), inhibidor de la transcriptasa inversa no nucle贸sido (ITINN) o un inhibidor de la proteasa potenciado (IP/p) (3).

A la hora de seleccionar una u otra familia de antirretrovirales, es importante hacer una valoraci贸n individualizada en el momento de inicio del TAR y de los f谩rmacos que deben formar parte del r茅gimen inicial, sopesando las ventajas e inconvenientes de cada una de las opciones, adaptando el esquema terap茅utico al estilo de vida, comorbilidades, posibles interacciones y valorando el riesgo de mala adherencia.

Las distintas gu铆as hacen hincapi茅 en la influencia de ciertos factores en el balance riesgo/beneficio del TAR como la toxicidad a medio-largo plazo de los antirretrovirales, los problemas de adherencia, la aparici贸n de resistencias, las interacciones medicamentosas y el impacto en la calidad de vida (4). Debido a que el n煤mero de antirretrovirales (AR) ha aumentado, lo que permite nuevas combinaciones, se ha mejorado la eficacia y seguridad y ahora existe la posibilidad de simplificar el TAR.

Las ventajas de los reg铆menes basados en InInt incluyen una disminuci贸n r谩pida (4-8 semanas) de la carga viral plasm谩tica (CVP) y que raramente se transmiten resistencias a InInt, por lo que tienen su lugar en la infecci贸n aguda y la disminuci贸n detransmisi贸n del virus. Sin embargo, InInt como elvitegravir necesita potenciaci贸n farmacol贸gica porque es intensamente metabolizado por las enzimas del citocromo P4503A (CYP3A) y necesita ser potenciado con cobicistat que es un inhibidor de esta enzima oxidativa.

Los progresos en el tratamiento antirretroviral no solo incluyen avances en la eficacia de los f谩rmacos para controlar la enfermedad, sino que a lo largo de los a帽os, se han conseguido f谩rmacos menos t贸xicos y con mayor tolerabilidad. Actualmente, adem谩s, existen combinaciones a dosis fijas en un 煤nico comprimido. Esto simplifica considerablemente el r茅gimen AR, es decir, con una menor carga de comprimidos y menor frecuencia, se logra una supresi贸n virol贸gica sostenible.

ELVITEGRAVIR/COBICISTAT/EMTRICITABINA/TENOFOVIR ALAFENAMIDA(GENVOYA®) (5,6)

Genvoya庐 es un medicamento que combina a dosis fijas elvitegravir (EVG) 150 mg, cobicistat (COBI) 150 mg, emtricitabina (FTC) 200 mg y tenofovir alafenamida (TAF) 10 mg. Est谩 indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes (de 12 a帽os de edad o mayores con un peso corporal de al menos 35 kg) infectados con el virus VIH-1 sin ninguna mutaci贸n conocida asociada con resistencia a los inhibidores de la integrasa, emtricitabina o tenofovir.

La posolog铆a recomendada es un comprimido una vez al d铆a, junto con comida, evitando masticar o dividir los comprimidos.

Farmacolog铆a

Farmacodinamia

Elvitegravir (EVG)es un inhibidor de la integrasa del VIH-1, enzima codificada por el VIH-1. La inhibici贸n impide la integraci贸n del ADN del VIH-1 en el ADN gen贸mico del hu茅sped.

Cobicistat (COBI)es un inhibidor selectivo de las enzimas del citocromo CYP3A, potenciando la exposici贸n sist茅mica a los sustratos del CYP3A (como EVG). Es un an谩logo estructural de ritonavir, aunque a diferencia de 茅ste 煤ltimo no presenta actividad antirretroviral.

Emtricitabina (FTC)es un inhibidor de la transcriptasa inversa an谩logo de nucle贸sido (ITIAN). Una vez fosforilado en el interior de la c茅lula, se incorpora al ADN viral mediante la transcriptasa inversa (TI) e inhibe la replicaci贸n del VIH interrumpiendo la cadena del ADN.

Tenofovir alafenamida fumarato (TAF)es un prof谩rmaco del tenofovir, inhibidor de la transcriptasa inversa an谩logo de nucle贸tido (ITIAN). Una vez difosforilado se incorpora al ADN viral mediante la TI e interrumpe la cadena de ADN.

Farmacocin茅tica

La administraci贸n de Genvoya庐 con una comida ligera o con una comida grasa no afect贸 a los valores globales de exposici贸n a tenofovir alafenamida en un grado cl铆nicamente relevante.

En ensayos in vivo, TAF se hidroliza en las c茅lulas para formar tenofovir (metabolito principal), que es fosforilado al metabolito activo tenofovir difosfato. En los ensayos cl铆nicos en humanos, una dosis oral de 10 mg de TAF en Genvoya庐 dio lugar a unas concentraciones intracelulares de tenofovir difosfato m谩s de 4 veces superiores y una concentraci贸n 90 % menor en plasma en comparaci贸n con una dosis oral de 245 mg de tenofovir disoproxil administrado en elvitegravir/cobiscistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil (Stribild庐; E/C/F/TDF).

El an谩lisis de los datos farmacocin茅ticos del estudio GS-US-292-0106 en pacientes adolescentes na茂ve sugiere que las exposiciones plasm谩ticas a TAF y tenofovir (TFV) son equivalentesen adultos y adolescentes. No hay razones para pensar que lacaptaci贸n de TAF y conversi贸n intracelular a TFV estuviera impedida en adolescentes comparada con adultos.

La uni贸n a prote铆nas plasm谩ticas (UPP) es alta para elvitegravir (98-99 %) y cobicistat (97-98 %). La UPP de emtricitabina y tenofovir es despreciable in vitro, pero ex vivo TAF mostr贸 una uni贸n del 80 %.

La eliminaci贸n de EVG/r y COBI es mayoritariamente por heces, y en menor medida, por orina. En cambio, FTC se elimina por orina y en menor medida por heces, y TFV se elimina por filtraci贸n glomerular y secreci贸n activa en orina.

En cuanto a las posibles interacciones con otros medicamentos, cabe esperar que la administraci贸n concomitante de Genvoya庐 con f谩rmacos que sean inhibidores del citocromo P450 3A (CYP3A) puede disminuir la eficacia el EVG y el COBI y favorecer la aparici贸n de resistencias. Est谩 contraindicado el uso de antagonistas de algunos receptores adren茅rgicos alfa 1 (alfuzosina), antiarr铆tmicos (amiodarona, quinidina), antiepil茅pticos (carbamazepina, fenobarbital, fenito铆na), antimicobacterianos (rifampicina), derivados erg贸ticos (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina), f谩rmacos estimulantes de la motilidad gastrointestinal (cisaprida), medicamentos a base de plantas (Hypericum perforatum), inhibidores de la HMG Co-A reductasa (lovastatina, simvastatina), neurol茅pticos (pimozida), inhibidores de la PDE-5 (sildenafilo para el tratamiento de la hipertensi贸n arterial pulmonar) y sedantes/hipn贸ticos (midazolam administrado por v铆a oral, triazolam ).

No hay ensayos adecuados y bien controlados de Genvoya庐 o de sus componentes en mujeres embarazadas.

La justificaci贸n de la elecci贸n de dosis de 10 mg de TAF se basa en estudios farmacocin茅ticos, como el GS-US-292-0103, en los que se observ贸 que el efecto de TAF 10 mg asociado a un inhibidor enzim谩tico como COBI presentaba el mismo efecto que el TAF 25 mg en monoterapia.

Eficacia

La eficacia cl铆nica de este f谩rmaco se basa en un primer estudio fase II que se realiz贸 para avalar la dosis de 10 mg de TAF y evaluar la eficacia y en tres estudios principales de fase III. Dos de los tres pivotales se llevaron a cabo en pacientes na茂ve adultos para demostrar la no inferioridad de elvitegravir/cobiscistat/ emtricitabina/ tenofovir alafenamida (E/C/F/TAF) frente a E/C/F/TDF, y el tercero en pretratados para evaluar la eficacia y seguridad del cambio a E/C/F/TAF en pacientes con respuesta virol贸gica suprimida. Adem谩s, se han presentado 2 estudios abiertos de soporte en pacientes na茂ve adolescentes y en pacientes con insuficiencia renal.

Estudio dosis-respuesta

El GS-US-292-0102 fue un estudio fase II, aleatorizado, doble ciego, multic茅ntrico, con control activo, en pacientes na茂ve para evaluar la seguridad y la eficacia de E/C/F/TAF frente a E/C/F/TDF. Tras la semana 48, finaliz贸 el doble ciego y se inici贸 una fase abierta que permiti贸 el cruce de pacientes de E/C/F/TDF a E/C/F/TAF y, adem谩s, permiti贸 la adhesi贸n de pacientes con carga viral suprimida que hab铆an recibido regimenes con darunavir (DRV) m谩s cobicistat en el estudio GS-US-299-0102.

El objetivo principal fue evaluar la eficacia de E/C/F/TAF frente a E/C/F/TDF, medida como respuesta virol贸gica (carga viral inferior a 50 copias/mL) en la semana 48.

Se incluyeron 170 pacientes aleatorizados (2:1) a E/C/F/TAF y E/C/F/TDF, respectivamente. No se observaron diferencias en la respuesta virol贸gica en la semana 48 (88,4 % E/C/F/TAF vs 87,9 % E/C/F/TDF; p=0,84). Se mantuvieron altos porcentajes de respuesta virol贸gica hasta la semana 96 y no hubo casos de repunte virol贸gico.

En la fase abierta, 105 pacientes continuaron con E/C/F/TAF, y161 cambiaron a E/C/F/TAF desde E/C/F/TDF (n=53), DRV/C/F/TAF (n=70) y DRV/C/F/TDF (n=38). Se observ贸 que los pacientes que hab铆an sido aleatorizados desde el inicio a E/C/F/TAF manten铆an en un 84,8 % la carga viral suprimida en la semana 144. En aquellos que se hab铆an cambiado de E/C/F/TDF a E/C/F/TAF se manten铆an en un 98,6 % y 100 % en la semana 48.

Estudios pivotales en pacientes na茂ve

GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111 fueron estudios de fase III, aleatorios, doble ciego, con control activo en pacientes na茂ve adultos VIH-1 positivos en los que se compar贸 la eficacia, seguridad y farmacocin茅tica de E/C/F/TAF frente a E/C/F/TDF (7). Los dos estudios tuvieron el mismo dise帽o, resumido en la Tabla 1.

Tabla 1: Dise帽o de los estudios pivotales (GS-US-292-0104, GS- US-292-0111)

El objetivo principal fue la respuesta virol贸gica en la semana 48. La variable primaria fue evaluar la eficacia de E/C/F/TAF frente a E/C/F/TDF, medida como la proporci贸n de sujetos en la semana 48 con niveles de carga viral (copias de RNA VIH-1, a partir de ahora CV) inferiores a 50 copias/mL definidos por el algoritmo snapshot de la FDA. Se defini贸 fracaso virol贸gico si se detectaban valores mayores 50 copias/mL en la semana 48, si se hab铆a abandonado el estudio antes de la semana 48 por falta de eficacia o bien, si se hab铆a discontinuado por otras causas y la 煤ltima CV disponible era superior a 50 copias/mL. Se categoriz贸 como respuesta sub贸ptima cuando no se produc铆a una disminuci贸n de al menos 1 log10en la semana 8 respecto a la visita basal. Los objetivos secundarios inclu铆an el porcentaje de pacientes con CV inferior a 20 copias/mL, cambios en el recuento de CD4, ambos a las semanas 48 y 96, y objetivos de seguridad relacionados con la reducci贸n de la densidad mineral 贸sea y riesgo de fractura y la nefrotoxicidad.

En el an谩lisis primario de los resultados se incluy贸 la poblaci贸n por intenci贸n de tratar (ITT) y en el an谩lisis secundario la poblaci贸n por protocolo (PP).

Para la comparaci贸n de ambos grupos de tratamiento se realiz贸 un estudio de no inferioridad. Se defini贸 que E/C/F/TAF era no- inferior a E/C/F/TDF si el l铆mite inferior del IC95 % de la diferencia en la respuesta entre ambos grupos de tratamiento era mayor a -12% en la semana 48. La aleatorizaci贸n se realiz贸 estratificando por carga viral, recuento de CD4 y regi贸n geogr谩fica de procedencia.

De los 2175 pacientes inicialmente aleatorizados, 1733 recibieron al menos una dosis de tratamiento: 833 recibieron TAF y867 recibieron TDF. Un 89 % de los pacientes con TAF y un 87 % de los pacientes con TDF continuaban en la semana 96. Las caracter铆sticas demogr谩ficas fueron similares en los dos grupos. La media de edad fue de 36 a帽os (18-76), el 85 % eran hombres y el 57% de raza blanca. La mediana de copias/ml al inicio del estudio fue4,58 log10copias/mL (17,4 % con > 100.000 copias/mL y 5,2 % con> 400.000 copias/mL). Al inicio un 2,9 % ten铆a un recuento de CD4< 50 c茅lulas/碌L un 10,3 % ten铆a 50 a 200 c茅lulas/碌L y un 31,5 >500 c茅lulas/碌L. El valor de aclaramiento de creatinina (ClCr) al inicioera 115,6 mL/min.

E/C/F/TAF cumpli贸 los criterios de no inferioridad en cuanto a la consecuci贸n de un ARN del VIH-1 < 50 copias/ml al compararlo con E/C/F/TDF. Los resultados combinados de ambos estudios a las48 y a las 96 semanas se muestran en la tabla 2.

El an谩lisis de subgrupos no mostr贸 diferencias significativas.

Tabla 2. Resultados virol贸gicos combinados de los ensayos GS- US -292-0104 y GS-US-292-0111 en las semanas 48 y 96a,b

Semana 48 Semana 96
Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
ARN del VIH-1 < 50 copias/ml 92% 90% 87% 85%
Diferencia entre tratamientos 2,0% (IC del 95%: -0,7% a 4,7%) 1,5% (IC del 95%: -1,8% a 4,8%)
ARN del VIH-1 鈮 50 copias/mlcc 4% 4% 5% 4%
Ausencia de datos virol贸gicos en la ventana de la semana 48 o 96 4% 6% 9% 11%
Proporci贸n (%) de pacientes con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml por subgrupo
Carga viral basal
鈮 100.000 copias/ml
> 100.000 copias/ml

629/670 (94%)
171/196 (87%)

610/672 (91%)
174/195 (89%)

587/670 (88%)
163/196 (83%)

573/672 (85%)
166/195 (85%)
Recuento basal de c茅lulas CD4+
< 200 c茅lulas/mm3
鈮 200 c茅lulas/mm3

96/112 (86%)
703/753 (93%)

104/117 (89%)
680/750 (91%)

93/112 (83%)
657/753 (87%)

97/117 (83%)
642/750 (86%)
ARN del VIH-1 < 20 copias/ml 84,4% 84,0% 81,5% 80,2%
Diferencia entre tratamientos0,4% (IC del 95%: -3,0% a 3,8%) 1,5% (IC del 95%: -2,2% a 5,2%)

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato

a La ventana de la semana 48 fue entre los d铆as 294 y 377 (ambos inclusive); la ventana de la semana 96 fue entre los d铆as 630 y 713 (ambos inclusive).
b En ambos ensayos se estratific贸 a los pacientes seg煤n su ARN del VIH-1 basal (鈮100.000 copias/ml, > 100.000 copias/ml a 鈮 400.000 copias/ml o > 400.000 copias/ml), seg煤n el recuento de c茅lulas CD4+ (< 50 c茅lulas/渭l, 50-199 c茅lulas/渭l o 鈮 200 c茅lulas/渭l) y seg煤n la regi贸n (EEUU o fuera de EEUU).
c Incluye a los pacientes que ten铆an 鈮 50 copias/ml en la ventana de la semana 48 o 96, los pacientes que abandonaron precozmente debido a ausencia o p茅rdida de la eficacia, los pacientes que abandonaron por motivos distintos de un acontecimiento adverso (AA), muerte o ausencia o p茅rdida de la eficacia y que en el momento del abandonoten铆an un valor viral 鈮 50 copias/ml.
d Incluye a los pacientes que abandonaron debido a un AA o a la muerte en cualquier momento desde el d铆a 1 hasta la ventana temporal, si esto dio lugar a una ausencia de datos virol贸gicos sobre el tratamiento durante la ventana especificada.
e Incluye a los pacientes que abandonaron por motivos distintos de un AA, muerte o ausencia o p茅rdida de la eficacia, p. ej., que retiraron el consentimiento, se perdieron para el seguimiento, etc.

Estudio del cambio de tratamiento con carga viral suprimida

GS-US-292-0109 fue un estudio fase III, abierto en el que se evalu贸 el cambio de reg铆menes que conten铆an TDF a la combinaci贸n a dosis fijas que contienen TAF (E/C/F/TAF) (8).

Se incluyeron pacientes mayores de 18 a帽os, que se manten铆an con CV indetectable durante al menos 6 meses con algunos de los siguientes reg铆menes de tratamiento: E/C/F/TDF, efavirenz/ emtricitabina/tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF), atazanavir potenciado con ritonavir (ATV/r) m谩s FTC/TDF o ATV/COBI m谩s FTC/TDF.

Los pacientes se aleatorizaron 2:1, estratificando por el r茅gimen anterior, al grupo 1, E/C/F/TAF, y al grupo 2, FTC/TDF m谩s tercer agente.

El objetivo principal fue evaluar la no inferioridad del cambio de tratamiento en pacientes con carga viral suprimida (CV inferior a50 copias/mL). Las variables primarias y secundarias fueron lasmismas que en los estudios pivotales en pacientes na茂ve, as铆 como el margen de -12 % de no inferioridad.

Los resultados demostraron la no inferioridad del cambio aE/C/F/TAF desde reg铆menes con FTC/TDF m谩s tercer agente (tabla3), siendo la diferencia estad铆sticamente significativa para superioridad en el grupo de pacientes que cambiaron a Genvoya®.

No hubo diferencias significativas entre los subgrupos.

Tabla 3. Respuesta virol贸gica en la semana 48 GS-US-292-0109

E/C/F/TAF
n ( %)
FTC/TDF + 3er agente
n ( %)
Diferenciaa (IC95 %)
p-valueb
N=959N=477
Respuesta virol贸gica (CV < 50 copias/mL)932 (97,2 %) 444 (93,1 %) 4,1 % (1,6 a 6,7 %)
P<0,001
Fracaso virol贸gico (CV 鈮 50 copias/mL)10 (1 %) 6 (1,3 %)

a. La diferencia de los porcentajes de respuesta virol贸gica entre los tratamientos y su IC95 % se calcularon en base a las proporciones MH ajustadas por tratamiento anterior
b. P-value para el test de superioridad comparando los porcentajes de respuesta virol贸gica a partir del test estratificado CMH por tratamiento anterior.

Poblaciones especiales

El GS-US-292-0112 fue un estudio de fase III, abierto, de seguridad del E/C/F/TAF a dosis fijas en pacientes con VIH-1 positivo con insuficiencia renal leve o moderada (9).

Fue dise帽ado para evaluar el perfil de seguridad de E/C/F/TAF en pacientes con insuficiencia renal estable (ClCrCG30-69 mL/min) en la semana 24. La variable principal fue el cambio en la tasa de filtarci贸n glomerular. La eficacia se midi贸 con las mismas variables que los estudios descritos anteriormente. La inclusi贸n de pacientes se realiz贸 en dos cohortes. La cohorte 1 conten铆a 242 pacientes que cambiaron a E/C/F/TAF desde reg铆menes con los que hab铆an conseguido CV indetectable durante al menos 6 meses (conteniendo o no TDF). Y la cohorte 2, conten铆a a 6 pacientes na茂ve que ten铆an al menos 鈮1.000 copias/mL.

El 97,5 % ten铆an CV < 50 copias/mL y el 2,5 % 鈮 50 y 鈮100.000 copias/mL. El 11,6 % estaban sintom谩ticos y el 14 %estaban diagnosticados de SIDA.

La mediana de ClCrCG al inicio fue 55,6 mL/min. Del total, un33,1 % ten铆an un ClCrCG < 50 mL/min, el 63,6 % ten铆a un ClCrCG entre 30-59 mL/min, el 42,3 % ten铆a proteinuria significativa (relaci贸n prote铆na/creatinina > 200 mg/g) y el 48,9 % ten铆aalbuminuria cl铆nicamente significativa (relaci贸n prote铆na/creatinina鈮 30 mg/g). El 65 % de pacientes de la cohorte 1 hab铆an recibido reg铆menes con TDF, de los cuales un 22,3 % de la enfermedad renal cr贸nica se asociaba al uso de TDF.

A las 48 semanas de tratamiento no hubo cambios cl铆nicamente apreciables en el aclaramiento de creatinina. Los resultados fueron similares en pacientes con ClCrCG < 50 o 鈮 50 mL/min o en los que hab铆an recibido tratamientos previos con TDF

El GS-US-292-0106 fue un estudio fase II/III, abierto, de farmacocin茅tica, seguridad (objetivos primarios) y actividad antiviral (objetivo secundario) de E/C/F/TAF a dosis fijas en pacientes na茂ve adolescentes VIH-1 positivos. El estudio abiertoincluy贸 un solo brazo con 50 pacientes de entre 12 y 18 a帽os de edad, con peso corporal 鈮 35 Kg, CV 鈮 1.000 copias/mL, recuento de CD4 > 100 c茅lulas/碌L y filtrado glomerular 鈮 90 mL/min/1,73 m2. La primera parte consisti贸 en evaluar la farmacocin茅tica en la semana 4 con una parte de la poblaci贸n (25 pacientes), y la segunda parte (50 pacientes), consisti贸 en evaluar la eficacia y seguridad enla semana 24. Las variables fueron las mismas que en los estudios anteriormente descritos.

Los resultados mostraron un porcentaje de respuesta virol贸gica del90 % (n=45). El 8 % (n=4) se catalog贸 como fracaso virol贸gico. La media (SD) de incremento en el recuento de CD4 fue 191 (175,2),menor que en los estudios de adultos en la semana 48 y con mayordesviaci贸n est谩ndar, aunque puede deberse a que el tama帽o de la muestra es considerablemente inferior.

Seguridad

Los datos de seguridad se centran en los 2.396 sujetos de los estudios de fase II y III que recibieron E/C/F/TAF.

Los efectos adversos m谩s frecuentes (鈮 1/10) fueron diarrea, n谩useas, cefalea y enfermedades del aparato respiratorio superior, muy similares al tratamiento con E/C/F/TDF.

En los estudios pivotales se describieron efectos adversos graves (grado 3 y 4) en una proporci贸n baja en el 8,1 % en grupo E/C/F/TAF y 4,4 % en el grupo E/C/F/TDF, pero solo 2 y 3 respectivamente se asociaron al uso del medicamento. En el estudio de cambio de tratamiento con respuesta virol贸gica suprimida (RVS) se describieron efectos adversos graves en el 4,4 % en ambos grupos, pero ninguno se asoci贸 al f谩rmaco en el grupo de E/C/F/TAF.

Hubo aumentos mayores significativos de colesterol total, HDL y LDL en el grupo de E/C/F/TAF pero no en el cociente colesterol total/HDL.

No se observaron cambios cl铆nicamente relevantes en los par谩metros hematol贸gicos. Adem谩s, no hubo muertes asociadas al f谩rmaco en ning煤n estudio.

Un riesgo identificado es que interrumpir el tratamiento podr铆a empeorar los problemas hep谩ticos en pacientes co-infectados con VHB, debido a que FTC y TAF tienen actividad frente al VHB.

En este sentido deber铆a tenerse en cuenta para los pacientes coinfectados con hepatitis B aunque los datos son a煤n escasos y a corto plazo, est谩n disponibles recientemente los resultados a 48 semanas del estudio GS110 en hepatitis B y en switch en paciente coinfectados HIV/VHB (10, 11, 12).

Un riesgo potencial importante asociado al tratamiento antirretroviral es la ideaci贸n suicida y la tentativa de suicidio en pacientes que tienen depresi贸n o problemas de salud mental anteriores. El plan de gesti贸n de riesgos acordado incluye un estudio post autorizaci贸n prospectivo de los casos de ideaci贸n o tentativa de suicidio. Adem谩s incluye otros estudios tales como un estudio observacional sobre informaci贸n en embarazo y estudios in vitro para identificar interacciones potenciales f谩rmaco-f谩rmaco.

Reducci贸n de la densidad mineral 贸sea

En los ensayos realizados con pacientes na茂ve, E/C/F/TAF se asoci贸 con menor reducci贸n de la densidad mineral 贸sea (DMO; medida mediante an谩lisis DEXA en la cadera y en la columna lumbar) en comparaci贸n con E/C/F/TDF despu茅s de 48 semanas de tratamiento. Estos resultados se mantienen hasta la semana 96 e incluso se observa una mejor铆a en la DMO en columna (13). En el cambio a E/C/F/TAF desde un r茅gimen que contiene TDF, seobservaron ligeras mejor铆as en la DMO en la semana 4, en comparaci贸n con el grupo de FTC/TDF+ 3eragente.

Nefrotoxicidad

En cuanto a la seguridad renal, no se describieron casos de tubulopat铆a proximal renal (incluido el s铆ndrome de Fanconi) en pacientes que hab铆an recibido E/C/F/TAF en ning煤n per铆odo de tiempo, con resultados hasta la semana 96. En los ensayos en pacientes na茂ve se observ贸 que la Cr aumentaba al inicio del tratamiento respecto al nivel basal, pero siempre inferior significativamente al grupo de E/C/F/TDF (figura 1). Se observ贸 que el nivel de creatinina se mantuvo en el tiempo hasta la semana96 (10); de la manera concordante, se observa que el ClCr a partir de la semana 60 se mantiene en E/C/F/TAF mientras que va disminuyendo para E/C/F/TDF. Debe tenerse en cuenta que en lostres ensayos pivotales se permit铆a incluir pacientes con una tasa de filtraci贸n glomerular 鈮 50 mL/min y que la ficha t茅cnica de E/C/F/TDF indica que no debe iniciarse tratamiento en pacientes con cifras menores a 70 mL//min.

Figura 1. GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: Cambio medio de Crsrespecto al nivel basal

Efectos adversos de especial inter茅s en poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, la prevalencia de proteinuria cl铆nicamente significativa (relaci贸n prote铆na/creatinina >200 mg/g) y albuminuria (relaci贸n prote铆na/creatinina 鈮 30 mg/g)disminuy贸 de 42 % al inicio del tratamiento a 16 % en la semana 48, y de 49 % al inicio a 26 % en la semana 48, respectivamente. Esteefecto se pudo observar desde la primera semana del cambio aE/C/F/TAF desde un r茅gimen que contuviera TDF.

Tambi茅n se notaron mejoras, globalmente, en la DMO en la semana 48 en pacientes que hab铆an cambiado a E/C/F/TAF. Por grupo de tratamiento anterior, esta mejora fue mayor en los pacientes que no hab铆an recibido reg铆menes con TDF previamente. En cambio, en la cohorte de pacientes na茂ve no se observ贸 un aumento de la DMO en la semana 48.

Adolescentes

En el estudio de pacientes adolescentes na茂ve se incluyeron 50 pacientes, de los cuales todos recibieron E/C/F/TAF al menos durante 8 semanas, y 25 hasta la semana 48. El 36 % tuvo efectos adversos asociados al f谩rmaco, la mayor铆a de grado 1 贸 2 de severidad, los m谩s frecuentes fueron n谩useas, dolor abdominal, v贸mitos y diarrea. Cuatro pacientes (8 %) tuvieron efectos adversos graves pero solo uno se asoci贸 al f谩rmaco (uve铆tis intermedia que se resolvi贸 y no requiri贸 interrumpir el tratamiento).

No se observaron cambios significativos en la DMO ni alteraciones en los par谩metros hematol贸gicos.

Se describieron ligeros aumentos de colesterol total, LDL yHDL en la semana 48.

La mediana de creatinina aument贸 la primera semana, pero se mantuvo estable hasta la semana 24. Consecuentemente, el ClCr disminuy贸 la primera semana con un cambio en la mediana (Q1, Q3) de -13 (-26, 0) mL/min/1,73 m2disminuyendo a una mediana de cambio de 鈥 15 (-30, 0) mL/min/1,73 m2en la semana 24. Se observaron proteinurias aisladas y transitorias.

DISCUSI脫N

El mecanismo de acci贸n de E/C/F/TAF es el mismo que el de otros reg铆menes que incluyen estos principios activos. La diferencia m谩s destacable la tiene el nuevo prof谩rmaco de tenofovir, tenofovir alafenamida y se encuentra a nivel farmacocin茅tico. Estas variaciones farmacocin茅ticas tienen repercusiones positivas a nivel de seguridad.

La presentaci贸n en forma de combinaci贸n a dosis fijas en un 煤nico comprimido presenta las mismas ventajas que otras presentaciones disponibles similares. La simplificaci贸n del r茅gimen por un lado, podr铆a favorecer la adherencia en aquellos pacientes que vean dif铆cil abordar una alta carga de comprimidos y frecuencia de administraci贸n y, por otro, podr铆a mantener una carga viral suprimida.

Contiene principios activos de los grupos terap茅uticos recomendados para el control del VIH, incluyendo dos ITIAN y un InInt. Existe un inconveniente del elvitegravir en comparaci贸n con los otros InInt, raltegravir y dolutegravir, que necesita ser potenciado para favorecer su actividad farmacol贸gica. La potenciaci贸n con cobicistat implica la aparici贸n de interacciones con otros f谩rmacos, que pueden contraindicar el tratamiento concomitante si el paciente toma estos f谩rmacos. Adem谩s, elvitegravir y dolutegravir no se recomiendan en el embarazo por ausencia de datos concluyentes, a diferencia del raltegravir que s铆 se puede utilizar en el embarazo.

La eficacia del E/C/F/TAF en pacientes adultos na茂ve se sustenta en ensayos cl铆nicos que demuestran la no inferioridad respecto a su comparador principal, el E/C/F/TDF. La elecci贸n de este comparador se considera adecuada y permite adem谩s comparar los perfiles de seguridad del TDF y TAF.

En el ensayo de fase 2 y en uno de los ensayos pivotales, los an谩lisis llevados a cabo por subgrupos indican que E/C/F/TAF tiene resultados algo inferiores a E/C/F/TDF en los subgrupos de pacientes con carga viral basal elevada y recuento basal de linfocitos CD4 bajo. Esta tendencia no se observ贸 en el segundo ensayo pivotal y no identific贸 ninguna caracter铆stica basal concreta que explicara este hallazgo. Estos resultados han quedado adecuadamente reflejados en la ficha t茅cnica.

Igualmente, E/C/F/TAF ha demostrado el mantenimiento de la respuesta viral suprimida al cambiar de reg铆menes que conten铆an TDF m谩s un tercer agente.

Tambi茅n se evalu贸 la eficacia en poblaciones especiales. Se demostr贸 la eficacia en pacientes con insuficiencia renal instaurada leve o moderada, incluyendo pacientes con enfermedad renal cr贸nica asociada o no al uso previo de TDF. El tama帽o de la cohorte de pacientes con insuficiencia renal na茂ve fue demasiado peque帽a como para obtener conclusiones relevantes.

Se ha demostrado la eficacia en una muestra peque帽a de pacientes na茂ve adolescentes. Los datos sugieren respuestas al tratamiento similares a las observadas en adultos. Por otro lado, losincrementos observados en el recuento de CD4 son m谩s variables que en los adultos, probablemente debido a que el tama帽o de la muestra es inferior.

El perfil de seguridad del E/C/F/TAF es globalmente aceptable, con un porcentaje bajo de efectos adversos graves. Uno de los principales inconvenientes del uso de TDF son sus efectos adversos identificados a nivel 贸seo y renal, los cuales causan, en muchos casos, interrupciones y cambios en el tratamiento antirretroviral del paciente.

A nivel 贸seo, los datos de seguridad sugieren una mejor铆a en cuanto a la densidad mineral 贸sea frente a E/C/F/TDF. En los estudios sin comparador en insuficiencia renal y adolescentes, tambi茅n se observa que DMO mejora o no se altera, respectivamente.

En cuanto a la seguridad renal, los datos sugieren tambi茅n que TAF podr铆a inducir menor da帽o renal observ谩ndose incluso una mejor铆a en los marcadores de da帽o renal (la proteinuria y albuminuria instauradas en pacientes con enfermedad renal cr贸nica mejora a lo largo del tiempo, apreci谩ndose el resultado a las pocas semanas de inicio).

Se debe tener en cuenta que los estudios no tienen potencia para evaluar eventos adversos tales como fallo renal o fractura. Adem谩s, se desconoce si estas mejoras se mantendr谩n en el tiempo, siendo necesario resultados de estudios a m谩s largo plazo. Si bien es cierto que en los estudios 104 y 111, la combinaci贸n de E/C/F/TAF presenta diferencias estad铆sticamente significativas frente a E/C/F/TDF tanto a nivel de filtraci贸n glomerular (marcador de nefrotoxocidad) y de cambio en densidad mineral 贸sea, estas diferencias no sabemos si tendr谩n transcendencia cl铆nica y si estas mejoras se mantendr谩n en el tiempo ya que se han estudiado a 96 semanas, siendo necesarios resultado de estudios a m谩s largo plazo.

El incremento de l铆pidos es superior con E/C/F/TAF que con E/C/F/TDF, pero sin diferencias en los cambios del cociente Colesterol total/HDL. Estas diferencias sugieren que TAF carece del efecto hipolipemiante previamente descrito con TDF.

CONCLUSI脫N

La combinaci贸n de elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamida est谩 indicada para el tratamiento de adultos y adolescentes (de 12 a帽os de edad o mayores con un peso corporal de al menos 35 kg) infectados con el virus VIH-1 sin ninguna mutaci贸n conocida asociada con resistencia a los inhibidores de la integrasa, emtricitabina o tenofovir.

Elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamida constituye una alternativa terap茅utica frente a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil. Los datos de seguridad sugieren tambi茅n que TAF induce menor da帽o renal, lo que podr铆a suponer una ventaja a largo plazo. Sin embargo, se debe tener en cuenta que s贸lo se disponen de datos a 96 semanas.

Adem谩s, es posible usarlo en pacientes adolescentes y pacientes con una insuficiencia renal leve o moderada (filtrado glomerular mayor o igual a 30 ml/min/1,73 m2).

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Dado que no se han encontrado diferencias cl铆nicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas, la elecci贸n entre ellos se basar谩 fundamentalmente en criterios de eficiencia.

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Aut贸noma del Principado de Asturias

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola Interdisciplinaria del SIDA, Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH y Apoyo Positivo han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.