Infección por el virus de la hepatitis C
Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT-BOC/TEL-MONOINF/V2/01112014

Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis cr贸nica C (VHC) en pacientes monoinfectados

Fecha de publicaci贸n: 18 de noviembre de 2014
Fecha de correcci贸n: 20 de noviembre de 2014 (ver al final)

La infecci贸n por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud grave en el mundo occidental, donde la prevalencia de infecci贸n cr贸nica oscila en la mayor铆a de los pa铆ses entre el 1,5 y el3%. El tratamiento de la hepatitis cr贸nica C (HCC) con la combinaci贸n de interfer贸n pegilado (P-IFN) alfa 2a 贸 2b y ribavirina(RBV), consigue una respuesta viral sostenida (RVS) en alrededordel 50 % de los pacientes infectados por el genotipo 1, el genotipo m谩s com煤n en nuestro entorno (75 % de los infectados).

Boceprevir y telaprevir, los primeros agentes anti-VHC directos comercializados, est谩n indicados, en combinaci贸n con P-INF y RBV, para el tratamiento de pacientes adultos con HCC (genotipo 1) con enfermedad hep谩tica compensada. Esta indicaci贸n se basa en los resultados de ensayos cl铆nicos realizados en pacientes mono- infectados.

La triple terapia basada en P-INF alfa, RBV y un agente antiviral directo como boceprevir o telaprevir mejora la tasa de RVS hasta un75% (pacientes na茂ve) y hasta un 50 % en el caso de pacientes que han fracasado al tratamiento previo. Sin embargo, la triple terapiapuede asociarse a ciertas reacciones adversas tales como exantemacut谩neo (telaprevir), que puede ser grave hasta en un 5% de los casos, anemia (telaprevir y boceprevir) o disgeusia (boceprevir). Por otro lado, la ausencia de respuesta a la triple terapia se asocia de manera casi universal al desarrollo de mutaciones de resistencia en el VHC. Estas mutaciones tienden a desaparecer de manera progresiva con el tiempo, pero su significado cl铆nico es incierto ya que no hay ning煤n estudio que haya valorado la respuesta al tratamiento con otros antivirales de la misma familia de pacientes con variantes v铆ricas con mutaciones de resistencia. As铆 mismo, se debe tener en cuenta que existen un n煤mero elevado de agentes antivirales directos en distintas fases de desarrollo (incluidos dos actualmente en fase de registro), que pueden estar disponibles en un futuro pr贸ximo y que pueden significar un incremento a煤n mayor de la tasa de respuesta, con menor tiempo de tratamiento y un menor n煤mero de efectos adversos. Por tanto, se debe adoptar una actitud prudente en cuanto a la incorporaci贸n a la pr谩ctica de estas primeras pautas triples.

En definitiva, la triple terapia tiene una eficacia superior a la del tratamiento cl谩sico, pero ocasiona generalmente m谩s efectos adversos e implica, adem谩s, la necesidad de una evaluaci贸n m谩s minuciosa y un seguimiento m谩s frecuente de los enfermos en tratamiento. Ambos hechos pueden tener un impacto asistencial importante en los centros que atienden enfermos con HCC as铆 como en el coste asociado al tratamiento.

Por ello, resulta razonable adoptar unos criterios que permitan la m谩xima eficiencia (mejores resultados posibles con el coste de la acci贸n que se emprenda) y la mayor seguridad de los pacientes(prevenci贸n de los efectos adversos y actuaci贸n lo m谩s r谩pida posible cuando aparezcan).

No hay estudios que hayan comparado directamente boceprevir y telaprevir por lo que la comparaci贸n entre ambos s贸lo puede ser indirecta. Con los datos actuales, el perfil beneficio/riesgo de ambos es similar cuando se usan ateni茅ndose a las recomendaciones que se establecen en este documento.

Las recomendaciones de tratamiento con triple terapia para pacientes mono-infectados con HCC recogidas en este documento se han elaborado partiendo de los utilizados para el programa de acceso precoz de la Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), que fueron elaborados por un grupo de expertos entre los que estaban los implicados en la evaluaci贸n de estos medicamentos para su autorizaci贸n por parte de la AEMPS y cl铆nicos expertos en el manejo de la HCC. A ellos se han sumado expertos designados por las Comunidades Aut贸nomas de Catalu帽a, Madrid, Andaluc铆a y Galicia (ver anexo para el listado de autores). Las recomendaciones en pacientes mono-infectados se han basado en el documento de recomendaciones elaborado por la Societat Catalana de Digestiu.

Hay poblaciones en las que el grado de conocimiento es m谩s limitado que en los pacientes mono-infectados como es el caso de los pacientes coinfectados por VIH y los pacientes trasplantados hep谩ticos, en los que existe, as铆 mismo, una expectativa (apoyada por los datos que ya hay disponibles) de que la triple terapia tambi茅n mejora la respuesta sobre aquella observada con la combinaci贸n de P-INF y RBV. En consecuencia, se han elaborado los criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir en pacientes infectados por el VIH y en trasplantados de h铆gado que se encuentran disponible en la p谩gina web de la Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Comisi贸n ad hoc constituida por Drs. Miquel Bruguera (Hospital Cl铆nic), Rafael Esteban (Hospital de la Vall d鈥橦ebron), Xavier Forns (Hospital Cl铆nic), Ram贸n Planas (Hospital Germans Trias i Pujol), Juan Carlos Quer (Hospital Joan XIII), Ricard Sol脿 (Hospital del Mar) y Merc猫 Vergara (Hospital Parc Taul铆).

CRITERIOS DE USO PARA PACIENTES MONOINFECTADOS

1. EVALUACI脫N CL脥NICA DE LOS PACIENTES CON HEPATITIS CR脫NICA C PARA DECIDIR SI SE TIENEN QUE TRATAR Y QU脡 TRATAMIENTO TIENEN QUE RECIBIR

En los enfermos con HCC en los que se prev茅 la necesidad de tratamiento antiviral, la buena praxis m茅dica justifica la aplicaci贸n de la siguiente sistem谩tica:

(1) Determinaci贸n del genotipo del virus y de la carga viral para poder establecer la estrategia terap茅utica m谩s adecuada.

(2) Estimaci贸n del grado de fibrosis hep谩tica del paciente a trav茅s de cualquiera de los siguientes procedimientos:

(a) Biopsia hep谩tica reciente, aplicando un sistema de puntuaci贸n de la fibrosis, como Metavir, criterios de Scheuer u otros.

(b) Fibroscan, considerando que hay una fibrosis significativa(equivalente a F2 o m谩s) a partir de un valor igual o superior a 7.6Kilopascales

(3) Determinaci贸n del polimorfismo IL28B.

(4) Clasificaci贸n de los pacientes con HCC en alguna de las siguientes categor铆as en funci贸n de si hab铆an recibido o no un tratamiento previo con interfer贸n y ribavirina y, en caso afirmativo, resultado del mismo:

(a) Pacientes na茂ve

(b) Pacientes que han reca铆do despu茅s de un tratamiento con IFN + RBV (pacientes recidivantes)

(c) Pacientes no respondedores con respuesta parcial a IFN + RBV (d) Pacientes no respondedores por tratamiento inadecuado opacientes en los que se ignora c贸mo fue la respuesta altratamiento previo.

(e) Pacientes no respondedores absolutos (respondedores nulos)

2. ESTRATEGIA TERAP脡UTICA EN PACIENTES MONOINFECTADOS

Pacientes na茂ve

Pacientes con fibrosis F0-F1 en biopsia 贸 Fibroscan < 7.6 Kilopascales

Es recomendable esperar a la disponibilidad de nuevos tratamientos.

Pacientes con fibrosis F2, F3 贸 F4 en biopsia 贸 Fibroscan 鈮 7.6 Kilopascales

El tratamiento con triple terapia con boceprevir o telaprevir es el tratamiento de elecci贸n.

El genotipo IL28B debe considerarse exclusivamente en pacientes F2 antes de iniciar el tratamiento con triple terapia.

En el caso particular de pacientes F2 con genotipo favorable CC, se recomienda iniciar tratamiento con P-INF y RBV, valorando la carga viral basal y la Respuesta Viral R谩pida (RVR, definida como la ausencia de detecci贸n del ARN del VHC a las 4 semanas de tratamiento). Si hay RVR, se recomienda mantener el tratamiento con P-INF y RBV hasta 24 semanas cuando la carga viral basal es inferior a 400.000 UI/ml; en el resto de casos (carga viral >400.000UI/ml), se mantendr谩 hasta 48 semanas, siguiendo en todos los casos las reglas de suspensi贸n del tratamiento habituales en la pr谩cticacl铆nica. Si no hubiera RVR, se recomienda utilizar triple terapia.

En pacientes F2 (con genotipo CT o TT), F3 y F4, independientemente del genotipo ILB28 se recomienda iniciar tratamiento triple (ver el apartado 3 para la duraci贸n recomendada de tratamiento de estos pacientes). En pacientes F4 con enfermedad hep谩tica avanzada con antecedentes de descompensaci贸n, trombopenia <100.000 plaquetas/mm3y alb煤mina <3,5 g/dl, la consideraci贸n de tratamiento con triple terapia debe tener en cuenta la mayor frecuencia de efectos adversos asociados a la misma, que pueden implicar una mayor gravedad y complicaciones en estospacientes y que pueden tener desenlace mortal. Antes de comenzar el tratamiento en estos pacientes, se deben considerar otras alternativas, En caso de iniciar la triple terapia, el tratamiento debe realizarse en centros con experiencia en el manejo de pacientes con enfermedad hep谩tica avanzada/pacientes descompensados y con f谩cil accesibilidad al trasplante hep谩tico.

Por el contrario, en los pacientes F2 (fibrosis moderada) es donde el tratamiento triple se ha mostrado m谩s efectivo y seguro, con una tasa de efectos adversos muy inferior a los pacientes con fibrosis avanzada. Es necesario recordar que la historia natural, en t茅rminos de evoluci贸n hacia cirrosis o descompensaci贸n, de los pacientes con F2 no es muy diferente de los pacientes F3. El diagn贸stico de estos grados intermedios de fibrosis es dif铆cil, especialmente por m茅todos no invasivos.

Pacientes recidivantes al tratamiento con peg-interfer贸n + ribavirina

Independientemente del genotipo IL28B en pacientes con fibrosis 鈮2, se debe iniciar tratamiento triple durante 24 o 48 semanas seg煤n la cin茅tica de la respuesta viral inicial y siguiendo las recomendaciones de ficha t茅cnica.

Pacientes no respondedores con respuesta parcial al tratamiento previo con peg-interfer贸n + ribavirina

Pacientes con fibrosis F0-F1 en biopsia 贸 Fibroscan <7.6 Kilopascales

Es recomendable esperar a la disponibilidad de nuevos tratamientos.

Pacientes con fibrosis 鈮2, F3 贸 F4 en biopsia 贸 Fibroscan 鈮7.6 Kilopascales

Independientemente del genotipo IL28B, se debe iniciar tratamiento triple siguiendo las recomendaciones de la ficha t茅cnica de cada uno de los medicamentos.

ALGORITMO DE TRATAMIENTO EN PACIENTES NA脧VE. P-IFN = interfer贸n pegilado; RBV = Ribavirina; BOC = boceprevir; TVP = telaprevir; Cv = carga viral plasm谩tica basal del VHC.2Se aconseja precauci贸n en caso de enfermedad hep谩tica avanzada con antecedentes de descompensaci贸n hep谩tica, trombopenia (< 100.000 plaquetas/mm3) y alb煤mina < 3,5 g/dl

Pacientes con respuesta nula al tratamiento previo con peg- interfer贸n + ribavirina o en los que se ignora la respuesta a tratamientos previos

Pacientes con fibrosis F0-F1 en biopsia o Fibroscan < 7.6 Kilopascales

Es recomendable esperar a la disponibilidad de nuevos tratamientos.

Pacientes con fibrosis F2, F3 贸 F4 en biopsia 贸 Fibroscan 鈮 7.6 Kilopascales

Antes de iniciar tratamiento se recomienda la valoraci贸n de la repuesta tras cuatro semanas de biterapia con P-INF y RBV a dosis est谩ndar. Debe considerarse el riesgo de una 鈥渕onoterapia funcional鈥 en pacientes que no presenten al menos una disminuci贸n de 1log10 del RNA-VHC en la semana 4 de biterapia con P-INF y RBV.

En caso de respuesta (disminuci贸n de al menos 1log10 en el ARN-VHC a las 4 semanas de terapia doble) se debe a帽adir un inhibidor de la proteasa (tratamiento triple) y mantener el tratamiento durante 48 semanas.

Si no ha habido respuesta se recomienda suspender el tratamiento con P-INF y RBV y no iniciar tratamiento con triple terapia.

Pacientes con manifestaciones extra-hep谩ticas graves

Los pacientes con manifestaciones extra-hep谩ticas graves son candidatos al tratamiento con triple terapia independientemente del estadio de fibrosis hep谩tica.

ALGORITMO DE TRATAMIENTO EN PACIENTES PREVIAMENTE TRATADOS. P-IFN=interfer贸n pegilado; RBV=Ribavirina; BOC=boceprevir; TVP=telaprevir; RVR=respuesta viral r谩pida; Cv=carga viral.

3. DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACI脫N EN PACIENTES MONOINFECTADOS

El tratamiento con ambos medicamentos debe ser iniciado y supervisado por un m茅dico con experiencia en el manejo de la hepatitis cr贸nica C.

3.1 Boceprevir

La dosis de boceprevir es de 800mg (4 c谩psulas) cada 8 horas (el intervalo entre tomas no debe exceder de 7 a 9 horas), administrados con comida. Las c谩psulas deben tragarse enteras.

Como norma general, la duraci贸n total del tratamiento es de 48 semanas. Boceprevir debe administrarse en combinaci贸n con P-IFN alfa (2a o 2b) y RBV, inici谩ndose despu茅s de un periodo inicial de 4 semanas (芦lead-in禄) s贸lo con P-IFN y RBV. La triple terapia (boceprevir, P-IFN y RBV) debe mantenerse durante 32 semanas m谩s, seguidos de 12 semanas de P-IFN y RBV hasta completar 48 semanas de tratamiento total, seg煤n controles de carga viral y situaci贸n cl铆nica del paciente recogidos en ficha t茅cnica (ver criterios de suspensi贸n del tratamiento).

En los pacientes cirr贸ticos y en los respondedores nulos, se recomienda que todos los pacientes reciban 48 semanas de tratamiento total, inici谩ndose boceprevir despu茅s de un periodo inicial de 4 semanas (芦lead-in禄) s贸lo con P-IFN y RBV (siguiendo las reglas de parada antes especificadas en la semana 4 de biterapia). En todo caso, la duraci贸n de la triple terapia en estos casos no debe ser inferior a 32 semanas, pudi茅ndose seguir el esquema mencionado en el p谩rrafo anterior (芦lead-in禄 m谩s 32 semanas de triple terapia, m谩s 12 semanas de doble terapia) en el caso de intolerancia a boceprevir.

S贸lo en los subgrupos de pacientes na茂ve y pacientes recidivantes sin cirrosis y con ARN-VHC indetectable en las semanas 8 y 24 de tratamiento total, los tres medicamentos pueden ser suspendidos en la semana 28 de tratamiento total.

PAUTAS DE ADMINISTRACI脫N DE BOCEPREVIR.* En los pacientes na茂ve y recidivantes sin cirrosis y con ARN鈥怴HC indetectable en las semanas 4 y 20 de triple terapia (semana 8 y 24 incluyendo la fase de 鈥渓ead鈥恑n鈥) la duraci贸n del tratamiento total puede acortarse a 28 semanas鈥

3.2 Telaprevir

La dosis de telaprevir es de 1.125mg (3 comprimidos) dos veces al d铆a, administrados con comida. Los pacientes deben tragar los comprimidos enteros (sin masticar, triturar o disolver). De manera alternativa y en las mismas condiciones, telaprevir puede ser administrado en dosis de 750mg (2 comprimidos) cada 8 horas.

Como norma general, la duraci贸n total del tratamiento es de 48 semanas. Telaprevir debe administrarse en combinaci贸n con P-IFN alfa (2a o 2b) y RBV durante 12 semanas, seguidas de 36 semanas de tratamiento con P-IFN y RBV hasta completar las 48 semanas totales de tratamiento, seg煤n controles de carga viral y situaci贸n cl铆nica del paciente recogidos en ficha t茅cnica (ver criterios de suspensi贸n del tratamiento).

En los subgrupos de pacientes na茂ve y pacientes recidivantes sin cirrosis y con ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12 de tratamiento total, P-IFN alfa (2a o 2b) y RBV pueden ser suspendidos en la semana 24 de tratamiento.

En el subgrupo de pacientes con fibrosis 鈮 F2 con respuesta nula o en aquellos en los que se desconoce la respuesta al tratamiento previo se recomienda previo al inicio del tratamiento triple con telaprevir la valoraci贸n de la repuesta tras cuatro semanas de biterapia con P-INF y RBV a dosis est谩ndar. Debe considerarse el riesgo de una 鈥渕onoterapia funcional鈥 en pacientes que no presenten al menos una disminuci贸n de 1log10 en el ARN-VHC en la semana 4 de biterapia.

PAUTAS DE ADMINISTRACI脫N DE TELAPREVIR.* S贸lo en los pacientes na茂ve y pacientes recidivantes sin cirrosis y con ARN鈥怴HC indetectable en las semanas 4 y 12 de tratamiento total. P鈥怚NF alfa (2a 贸 2b) y RBV pueden ser suspendidos en la semana 24 de tratamiento. ** En el subgrupo de pacientes con fibrosis 鈮2 con respuesta nula o en aquellos en los que se desconoce la respuesta al tratamiento previo se recomienda al inicio del tratamiento con telaprevir la valoraci贸n de la respuesta tras cuatro semanas de biterapia con P鈥怚NF alfa y RBV a dosis est谩ndar.

4. CRITERIOS DE SUSPENSI脫N DEL TRATAMIENTO

4.1. Para boceprevir

(1) Determinaci贸n del ARN-VHC en la semana 12 de tratamiento (semana 8 de triple terapia), y si es superior a 100 UI/ml todos los tratamientos (boceprevir, P-IFN y RBV) deben ser suspendidos. En los pacientes que no han disminuido 3log10 con respecto al valor basal en la semana 8 la tasa de RVS es 0%, por lo que puede valorarse una suspensi贸n precoz del tratamiento en estos pacientes.

(2) Determinaci贸n del ARN-VHC en la semana 24 de tratamiento (semana 20 de la triple terapia), y si el ARN-VHC es detectable todos los tratamientos (boceprevir, P-IFN y RBV) deben ser suspendidos.

(3) Si por cualquier raz贸n se tuviera que suspender el P-IFN y laRBV, tambi茅n se debe suspender el boceprevir

4.2. Para telaprevir

(1) Determinaci贸n del ARN-VHC en la semana 4 de tratamiento, y si es superior a 1.000 UI/ml todos los tratamientos (telaprevir, P- IFN y RBV) deben ser suspendidos.

(2) Determinaci贸n del ARN-VHC en la semana 12 de tratamiento, y si es superior a 1.000 UI/ml P-IFN y RBV deben ser suspendidos.

(3) Determinaci贸n del ARN-VHC en la semana 24 de tratamiento, y si es detectable P-IFN y RBV deben ser suspendidos.

(4) Si por cualquier raz贸n se tuviera que suspender el P-IFN y laRBV, tambi茅n se tiene que suspender el telaprevir.

5. ENSAYOS CL脥NICOS AUTORIZADOS EN ESPA脩A CON BOCEPREVIR, TELAPREVIR U OTROS MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CR脫NICA C EN PACIENTES MONOINFECTADOS

Puede consultarse un listado completo y actualizado de los ensayos cl铆nicos autorizados en Espa帽a para el tratamiento de la hepatitis cr贸nica C en pacientes mono-infectados en la direcci贸nhttp://www.aemps.gob.es. Desde enero de 2013 esta informaci贸n est谩 disponible tambi茅n en el Registro Espa帽ol de estudios cl铆nicos, en la direcci贸nhttps://reec.aemps.es/

6. CARACTER脥STICAS DE LOS CENTROS

La incorporaci贸n de los nuevos agentes antivirales directos, como telaprevir o boceprevir, al tratamiento convencional plantea problemas nuevos, como es el manejo de los efectos adversos inducidos por estos medicamentos, y el acceso r谩pido a los resultados de las pruebas diagn贸sticas necesarias para actuar con racionalidad y eficiencia. Prolongar indebidamente el tratamiento cuando no se produce respuesta, incrementa la aparici贸n de mutaciones de resistencia en el virus, y el coste de forma innecesaria.

El tratamiento de pacientes con triple terapia debe realizarse en unidades que cumplan una serie de requisitos m铆nimos para la 贸ptima vigilancia de la seguridad de los pacientes. Es esencial que los pacientes sean tratados en el contexto de unidades que est茅n acostumbradas a la detecci贸n y manejo de las potenciales complicaciones. La idoneidad de los centros resulta particularmente relevante en los pacientes F4 con enfermedad muy avanzada. La posibilidad de consulta con especialistas que puedan abordar el manejo de problemas extra-hep谩ticos, como depresi贸n o manifestaciones cut谩neas resulta imprescindible.

Estos tratamientos exigen unas reglas de suspensi贸n muy estrictas que est谩n reguladas por la determinaci贸n del ARN-VHC, que se debe realizar de manera muy frecuente. Cualquier centro o unidad que utilice estos f谩rmacos debe disponer de los resultados de esta determinaci贸n en menos de una semana (m谩ximo 7 d铆as).

Igualmente, tienen que poder disponer del resultado del examen del polimorfismo IL28B, hecho en el laboratorio del propio hospital o en un laboratorio externo que pueda hacer esta determinaci贸n de manera regular y r谩pida.

Los centros que no cumplan estos requisitos tendr铆an que poder remitir a los pacientes que consideren potencialmente tributarios de recibir triple terapia a otro centro.

7. NOTIFICACI脫N DE REACCIONES ADVERSAS

Se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas a los Centros Auton贸micos de Farmacovigilancia, pudi茅ndose realizar a trav茅s de la webhttps://www.notificaram.es

Estos medicamentos son de reciente comercializaci贸n y est谩n sujetos a un seguimiento adicional por lo que la notificaci贸n de sospechas de reacciones adversas es prioritaria.

8. RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DEL EXANTEMA

El manejo y tratamiento de la toxicidad cut谩nea debe llevarse a cabo en base a la pr谩ctica cl铆nica habitual, recomend谩ndoseadicionalmente los siguientes procedimientos para la evaluaci贸n y manejo de la misma:

Evaluaci贸n del grado de severidad

Todos los acontecimientos cut谩neos se evaluar谩n junto con otros s铆ntomas sist茅micos y anomal铆as anal铆ticas.

El grado y la severidad de la lesi贸n deben ser evaluados utilizando los criterios descritos a continuaci贸n:

(1) Grado 1, leve: el exantema leve se define como una erupci贸n cut谩nea localizada o una erupci贸n cut谩nea con una distribuci贸n limitada (por ejemplo, en varias localizaciones aisladas del cuerpo), con o sin prurito acompa帽ante. Un exantema leve no tendr谩 lesiones en escarapela, signos sist茅micos ni afectaci贸n de las mucosas ni signos de desprendimiento epid茅rmico.

(2) Grado 2, moderado: el exantema moderado se define como una erupci贸n cut谩nea difusa que afecta, como m谩ximo, al 50% de la superficie corporal, con o sin separaci贸n de la piel superficial o prurito. Puede haber inflamaci贸n de las mucosas sin 煤lceras. Obs茅rvese que los trastornos de las mucosas que no est茅n relacionados con episodios cut谩neos, como 煤lceras aftosas, estomatitis o liquen plano bucal, deben quedar bien documentados y no se tienen en cuenta para graduar el exantema. Un exantema moderado no tendr谩 signos de lesiones en escarapela ni desprendimiento epid茅rmico. Puede haber signos y s铆ntomas sist茅micos moderados, como fiebre, artralgia o eosinofilia, con un exantema morbiliforme moderado. Por consiguiente, para la gradaci贸n del exantema se necesitan el tipo de 茅ste y una evaluaci贸n minuciosa del grado de todo signo sist茅mico y su relaci贸n temporal con el inicio del exantema o su progresi贸n.

(3) Grado 3, intenso: el exantema intenso se define como un exantema generalizado que afecta a m谩s del 50% de la superficie corporal o que presenta alguna de las caracter铆sticas siguientes:

  • exantema con ves铆culas o ampollas;
  • 煤lceras superficiales en las mucosas;
  • desprendimiento epid茅rmico (necrosis de todo el espesor epid茅rmico y separaci贸n de la epidermis de la dermis subyacente);
  • lesiones en escarapela at铆picas o t铆picas;
  • p煤rpura palpable o eritema que no blanquea a la presi贸n;
  • diagn贸stico de eosinofilia farmacol贸gica con s铆ntomas sist茅micos (DRESS), eritema multiforme (EM) o pustulosis exantem谩tica generalizada aguda (PEGA).
  • Un exantema con presencia de signos o s铆ntomas sist茅micos importantes que sean nuevos y se consideren relacionados con el inicio o la progresi贸n del mismo se considerar谩 de grado 3.

(4) Grado 4, potencialmente mortal: Diagn贸stico de erupci贸n ampollosa generalizada, s铆ndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrolisis epid茅rmica t贸xica (NET).

Recomendaciones profil谩cticas

Se debe recomendar a los pacientes el uso diario de cremas hidratantes y emolientes.

Recomendaciones de tratamiento

Los antihistam铆nicos y corticosteroides t贸picos pueden proporcionar alivio sintom谩tico a los pacientes que presenten exantema y s铆ntomas acompa帽antes, como prurito.

El tratamiento del exantema durante el periodo de tratamiento debe ajustarse siempre a la pr谩ctica cl铆nica habitual.

Entre los antihistam铆nicos t贸picos y sist茅micos recomendados en todos los grados de exantema figuran difenhidramina, hidroxizina, levocetirizina y desloratadina. Deber谩 realizarse un seguimientosintom谩tico de los pacientes para detectar un posible aumento de la exposici贸n y empeoramiento de acontecimientos adversos.

Dado que la inmunodepresi贸n debida a los corticosteroides sist茅micos puede causar elevaciones del ARN del VHC y debido a la sospecha de interacciones farmacol贸gicas, 茅stos s贸lo deber谩n utilizarse cuando sea cl铆nicamente necesario y tras haber empleado otros tratamientos y medidas. Se permitir谩 el uso de corticosteroides t贸picos, aunque deber谩 limitarse a per铆odos breves, p. ej., un m谩ximo de 2 semanas de uso continuo o regular y limitado al 50% de la superficie corporal como m谩ximo. En esta situaci贸n se recomendar谩 encarecidamente el uso de cremas o lociones, por su menor potencial de absorci贸n. Se desaconseja el uso de geles o pomadas de corticosteroides t贸picos, pues su potencial de absorci贸n es relativamente mayor.

Los pacientes que presenten un exantema (de cualquier grado) que requiera tratamiento con corticosteroides sist茅micos deber谩n interrumpir el tratamiento de manera inmediata y definitiva.

Recomendaciones de tratamiento en los pacientes que presenten un exantema de grado 1 贸 2

El seguimiento se llevar谩 a cabo bajo criterio del m茅dico responsable de la prescripci贸n. Podr谩n emplearse medicamentos para aliviar los s铆ntomas seg煤n lo descrito anteriormente. Adem谩s, a los pacientes que manifiesten exantema o prurito cut谩neo se les recomendar谩n otras estrategias para reducir al m铆nimo la intensidad o progresi贸n de sus signos y s铆ntomas (p. ej., limitar la exposici贸n al sol y el calor, ba帽os con bicarbonato s贸dico o avena o prendas de vestir poco ajustadas). En todos los casos se vigilar谩 de cerca a los pacientes para detectar la progresi贸n del exantema o el empeoramiento de los signos y s铆ntomas de afectaci贸n sist茅mica y se realizar谩 un seguimiento hasta la resoluci贸n completa del exantema.

En general, no ser谩 necesario interrumpir el tratamiento en los pacientes que presenten un exantema grado 1, mientras que en los que presenten un exantema de grado 2 que progrese o no mejore, se considerar谩 la conveniencia de esa interrupci贸n. Si es preciso interrumpir el tratamiento por un exantema, se interrumpir谩 en primer lugar el inhibidor de la proteasa, si el exantema no mejora sintom谩tica ni objetivamente en el plazo de 7 d铆as despu茅s de interrupci贸n, se interrumpir谩 el uso de RBV.

La administraci贸n de P-IFN alfa podr谩 mantenerse, a menos que tambi茅n est茅 m茅dicamente indicada su interrupci贸n.

La administraci贸n de los inhibidores de la proteasa no podr谩 reanudarse despu茅s de haberla suspendido a consecuencia de un acontecimiento adverso. Si se suspende P-IFN alfa o RBV por un exantema, podr谩 reanudarse si 茅ste mejora en los 14 d铆as siguientes a la interrupci贸n del medicamento respectivo.

Recomendaciones de tratamiento en los pacientes que presenten un exantema de grado 3

En los pacientes que presenten un exantema de grado 3 se aplicar谩n las mismas recomendaciones generales dadas para el exantema de grado 1 y 2.

En los pacientes que presenten un exantema de grado 3, deber谩 interrumpirse el uso de los inhibidores de la proteasa inmediata y definitivamente. Si el exantema no mejora sintom谩tica ni objetivamente en el plazo de 7 d铆as despu茅s de su interrupci贸n, se deber谩 considerar la interrupci贸n o discontinuaci贸n del tratamiento con RBV y/o P-INF alfa de forma secuencial o simult谩nea. Si se considera m茅dicamente indicado, podr铆a ser necesaria una interrupci贸n o discontinuaci贸n de RBV y P-INF alfa de forma m谩s temprana. Se podr谩n interrumpir los tres f谩rmacos simult谩neamente si est谩 cl铆nicamente indicado. En todo caso, los pacientes que presenten un exantema grave progresivo o aquellos con diagn贸stico o sospecha de DRESS, EM o PEGA interrumpir谩n todo el tratamiento de manera inmediata y definitiva.

La administraci贸n de los inhibidores de la proteasa no podr谩 reanudarse despu茅s de haberla suspendido a consecuencia de un acontecimiento adverso. Si se suspende P-IFN alfa o RBV por un exantema, podr谩 reanudarse si 茅ste mejora en los 14 d铆as siguientes a la interrupci贸n del medicamento respectivo. Si no es posible su reintroducci贸n, deber铆a suspenderse todo el tratamiento pues la monoterapia no est谩 justificada en estos pacientes. Los pacientes que suspendan el tratamiento por DRESS, EM o PEGA no deber谩n reanudar la toma de ninguno de los tres f谩rmacos.

Se recomienda la derivaci贸n a un dermat贸logo en caso de exantema de grado 3.

Se recomienda la realizaci贸n de controles anal铆ticos que incluyan: hemograma (con f贸rmula), ALT, AST y creatinina. Se realizar谩n otros estudios anal铆ticos seg煤n proceda.

Se instaurar谩 un seguimiento cl铆nico estrecho y la intervenci贸n m茅dica oportuna. Es posible que se requiera un seguimiento diario, para vigilar la progresi贸n del acontecimiento desde su aparici贸n hasta que se observe mejor铆a. Se vigilar谩 a todos los pacientes hasta la resoluci贸n completa del exantema.

Recomendaciones de tratamiento en los pacientes que presenten un exantema de grado 4

En los pacientes que presenten un exantema de grado 4 se aplicar谩n las mismas recomendaciones generales dadas para un exantema de grado 1, 2 y 3.

Los pacientes con diagn贸stico o sospecha de un exantema que se considere potencialmente mortal (exantema de grado 4), incluidos el s铆ndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epid茅rmica t贸xica (NET), interrumpir谩n todo el tratamiento de manera inmediata y definitiva. Tal y como se indica en la Ficha T茅cnica de telaprevir, durante la experiencia postcomercializaci贸n se han notificado casos de NET con desenlace mortal.

Se recomienda la derivaci贸n a un dermat贸logo como en el caso anterior.

Se recomienda la realizaci贸n de controles anal铆ticos que incluyan: hemograma (con f贸rmula), ALT, AST y creatinina. Se realizar谩n otros estudios anal铆ticos seg煤n proceda.

Se instaurar谩 un seguimiento cl铆nico estrecho y la intervenci贸n m茅dica oportuna. Es posible que se requiera un seguimiento diario, para vigilar la progresi贸n del acontecimiento desde su aparici贸n hasta que se observe mejor铆a. Se vigilar谩 a todos los pacientes hasta la resoluci贸n completa del exantema.

9. RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DE LA ANEMIA SECUNDARIA AL TRATAMIENTO

En primer lugar, la estrategia recomendada para el manejo de la anemia inducida por el tratamiento es la reducci贸n de las dosis de ribavirina. Los cambios en la dosis de ribavirina deben hacerse bas谩ndose en las recomendaciones de la ficha t茅cnica del producto. Debido a la limitada experiencia cl铆nica con el uso de ribavirina a dosis inferiores a 600mg al d铆a, no se recomiendan reducciones de dosis por debajo de 茅sta en la medida de lo posible. La reducci贸n de la dosis de ribavirina debe hacerse con especial precauci贸n en pacientes con cirrosis ya que la evidencia del impacto en la tasa de curaci贸n es m谩s escasa. Debe tenerse en cuenta que si para el tratamiento de la anemia se decide la suspensi贸n permanente de ribavirina, los inhibidores de la proteasa deben suspenderse de forma permanente.

Otras intervenciones para el manejo de la anemia, incluyendo el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AES) y la trasfusi贸n de concentrado de hemat铆es, pueden ser necesarias si las medidas anteriores son insuficientes. No obstante, deben tenerse en cuenta el riesgo de eventos tromb贸ticos asociados al uso de AES en estos pacientes, as铆 como las advertencias espec铆ficas de la AEMPS sobre el riesgo de aplasia eritroc铆tica pura, mediada por anticuerpos anti- eritropoyetina, y proliferaci贸n tumoral.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Juan Berenguer Berenguer

Unidad de Enfermedades Infecciosas/VIH. Hospital General UniversitarioGregorio Mara帽贸n de Madrid

Jos茅 Luis Calleja Panero

Servicio de Gastroenterolog铆a (Unidad de Hepatolog铆a). Hospital UniversitarioPuerta de Hierro Majadahonda

Rafael Esteban Mur

Servicio de Hepatolog铆a. Hospital Vall d'Hebron, Barcelona

M陋 Jes煤s Fern谩ndez Cortizo

Divisi贸n de Farmacolog铆a y Evaluaci贸n Cl铆nica. Agencia Espa帽ola deMedicamentos y Productos Sanitarios

Xavier Forns Bernhardt

Servicio de Hepatolog铆a. Hospital Clinic de Barcelona, Ciberehd, IDIBAPS

Juan Gonz谩lez Garc铆a

Servicio de Medicina Interna (Unidad de VIH). Hospital Universitario La Pazde Madrid

Antonio L贸pez Navas

Divisi贸n de Farmacolog铆a y Evaluaci贸n Cl铆nica. Agencia Espa帽ola deMedicamentos y Productos Sanitarios

Luis Margusino Frami帽谩n

Servicio de Farmacia. Hospital A Coru帽a, Complexo HospitalarioUniversitario A Coru帽a.

Ram贸n Morillo Verdugo

Servicio de Farmacia. Hospital de Valme, Sevilla

脫scar Pinar L贸pez

Subdirecci贸n de Compras de Farmacia y Productos Sanitarios. ServicioMadrile帽o de Salud

Manuel Romero G贸mez

Unidad de Gesti贸n M茅dico-Quir煤rgica de Enfermedades Digestivas yCiberehd. Hospital Universitario de Valme. Universidad de Sevilla

Bel茅n Ruiz Antor谩n

Servicio de Farmacolog铆a Cl铆nica. Hospital Universitario Puerta de HierroMajadahonda

Arantxa Sancho L贸pez

Comit茅 de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA; AgenciaEspa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Maria Jes煤s T茅llez Molina

Servicio de Medicina Interna (Unidad de VIH). Hospital Cl铆nico San Carlos deMadrid

Miguel Angel von Wichmann de Miguel

Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Donostia (San Sebasti谩n)


Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

Este documento ha sido aprobado por el Grupo de Coordinaci贸n del posicionamiento Terap茅utico, que ha elevado, a su vez, un documento de revisi贸n de la estrategia terap茅utica recomendada para el uso de inhibidores de la proteasa en el tratamiento de la hepatitis c cr贸nica (VHC) a la Comisi贸n Permanente de Farmacia.

Fe de erratas

Con fecha 20 de noviembre de 2014, se han corregido las siguientes erratas:

  • En el apartado 3. Dosis y pautas de administraci贸n en pacientes monoinfectados, 3.1 Boceprevir, donde dec铆a:

    鈥淪贸lo en los subgrupos de pacientes na茂ve y pacientes recidivantes sin cirrosis y con ARN-VHC indetectable en las semanas 8 y 24 de triple terapia, los tres medicamentos pueden ser suspendidos en la semana 28 de tratamiento total.鈥 debe decir:

    鈥淪贸lo en los subgrupos de pacientes na茂ve y pacientes recidivantes sin cirrosis y con ARN-VHC indetectable en las semanas 8 y 24 de tratamiento total, los tres medicamentos pueden ser suspendidos en la semana 28 de tratamiento total.鈥

  • En el pie de la imagen de Pautas de administraci贸n de boceprevir donde dec铆a:

    鈥淧AUTAS DE ADMINISTRACI脫N DE BOCEPREVIR.* En los pacientes na茂ve y recidivantes sin cirrosis y con ARN-VHC indetectable en las semanas 8 y 24 de triple terapia (semana 12 y 28 incluyendo la fase de 鈥渓ead-in鈥) la duraci贸n del tratamiento total puede acortarse a 28 semanas鈥.

    Debe decir:

    PAUTAS DE ADMINISTRACI脫N DE BOCEPREVIR.* En los pacientes na茂ve y recidivantes sin cirrosis y con ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 20 de triple terapia (semana 8 y 24 incluyendo la fase de 鈥渓ead-in鈥) la duraci贸n del tratamiento total puede acortarse a 28 semanas鈥.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.