Infección por el virus de la hepatitis C
Informe de Posicionamiento Terapéutico de Viekirax® (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) y Exviera® (dasabuvir)


PT-OMB/PARITA/RITO_DASA/V1/20032015

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de Viekirax®(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) y Exviera®(dasabuvir)

Fecha de publicaci贸n: 20 de marzo de 2015
Fecha de correcci贸n: 14 de abril de 2015 (ver al final)

La infecci贸n por el virus C de la hepatitis (VHC) es un problema de salud de primera magnitud en Espa帽a, con una prevalencia aproximada del 1,5% (vir茅micos 1%; rango 0,8-1,3). La infecci贸n cr贸nica es responsable de unas 4.000 muertes al a帽o y supone la primera causa de trasplante hep谩tico.

El virus C est谩 dividido en 7 genotipos con numerosos subtipos, siendo el m谩s frecuente en nuestro pa铆s el 1b (44%), seguido por 1a (26%), 3 (20%), 4 (8%) y 2 (3%). Aunque el genotipo no influye claramente en la progresi贸n de la enfermedad s铆 que supone un factor de respuesta con los reg铆menes terap茅uticos actuales. El tratamiento del virus C durante los 煤ltimos a帽os ha estado basado en el uso de interfer贸n (IFN) y ribavirina (RBV), siendo posible desde2011 asociar, en los pacientes con genotipo 1, los primeros inhibidores de la proteasa NS3/4A (boceprevir y telaprevir). Los tratamientos basados en interfer贸n se asocian a un gran n煤mero de efectos secundarios, alguno de ellos graves. Los pacientes con cirrosis est谩n especialmente expuestos a estos efectos graves e, incluso, a mortalidad.

En los 煤ltimos a帽os hemos asistido a un r谩pido desarrollo de nuevos medicamentos frente al virus C, tales como sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir y ledipasvir encontr谩ndose varias mol茅culas m谩s en distintas fases de estudio.

OMBITASVIR/PARITAPREVIR/RITONAVIR(VIEKIRAX®)Y DASABUVIR (EXVIERA®)

Viekirax®(OBV/PTV/rtv) y Exviera®(DSV) han sido autorizados, combinados entre s铆 o con otros medicamentos, en el tratamiento de la hepatitis C. En el momento actual, la pauta habitual de combinaci贸n es OBV/PTV/rtv 卤 DSV 卤 RBV. Los medicamentos Viekirax®y Exviera® no deben utilizarse en monoterapia. En su desarrollo se realizaron peque帽os estudios en combinaci贸n con interfer贸n pegilado. Se est谩 realizando, al menos, un estudio encombinaci贸n con sofosbuvir (SOF) en pacientes con fallo previo a otros AADs. No existen estudios de combinaci贸n con telaprevir, boceprevir, simeprevir, daclatasvir ni otras mol茅culas similares.

Farmacolog铆a

Viekirax® combina dos antivirales con mecanismos de acci贸n diferenciados y perfiles de resistencia no solapados, actuando contra diferentes puntos del ciclo replicativo de los genotipos 1 y 4 del virus C. Este efecto se ve potenciado por la asociaci贸n, en algunos pacientes, con DSV.

Cada comprimido de Viekirax® est谩 compuesto por ombitasvir (12,5 mg), paritaprevir (75 mg) y ritonavir (50 mg). La dosis recomendada es de 2 comprimidos, una vez al d铆a, tomados conmg de dasabuvir. La dosis recomendada es de 1 comprimido cada 12 horas, tomado con alimento. Ver Tabla 1.

Tabla 1: Duraci贸n recomendada de tratamiento con Viekirax®/Exviera® y el uso recomendado de a帽adir ribavirina en determinados subgrupos.

Poblaci贸n Pacientes*Tratamiento*Duraci贸n
Genotipo 1b, sin cirrosisOBV/PTV/rtv + DSV12 semanas
Genotipo 1b, con cirrosis compensadaOBV/PTV/rtv + DSV + RBV12 semanas
Genotipo 1a, sin cirrosisOBV/PTV/rtv + DSV + RBV12 semanas
Genotipo 1a, con cirrosis compensadaOBV/PTV/rtv + DSV + RBV24 semanas
Genotipo 4, sin cirrosisOBV/PTV/rtv + RBV12 semanas
Genotipo 4, con cirrosis compensadaOBV/PTV/rtv + RBV24 semanas

* Incluye pacientes co-infectados con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Ritonavir (rtv): es un inhibidor del citocromo CYP3A que aumenta la exposici贸n de su sustrato paritaprevir. Ritonavir carece de actividad frente al virus C.

Ombitasvir (OBV, ABT-267): es un inhibidor de la prote铆na NS5A, la cual es fundamental para la replicaci贸n del virus C. Seg煤n los resultados del modelo replic贸n, OBV pudiera haber sido 煤til en el tratamiento del genotipo 3 pero s贸lo estar谩 disponible en asociaci贸n con PTV, el cual tiene una actividad significativamente reducida frente a este genotipo. Su mecanismo de eliminaci贸n es biliar, recuper谩ndose un 90% de la dosis en las heces y tan s贸lo un2% en la orina. Su principal metabolismo es a trav茅s de CYP3A4. Su concentraci贸n aumenta 2,2 veces en la insuficiencia hep谩tica severa.

Paritaprevir (PTV, ABT-450): es un inhibidor de la proteasa no estructural (NS)3/4A, la cual es fundamental para la replicaci贸n del virus C. Administrado con rtv (PTV/rtv) se elimina en un 88% por las heces y en un 8% por la orina. Principalmente, se metaboliza a trav茅s de CYP3A4/5. Su concentraci贸n aumenta un 62% en la insuficiencia hep谩tica moderada y 9 veces en la severa.

Dasabuvir (DSV, ABT-333): es un inhibidor no nucle贸sido de la polimerasa NS5B. Su mecanismo de eliminaci贸n es biliar (95%), elimin谩ndose tan s贸lo en un 2% por la orina. Su catabolismo es a trav茅s de CYP2C8 y CYP3A4. La insuficiencia hep谩tica leve, moderada o grave afecta a su concentraci贸n en un aumento del 17%, disminuci贸n del 16% y aumento del 325%, respectivamente. Los cambios en la concentraci贸n de DSV en insuficiencia hep谩tica leve y moderada no se consideran cl铆nicamente relevantes.

Eficacia

El desarrollo cl铆nico de estos f谩rmacos consta de m煤ltiples estudios que incluyen un gran n煤mero de pacientes infectados por el VHC genotipo 1. A continuaci贸n se resumen los m谩s relevantes.

1. ESTUDIOM11-652 (AVIATOR)

El principal ensayo que determin贸 la selecci贸n de los reg铆menes para la fase III fue el estudio M11-652 (estudio multic茅ntrico, abierto, de fase II, que eval煤a distintos reg铆menes de OBV, PTV/rtv y DSV 卤 RBV en pacientes con hepatitis C cr贸nica (HCC) infectados con el Genotipo 1 del VHC sin cirrosis). Incluy贸 567 pacientes (55% hombres, edad media 50,4 a帽os, 66% G1a, 34% con estadio de fibrosis 鈮2) divididos en 2 cohortes (cohorte 1: 438 pacientes na茂ve; cohorte 2: 133 pacientes respondedores nulos a interfer贸n pegilado (PEG) y RBV) en los que se combinaban diversas dosis de PTV/rtv, asociado a OBV, RBV y/o DSV (14 brazos en total), y con una duraci贸n de los tratamientos de 8, 12 贸 24 semanas (Figura 1).

Fig. 1: Dise帽o del estudio M11-652 (AVIATOR).

El seguimiento post-tratamiento fue de 48 semanas. El elevado n煤mero de pacientes, inhabitual en ensayos fase II, permiti贸 estudiar m煤ltiples opciones terap茅uticas. No exist铆a ning煤n brazo de PTV/r + OBV sin RBV o sin DSV. Los resultados globales en las respuestas virol贸gicas sostenidas tras 24 semanas de seguimiento post- tratamiento (RVS24) fueron de un 89,7% en la cohorte 1 (na茂ve) y92,5% en la cohorte 2 (respondedores nulos). Los resultados por subgrupos se exponen en la Tabla 2. En todos los grupos, loscriterios tradicionales de mala respuesta (IL28B no-CC, elevadaviremia, raza negra) carecieron de utilidad.

Tabla 2: RVS12 por subgrupos y subgenotipos 1 (ITT) en estudio AVIATOR

Este estudio permiti贸 obtener la informaci贸n necesaria sobre las combinaciones de OBV/PTV/rtv y DSV, con o sin RBV, y la duraci贸n de las mismas que, posteriormente, ser铆an evaluadas en los ensayos fase III. En pacientes no cirr贸ticos G1, 8 semanas de tratamiento resultan sub贸ptimas y m谩s de 12 no aumentan la eficacia. No obstante, se apreciaba que el tratamiento 贸ptimo puede diferir entre genotipos. En G1a, eliminar del tratamiento OBV, DSV o RBV da como resultado menores RVS (<85%), mientras que la combinaci贸n OBV/PTV/rtv y DSV + RBV resultaba en RVS del94,4% en pacientes na茂ve. En pacientes G1b, el beneficio de la adici贸n a PTV/rtv de un tercer medicamento, sea OBV, DSV o RBV,es menos claro teniendo en cuenta los resultados en todos los brazos de G1b de este estudio (卤99%). La combinaci贸n OBV/PTV/rtv y DSV con RBV durante 8 semanas en G1b obtuvo un 95,8% de RVS,de fase III.

A la vista de estos resultados, la compa帽铆a procedi贸 a estudiar en sus ensayos fase III para G1 exclusivamente la combinaci贸n de3AAD, con o sin RBV. No obstante, se debe destacar que entre los distintos reg铆menes y duraciones probadas y, especialmente enpacientes con VHC G1b, la combinaci贸n de OBV/PTV/rtv, + RBV, durante 12 semanas consigue tasas de RVS del 100% (27/27 pacientes) en pacientes na茂ve. En respondedores nulos, la tasa de RVS con OBV/PTV/rtv + RBV durante 12 semanas fue del 100%(19/19 pacientes).

2. ESTUDIOSPRINCIPALES

Existen 6 estudios principales de fase III que incluyen alrededor de 2300 pacientes con genotipo 1; 3 estudios en pacientes na茂ve sin cirrosis (SAPPHIRE-I, PEARL-III y PEARL-IV) y 2 estudios en pacientes pretratados con PEG/RBV sin cirrosis (SAPPHIRE-II y PEARL-II) y 1 en pacientes con cirrosis compensada que incluye tanto pacientes na茂ve como pacientes con tratamiento previo con PEG/RBV (TURQUOISE-II). Existen cuatro estudios adicionales: uno en trasplantados con fibrosis no avanzada (genotipo 1) y tres en pacientes sin tratamiento previo y pretratados (genotipo 4, genotipo1 en tratamiento con agonistas opi谩ceos y coinfectados con VIH). Se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3: Principales estudios con Viekirax y Exviera.

En los estudios SAPPHIRE I y II exist铆a un brazo placebo cuya finalidad, asumiendo una tasa de 0 en RVS, era valorar los efectos adversos. Sin embargo, en todos los estudios, la eficacia se compar贸 con tasas de controles hist贸ricos (telaprevir m谩s interfer贸n m谩s ribavirina) (tasas entre 47-78%), realizando una primer an谩lisis de no inferioridad y, si esta se demostraba, se hac铆a un an谩lisis de superioridad.. El margen establecido de no inferioridad fue 10,5%. Los estudios PEARL II, III y IV se dise帽aron para evaluar la eficacia de la pauta 3AAD con o sin RBV. El objetivo principal es establecer la no inferioridad frente a un control hist贸rico y, entre los objetivos secundarios, figura comparar la eficacia de a帽adir RBV a la pauta de tratamiento 3AAD frente a no a帽adirla. En los estudios que inclu铆an pacientes no respondedores a tratamiento previo con PEG y RBV se utilizaron los criterios habituales de estratificaci贸n de no respuesta (recaedores, parciales, nulos); no se incluyeron pacientes sin respuesta a telaprevir o boceprevir ni a cualquier otro AAD. En todos los estudios, entre el 60-70% de los pacientes ten铆an grado de fibrosis F0-F1, un 15-20% F2 y 8-18% F3 seg煤n el estudio. No se incluyeron pacientes con grado de fibrosis F4, excepto en el estudio TURQUOISE-II, donde todos los pacientes eran cirr贸ticoscompensados. La existencia de cirrosis se estableci贸 seg煤n biopsia hep谩tica (METAVIR >3 o Ishak >4) o elastometr铆a (Fibroscan)鈮14,6 kPa. La ausencia de cirrosis se estableci贸 mediante biopsia hep谩tica con resultado METAVIR 鈮3 o Ishak 鈮4, Fibroscan <9,6 kPa o Fibrotest 鈮0,72 y APRI <2. La cifra m铆nima aceptable de plaquetas era, en cirrosis compensada, de 60.000/mL y, en nocirr贸ticos, 120.000/mL. No se admitieron pacientes con descompensaci贸n previa. La RBV se dosific贸 a raz贸n de 1.000 mg/d铆a (<75 kg) o 1.200 mg/d铆a (>75 kg). Las principales caracter铆sticas demogr谩ficas de los estudios en fase III se recogen enla Tabla 4; las cifras corresponden a pacientes aleatorizados a tratamiento activo.

Tabla 4: Principales datos demogr谩ficos de los estudios fase III.

En todos los estudios la variable principal fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 (RVS12), definida como ARN VHC indetectable o incuantificable (<25 UI mL) 12 semanas despu茅s de finalizar el tratamiento.

2.1. ADULTOSNA脧VE SINCIRROSISGENOTIPO1

2.1.1. ESTUDIOSAPPHIRE-I (M11-646)

Estudio multic茅ntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, donde se eval煤a la eficacia y seguridad de la combinaci贸n OBV/PTV/rtv y DSV con RBV durante 12 semanas en adultos con HCC genotipo 1 (68% G1a; 32% G1b).

Los pacientes se aleatorizaron para tratamiento con 3AAD + RBV o placebo (3:1) durante 12 semanas; los pacientes en el brazo placebo fueron posteriormente retratados de forma abierta. La tasa de RVS12 global fue del 96,2%. Por subgenotipos, los resultados fueron 95,3% en G1a (307/322) y 98% en G1b (148/151). 1 paciente present贸 fallo virol贸gico durante el tratamiento; 7 pacientes presentaron reca铆da post-tratamiento (6 con G1a); el resto de no respondedores se deben a p茅rdida de datos en semana 12 post- tratamiento o suspensi贸n precoz de 茅ste.

2.1.2. ESTUDIOPEARL-IV (M14-002)

Estudio multic茅ntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo donde se eval煤a la eficacia y seguridad de la combinaci贸n OBV/PTV/rtv y DSV con y sin RBV durante 12 semanas en adultos con HCC genotipo 1a.

Los pacientes se aleatorizaron a tratamiento durante 12 semanas con 3AAD, con o sin RBV (1:2). El porcentaje global de RVS12 fue del 93% (97% con RBV, 90,2% sin RBV). Los principales motivosde no respuesta en el grupo sin RBV fueron reca铆da post-tratamiento(5,2%) y fallo virol贸gico durante el tratamiento (2,9%).

2.1.3. ESTUDIOPEARL-III (M13-961)

Estudio multic茅ntrico, doble ciego, aleatorizado, donde se eval煤a la eficacia y seguridad de la combinaci贸n OBV/PTV/rtv y DSV con y sin RBV durante 12 semanas en adultos con HCC genotipo 1b.

Los pacientes se aleatorizaron a tratamiento durante 12 semanas con 3AAD, con o sin RBV (1:1). La RVS12 global fue del 99,3% (99,5% con RBV, 99% sin RBV). Dos de los tres pacientes no respondedores lo fueron por p茅rdida de datos. Hubo un fallo virol贸gico durante el tratamiento en el brazo de tratamiento con RBV.

2.2. ADULTOSPREVIAMENTETRATADOS SINCIRROSIS, G1

2.2.1. ESTUDIOSAPPHIRE-II (M13-098)

Estudio multic茅ntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo donde se eval煤a la eficacia y seguridad de la combinaci贸n OBV/PTV/rtv y DSV con RBV durante 12 semanas en adultos con previamente tratados con PEG/RBV con HCC genotipo 1 (59% G1a;41% G1b).

Los pacientes se aleatorizaron a tratamiento durante 12 semanas con 3AAD + RBV o placebo (3:1). Los pacientes en el brazo placebo fueron posteriormente tratados de forma abierta. Los principales resultados se recogen en la Tabla 5.

Tabla 5: RVS12 y causas de no respuesta previa en el estudio SAPPHIRE-II.

De los 7 pacientes con reca铆da post-tratamiento, 6 eran IL28B CT/TT y 3 presentaban un estadio 3 de fibrosis.

2.2.2. ESTUDIOPEARL II (M13-389)

Estudio multic茅ntrico, abierto, aleatorizado, donde se eval煤a la eficacia y seguridad de la combinaci贸n OBV/PTV/rtv y DSV con y sin RBV durante 12 semanas en adultos previamente tratados con HCC genotipo 1b.

Los pacientes se aleatorizaron a tratamiento durante 12 semanas con 3AAD con o sin RBV (1:1). La RVS12 global fue 98,3% (97,7% con RBV, 100% sin RBV). Las causas de no respuesta fueron p茅rdida de seguimiento y suspensi贸n prematura del tratamiento.

Dado que en el ensayo AVIATOR la eficacia del tratamiento con3AAD sin RBV result贸 inferior en G1a, en la fase III, esta combinaci贸n en los pacientes sin respuesta previa a tratamiento s贸lo se estudi贸 en G1b.

2.3. ADULTOS CONCIRROSISCOMPENSADA, G1

2.3.1. ESTUDIOTURQUOISE II (M13-099)

Estudio multic茅ntrico, abierto, aleatorizado, donde se eval煤a la eficacia y seguridad de la combinaci贸n OBV/PTV/rtv y DSV con RBV durante 12 贸 24 semanas en adultos con HCC genotipo 1 y cirrosis compensada (Child-Pugh A). No se admitieron pacientes con descompensaci贸n previa.

El objetivo principal era establecer la no inferioridad frente a un control hist贸rico y entre los objetivos secundarios figura comparar la eficacia de las distintas duraciones de tratamiento.

Constituye el primer estudio de registro en el campo de la hepatitis C dedicado exclusivamente a pacientes con cirrosis compensada. Se incluyeron pacientes G1a y G1b, na茂ve o no respondedores a tratamiento previo con PEG/RBV. Los pacientes se aleatorizaron a tratamiento con 3AAD + RBV durante 12 贸 24 semanas.

La RVS en los pacientes tratados durante 12 y 24 semanas fue de91,8% (191/208) y 95,9% (165/172), respectivamente. En pacientesG1b, la RVS fue alta independientemente de la duraci贸n del tratamiento (s贸lo 1/119 reca铆da tras 12 semanas de tratamiento). En pacientes G1a, la RVS fue >90% en todos los subgrupos tratados durante 12 y 24 semanas, exceptuando el caso de pacientes respondedores nulos tratados 12 semanas, en los que la tasa de RVS12 fue del 80% (ver Tabla 6)

Tabla 6: RVS12 en subgrupos de pacientes del estudio TURQUOISE II (M13-099). (ITT).

El fallo virol贸gico durante el tratamiento s贸lo se produjo en 4 pacientes, todos ellos G1a (3/4 del grupo de 24 semanas de tratamiento).

En cuanto a las reca铆das post-tratamiento, las tasas de reca铆da fueron superiores en las pautas de 12 semanas. En G1a hubo 11/140 (8%) en el brazo de 12 semanas de tratamiento y 1/121 (1%) en el de24. En un intento de identificar a los pacientes G1a candidatos a tratamiento con 12 贸 24 semanas, se realiz贸 un an谩lisis de regresi贸n log铆stica de los factores de riesgo de reca铆da tras 12 semanas detratamiento, identific谩ndose como factores: sexo masculino, IL28B- TT y datos sugerentes de una cirrosis m谩s avanzada (alfafetoprote铆na>20 ng/mL, alb煤mina <3,5 g/dL, <90.000 plaquetas/mL). Refiri茅ndonos espec铆ficamente al recuento de plaquetas, lospacientes con cifras menores (60.000-90.000/mL) presentaron peores resultados con 12 semanas de tratamiento (25/30, 83,3%) que con 24 (25/26, 96,2%); este efecto de la trombopenia no se observ贸 cuando el recuento de plaquetas fue >90.000 plaquetas/mL (93,3% frente a 95,9%, respectivamente).

2.4. ADULTOS SINCIRROSIS, G4

2.4.1. ESTUDIOPEARL-I (M13-393)

Estudio fase IIb, multic茅ntrico, abierto, aleatorizado, donde se eval煤a la eficacia y seguridad de la combinaci贸n PTV/rtv y OBV con y sin RBV, durante 12 y 24 semanas, en un total de 8 brazos (pacientes con genotipo 4 y 1b, naive y pretratados con biterapia). Los grupos que incluyeron pacientes con genotipo 4 fueron los grupos: 1 (OBV/PTV/rtv 12 semanas en pacientes na茂ve), 4 (OBV/PTV/rtv con RBV 12 semanas en pacientes na茂ve) y 6 (OBV/PTV/rtv con RBV 12 semanas en pacientes pretratados). Todos ellos de pacientes no cirr贸ticos. El grupo 5 no se abri贸 al estudio. (Figura 2).

Por otro lado, 煤nicamente se incluyeron pacientes con cirrosis compensada genotipo 1b, correspondientes a los grupos 7 y 8, tratados con PTV/rtv y OBV, sin RBV, na茂ve o previamente tratados.

Los sujetos tratados (N=135) ten铆an una mediana de edad de 51 a帽os (intervalo 19-70); 63,7 % eran na茂ve, 17% eran no respondedores al tratamiento previo PEG/RBV, 6,7% eran respondedores parciales al tratamiento previo PEG/RBV, 12,6% eran sujetos con recidiva previa durante un r茅gimen de PEG/RBV,65,2 % eran varones; 8,9 % eran de raza negra; 14,1 % ten铆an un 铆ndice de masa corporal de al menos 30 kg/m2; 69,6 % presentabanniveles basales de ARN del VHC de 800.000 UI/ml como m铆nimo;78,5 % ten铆an el genotipo IL28B no-CC; 6,7 % ten铆an fibrosis avanzada (F3).

Fig. 2: Dise帽o del estudio PEARL-1 (M13-393).

Tanto los pacientes G4 na茂ve (42/42) como los no respondedores previamente a PegIFN/RBV (49/49) tratados con PTV/rtv y OBV con RBV durante 12 semanas alcanzaron RVS12 del 100%. Por otro lado, 96/99 (97%) de los pacientes con G1b y cirrosis compensada consiguieron una RVS12. Los resultados se incluyen en la tabla 7.

3. ESTUDIOSCOMPLEMENTARIOS

3.1. PACIENTESTRATADOS CONAGONISTASOPI脕CEOS

3.1.1. ESTUDIOM14-103

Estudio de fase II, multic茅ntrico, abierto, de un solo brazo, donde se eval煤a la eficacia y seguridad de la combinaci贸nOBV/PTV/rtv y DSV con RBV en adultos con HCC genotipo 1 que est谩n recibiendo terapia con metadona o buprenorfina.

Tabla 7.- Resultados del estudio PEARL-I (M13-393).

OBV/PTV/rtv aumenta la concentraci贸n de buprenorfina en un60% (40% con DSV). Su efecto sobre metadona es m铆nimo. Exist铆an dudas sobre la influencia que metadona y buprenorfina pudierantener en la exposici贸n a los AAD, sobre todo en lo que respecta aOBV. Esos resultados dudosos se hab铆an obtenido mediante comparaciones con controles hist贸ricos, en los que exist铆a una grandispersi贸n en las exposiciones a OBV entre los diversos estudios. Dada esta limitaci贸n metodol贸gica de los controles hist贸ricos, 38 pacientes no cirr贸ticos G1 en tratamiento estable desde, al menos, 6 meses con metadona o buprenorfina 卤 naloxona fueron tratadosdurante 12 semanas con 3AAD + RBV. Los sujetos tratados ten铆an una edad promedio de 51 a帽os (rango: entre 26 y 64); el 65,8% eran varones y el 5,3 % de raza negra. Una mayor铆a de los sujetos (86,8 %) ten铆a niveles basales en ARN VHC de, al menos, 800.000UI/mL y una mayor铆a de ellos (84,2 %) ten铆a infecci贸n por genotipo1a; el 68,4 % ten铆a el genotipo no-CC para la IL28B; el 15,8 % ten铆a una fibrosis portal (F2) y el 5,3 % ten铆a fibrosis avanzada (F3). El94,7 % eran na茂ve al tratamiento para el VHC. La RVS12 fue 97% (37/38) lo que indica que la administraci贸n de los opi谩ceos noinfluye en la eficacia del tratamiento. Ning煤n sujeto experiment贸 fracaso virol贸gico al tratamiento o recidiva.

4. POBLACIONESESPECIALES

4.1. TRASPLANTEHEP脕TICO

4.1.1. ESTUDIOCORAL-I (M12-999)

Se dispone de los resultados de la cohorte 1 de este estudio fase II actualmente en curso, y que incluye 34 pacientes G1 trasplantados hep谩ticos con fibrosis estadio 鈮2 (56% F0-F1; 44% F2). El estudio inclu铆a un 85% de G1a, 79% de varones, edad media 60 a帽os, 39,5 meses de media desde el trasplante y aclaramiento de creatinina medio de 90,5 mL/min. Los pacientes no hab铆an recibido tratamiento postrasplante frente al virus C pero s铆 pod铆an haberlo recibido previamente (IFN, pegilado o no, con o sin RBV). La pauta de tratamiento fue, en todos los casos, 3AAD + RBV 24 semanas. La dosis inicial de RBV, as铆 como sus posibles modificaciones durante el per铆odo de tratamiento, se decidieron seg煤n criterio del investigador (dosis basal 600-800 mg/d en 56%; dosis al final del tratamiento de 600-800 mg/d en 68%; modificaci贸n de dosis en56%). El ajuste de dosis de tacrolimus y ciclosporina estaba preestablecido.

Un total de 33/34 pacientes lograron RVS24 (97%): 5/5 en G1b,28/29 en G1a. El paciente G1a no respondedor present贸 una reca铆da post-tratamiento y hab铆a sido previamente tratado con PEG y RBV, con respuesta nula.

4.2. PACIENTESCOINFECTADOSVIH/VHC)

4.2.1. ESTUDIOTURQUOISE-I (M14-004)

Estudio de fase II, multic茅ntrico, abierto, aleatorizado, donde se eval煤a la eficacia y seguridad de la combinaci贸n OBV/PTV/rtv y DSV con RBV en adultos con HCC genotipo 1 coinfectados con VIH.

En la parte 1 (fase II) de este estudio en curso, 63 pacientes con G1 (89% G1a) coinfectados con VIH, fueron tratados con 3AAD + RBV durante 12 贸 24 semanas (1:1). Los principales datos demogr谩ficos eran: 92% hombres, edad media 50,9 a帽os, 23% cirr贸ticos (puntuaci贸n Child-Pugh 鈮6), 67% na茂ve. Los reg铆menes antirretrovirales estaban basados en atazanavir y raltegravir. La cifra media de CD4 era 629 c茅lulas/mL. La RVS12 fue del 93,5% (29/31) y 90,6% (29/32) en los grupos de 12 y 24 semanas, respectivamente. Por subgenotipos, las curaciones fueron 100% (7/7) en G1b y 91,1% (51/56) en G1a. Las causas de no respuesta en el brazo de 12 semanas fueron retirada del consentimiento en la semana 10 de tratamiento (ARN VHC indetectable en ese momento) y reca铆da post-tratamiento; en el brazo de 24 semanas las causas fueron fallo virol贸gico durante el tratamiento en 1 paciente y reinfecci贸n post- tratamiento en 2 (tras estudio filogen茅tico).

NOTA: Existen varios estudios en curso que vienen a completar la informaci贸n en diversos subgrupos de pacientes como pacientes trasplantados con fibrosis avanzada, o bien sobre nuevos reg铆menes de tratamiento, aunque por el momento no se dispone de datos definitivos.

Seguridad

La seguridad de OBV, PTV y DSV se ha analizado seg煤n los resultados de 17 estudios fase I en voluntarios sanos que recibieron m煤ltiples dosis de OBV, PTV y/o DSV, m谩s los estudios en fase II y III hasta ahora revisados. En total, la base de datos de seguridad incluye alrededor de 4600 pacientes; el 95% de ellos recibieron m谩s de 60 d铆as de tratamiento. Los estudios SAPPHIRE I y II se realizaron frente a placebo. El 60% de los pacientes son 鈮2; no obstante, disponemos de resultados en fase III del estudio TURQUOISE-II, espec铆ficamente realizado en 380 pacientes con cirrosis compensada. RBV posee unos efectos secundarios bien tipificados tras a帽os de uso. La incidencia de los efectos secundarios se resume en la Tabla 8.

La frecuencia de acontecimientos adversos fue similar en los pacientes tratados con placebo y en los tratados con OBV/PTV/rtv y DSV sin RBV. Los acontecimientos adversos graves fueron ligeramente superiores con 3AAD que con placebo aunque, en cualquier caso, muy escasos (1,2% y 0,4%, respectivamente). La frecuencia de acontecimientos adversos fue mayor en los pacientes tratados con el r茅gimen triple incluyendo RBV, como se esperaba y son aquellos previamente descritos para RBV. La modificaci贸n de las dosis de RBV no influy贸 en la RVS. En el 8,5 % de sujetos que s铆 precisaron ajustes de la dosis de RBV durante el tratamiento, la tasa de RVS (98,5 %) fue equiparable a la conseguida por los sujetos que mantuvieron la dosis inicial de RBV durante todo el tratamiento.

La 煤nica muerte registrada en los ensayos cl铆nicos aconteci贸 en una paciente diab茅tica de 64 a帽os con cirrosis compensada que sufri贸 un shock circulatorio en el 9潞 d铆a de tratamiento con AAD, el cual se atribuy贸 a acidosis l谩ctica por metformina, con un fallo hep谩tico en el contexto de un fracaso multiorg谩nico.

Los acontecimientos adversos m谩s frecuentes con 3AAD + RBVfueron fatiga, astenia, cefalea, n谩usea, diarrea, prurito y exantema.

Las diferencias de riesgo indican que OBV/PTV/rtv y DSV pueden causar fatiga y prurito, el cual se ha observado con otros inhibidores NS3/4A y pudiera deberse a la influencia en transportadores biliares como BSEP.

Tabla 8.- Frecuencia de efectos secundarios.

Once pacientes necesitaron ingreso hospitalario por acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento (a juicio del investigador) que llevaron a la suspensi贸n del mismo (Tabla 8). Las causas fueron: accidente cerebrovascular, hipoxia, dolor abdominal, artritis, pancreatitis, angioedema, hepatitis aguda, anemia, EPOC, acidosis l谩ctica y celulitis.

En cuanto a las alteraciones en los par谩metros anal铆ticos, la anemia se produjo de acuerdo al uso o no de RBV, aunque puede que el DSV tenga un peque帽o efecto en este sentido.

En los pacientes tratados con 3AAD sin RBV se recogieron un6,7% (34/509) de anemias, todas ellas grado 1 (Hb>10 g/dL). En1166 pacientes tratados con 3AAD + RBV hubo 653 casos de anemia (56%), entendida 茅sta como cualquier valor por debajo dell铆mite inferior de normalidad. El 89,7% fueron grado 1 y el 9,8%grado 2. Hubo tres casos (0,4%) grado 3 (Hb 8-6,5 g/dL) y ninguno grado 4. Un total de 79/1.166 pacientes (6,7%) requirieronmodificaciones de dosis, una suspensi贸n de RBV (0,08%) y cinco tuvieron sendas necesidades de eritropoyetina o transfusi贸n (0,2%). La hem贸lisis asociada a RBV se reflej贸 en un 12% de pacientes con bilirrubina >2xLSN (2% en pacientes sin RBV).

La mayor铆a de los pacientes presentaron una r谩pida normalizaci贸n con el tratamiento en la cifra de transaminasas (GPT media -40 UI/L en 1陋 semana de tratamiento). No obstante, en los estudios frente a placebo se apreci贸 una elevaci贸n en GPT de, al menos, grado 2 (1,25-5xLSN) en el 2,2% de los pacientes (17/765) y de, al menos, grado 3 en el 1,2% (9/765) frente a un 16% y 3,9%, respectivamente, para los pacientes en los grupos placebo (atribuible a la fluctuaci贸n de las transaminasas por la propia hepatitis C). La adici贸n de RBV no increment贸 la incidencia de elevaci贸n de transaminasas en sangre (elevaci贸n grado 2 en GPT del 2% con3AAD + RBV y del 1,8% con 3AAD sin RBV). De la suma de resultados en 2.626 pacientes con 3AAD 卤 RBV, 6 (0,2%) presentaron elevaciones de GPT grado 4 (>10xLSN). El principalresponsable de la elevaci贸n de transaminasas es PTV, con un efecto dosis-dependiente. Tambi茅n presenta un riesgo bajo (3,8%) de hiperbilirrubinemia indirecta, aumentando si se asocia con RBV por la hem贸lisis inducida por 茅sta. Estas alteraciones hep谩ticas sontransitorias, alcanzando el pico m谩ximo en la semana 2, con posterior normalizaci贸n pese a mantenimiento del tratamiento y s贸lo un 0,07% de los pacientes requirieron su suspensi贸n por este motivo.

El an谩lisis de regresi贸n log铆stica identific贸 el uso de estr贸genos sist茅micos concomitantemente con 3AAD como el principal factorde riesgo para la elevaci贸n de GPT, sobre todo grado 3. Este efecto no se identific贸 para progest谩genos ni para estr贸genos t贸picos vaginales. La cirrosis tampoco fue un factor de riesgo. En un an谩lisis posterior, se identific贸 a etinilestradiol (frente a estradiol, estriol y estr贸genos conjugados) como el principal responsable. Con los datos actuales no hay evidencia de que PTV o la combinaci贸n 3AAD 卤 RBV sea causa de da帽o hep谩tico severo con fallo hep谩tico, incluyendo una relativamente larga serie de cirr贸ticos. Ante el car谩cter infrecuente, leve y transitorio de la elevaci贸n de transaminasas no se recomienda su monitorizaci贸n durante el tratamiento.

El OBV parece carecer de acontecimientos adversos espec铆ficos. DSV parece tener un m铆nimo efecto anemizante y una limitada capacidad dosis-dependiente para prolongar el intervalo QT, cl铆nicamente no relevante a las dosis utilizadas.

El PTV es un inhibidor de OATP1B1 y los 3AAD de UGT1A1. Por lo tanto, esta combinaci贸n puede producir elevaciones de bilirrubina, predominantemente indirecta. Su incidencia es de un3,8% (1,9% de ictericia) y su c茅nit se alcanza en la 1陋 semana de tratamiento, seguido de un r谩pido descenso pese a mantenimiento del tratamiento. Un 0,2% de los pacientes presentaron complicaciones biliares (c贸lico biliar, colecistitis) durante el per铆odode tratamiento.

No se han detectado diferencias de toxicidad por edad, sexo o grupo 茅tnico. Los acontecimientos adversos m谩s frecuentes en cirr贸ticos compensados fueron similares a los de pacientes no cirr贸ticos, aunque s铆 presentaron tendencia a una mayor frecuencia de hiperbilirrubinemia y anemia.

En trasplantados hubo una mayor incidencia de anemia (20%) que en no trasplantados. La modificaci贸n en la dosis de RBV fue necesaria en el 56%; 5 pacientes recibieron eritropoyetina; ninguno necesit贸 transfusi贸n. No hubo en esta poblaci贸n mayor incidencia de hepatotoxicidad ni episodios de rechazo del injerto.

Los acontecimientos adversos en coinfectados con VIH fueron similares a los de monoinfectados.

En el momento actual, no existen datos de seguridad en pacientes cirr贸ticos descompensados, pacientes con nefropat铆a cr贸nica, mujeres embarazadas, ni帽os ni con su uso en asociaci贸n con otros AAD.

INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS

El perfil de interacciones de OBV/PTV/rtv y DSV es amplio, sobre todo porque ritonavir afecta a multitud de enzimas y transportadores. Se recomienda ver la ficha t茅cnica para una descripci贸n detallada de las mismas. Como norma general se desaconseja el uso de OBV/PTV/rtv y DSV, con o sin RBV, concomitantemente con inductores de CYP3A y CYP2C8, sustratos de CYP3A e inhibidores de CYP3A4 y CYP2C8. Su administraci贸n con etinilestradiol supone un aumento del riesgo de hepatotoxicidad. En pacientes trasplantados es relevante resaltar que el uso concomitante de estos AAD con ciclosporina o tacrolimus afecta sus niveles plasm谩ticos y requiere un ajuste de dosis y una monitorizaci贸n estrecha.

DISCUSI脫N

De forma general, es importante destacar que el programa de desarrollo de OBV/PTV/rtv y DSV dispone de un importante n煤mero de ensayos cl铆nicos que incluyen un gran n煤mero de pacientes, lo que permite sacar conclusiones s贸lidas en las poblaciones estudiadas. Asimismo, incluye ensayos cl铆nicos con placebo como comparador, lo que permite una evaluaci贸n adecuada del perfil de seguridad de OBV/PTV/rtv y DSV.

Sin embargo, todos los estudios comparan la eficacia del tratamiento con la eficacia de controles hist贸ricos (telaprevir asociado a interfer贸n y ribavirina). La validez de esta comparaci贸n se desconoce ya que no est谩 claro si las caracter铆sticas de los pacientes del brazo de tratamiento eran similares a los pacientes evaluados en el control hist贸rico (potencial sesgo de confusi贸n). Tampoco est谩 claro si los pacientes de ambos grupos de tratamiento se trataron de igual forma en relaci贸n al tratamiento m茅dico base recibido. Se emple贸 un margen de no inferioridad de 10,5%, valor que no se justific贸.

No existen estudios de comparaci贸n directa entre OBV/PTV/rtv y DSV frente a otras alternativas sin interfer贸n, Sofosbuvir + Daclatasvir, Sofosbuvir/Ledipasvir o Sofosbuvir + Simeprevir.. Sin embargo, dado que los diferentes ensayos emplearon la misma variable principal de estudio y las poblaciones son comparables, aunque no sea posible establecer una comparaci贸n cuantitativa con resultados y validez estad铆stica, si nos permiten contextualizar los resultados obtenidos en funci贸n de las tasas de respuesta obtenidas.

A continuaci贸n se resaltan algunos aspectos importantes a considerar sobre el tratamiento con la combinaci贸n de OBV/PTV/rtv y DSV.

GENOTIPO1

En los estudios fase III se demuestra una eficacia superior al95% cuando los pacientes G1b no cirr贸ticos son tratados con OBV/PTV/rtv y DSV, independientemente de una posible no respuesta a tratamiento previo con PEG/RBV u otros factores del paciente (Tabla 9). Por ello, de forma general, el r茅gimenrecomendado en pacientes con genotipo 1b no cirr贸ticos debe serOBV/PTV/rtv y DSV 12 semanas.

Tabla 9.- Resumen de resultados en fase III: G1b.

Teniendo en cuenta los resultados del estudio AVIATOR, probablemente la combinaci贸n OBV/PTV/rtv + RBV proporcione similares resultados a OBV/PTV/rtv y DSV, habi茅ndose optado por 茅sta 煤ltima ante el mejor perfil de seguridad de DSV frente al de RBV. No existen datos en no respondedores previos a otros AAD.

En cuanto al G1a (Tabla 10), en el estudio PEARL-IV la combinaci贸n OBV/PTV/rtv y DSV sin RBV no demostr贸 la no inferioridad frente a la misma pauta con RBV, ambas durante 12 semanas y en pacientes na茂ve (RVS 97% con RBV, 90,2% sin RBV). Bas谩ndose en todo ello, la recomendaci贸n para G1a no cirr贸ticos es la combinaci贸n OBV/PTV/rtv y DSV + RBV, tanto en pacientes na茂ve como en pretratados, durante 12 semanas.

Tabla 10.- Resumen de resultados en fase III: G1a.

En general, en pacientes cirr贸ticos la RVS tiende a ser inferior. En el estudio TURQUOISE-II la combinaci贸n OBV/PTV/rtv y DSV+ RBV se compar贸 durante 12 贸 24 semanas en pacientes cirr贸ticos G1, previamente tratados (con PEG/ RBV) o na茂ve. Los resultados en pacientes G1b, tratados durante 12 semanas (RVS 98,5%), muestran tasas de respuestas similares a los tratados durante 24semanas, por tanto en pacientes genotipo 1b cirr贸ticos el r茅gimen recomendado es OBV/PTV/rtv y DSV con RBV durante 12 semanas.

En pacientes infectados con VHC G1a cirr贸ticos na茂ve, la RVS fue ligeramente inferior a G1b con un 92-95%, no existiendo diferencias entre 12 y 24 semanas de tratamiento; en los pacientes previamente tratados, y a pesar del bajo n煤mero de pacientes en cada subgrupo, parece que tampoco hay diferencias entre 12 y 24 semanas de tratamiento en pacientes con respuesta parcial previa a biterapia o recidiva. Sin embargo, en pacientes con genotipo 1a, la respuesta nula previa s铆 que se ha asociado a una menor probabilidad de alcanzar RVS. Por ello, en estos y en aquellos con valores de laboratorio (AFP, plaquetas y alb煤mina) desfavorables, indicativos de mayor riesgo de reca铆da, deber铆a considerarse la ampliaci贸n a 24 semanas.

GENOTIPOS 2 Y 3

OBV/PTV/rtv y DSV no son eficaces o no han sido suficientemente estudiados en genotipos 2 y 3.

GENOTIPO 4

En pacientes G4 no cirr贸ticos la combinaci贸n OBV/PTV/rtv + RBV obtuvo en el estudio PEARL-1 un 100% de RVS, tanto en pacientes na茂ve como en no respondedores a tratamiento previo. Por el momento no se disponen de datos en pacientes cirr贸ticos compensados con genotipo 4, aunque actualmente se encuentra en marcha el ensayo M11-665 en el cual se estudia el tratamiento de pacientes cirr贸ticos compensados G4 con OBV/PTV/rtv + RBV, en pautas de 12, 16 y 24 semanas. La actividad in vitro de PTV y OBV es similar para G1b y G4 y ambos medicamentos presentan una barrera gen茅tica similar frente a la aparici贸n de resistencias para ambos genotipos. Por tanto, hasta que los resultados del estudio M11-665 est茅n disponibles, la pauta en cirr贸ticos compensados G4 debe ser 24 semanas.

OBV/PTV/ RTV Y DSVEN POBLACIONES ESPECIALES

El an谩lisis intermedio del estudio CORAL-I indica que la combinaci贸n de los 3 AAD + RBV durante 24 semanas proporciona tasas de RVS muy elevadas (97%) en pacientes trasplantados hep谩ticos G1 sin fibrosis avanzada. Sin embargo, estos resultados proceden de 33/34 pacientes con grado de fibrosis F2 o inferior y na茂ve al tratamiento post-trasplante, tratados con dosis variables de RBV en funci贸n del criterio del investigador, por lo que habr谩 que esperar a la publicaci贸n de los resultados definitivos para establecer la mejor pauta de tratamiento en estos pacientes. Este estudio no incluye a pacientes con cirrosis avanzada ni con una enfermedad recurrente agresiva.

Estas tasas son similares a las alcanzadas con otros reg铆menes sin interfer贸n en los subgrupos de pacientes con enfermedad recurrente post-trasplante menos avanzada. En los pacientes con hepatitis C recurrente post-TH del estudio SOLAR-1, las tasas de RVS12 con SOF/LDV + RBV fueron muy elevadas en pacientes con fibrosis F0-F3 (96-98%) y en aquellos con cirrosis compensada (Child Pugh A) del 96%. La tasa de RVS12 en pacientes con cirrosis descompensada fue menor (Child Pugh B: 83-85%; Child Pugh C:60-67%), aunque los porcentajes en los pacientes con cirrosis en estadio Child-Pugh C deben interpretarse con precauci贸n debido alescaso n煤mero de pacientes en cada brazo de tratamiento. En general, la prolongaci贸n del tratamiento a 24 semanas no supone un incremento en las tasas de RVS12, aunque el n煤mero de pacientes encada subgrupo es peque帽o (19 y 20). En un estudio reciente de pr谩ctica real,con las limitaciones metodol贸gicas que los resultados conllevan con respecto a los obtenidos en un ensayo cl铆nico,la combinaci贸n SMV + SOF 卤 RBV durante 12 semanas consigui贸 una tasa de RVS12 del 90% en pacientes con genotipo 1, 30% de los cuales ten铆an enfermedad avanzada (F3-F4) y 11% recidiva colest谩sica. En pacientes con genotipo 1a, la tasa de RVS12 fue significativamente inferior en los pacientes con F3-F4 (71%) frente a aquellos con F0-F2 (91%), no existiendo esas diferencias en los pacientes con genotipo 1b (21). Datos preliminares de los estudios de vida real de la combinaci贸n DCV+SOF 卤 RBV x24 semanas en pacientes con recurrencia post-trasplante grave proporcionan tasas de RVS12 aproximadamente del 75% (22). Datos de la cohorte CUPILT de 30 pacientes con recurrencia grave (hepatitis colest谩sica fibrosante) tratados con DCV+SOF durante 24 semanas muestran tasas RVS12 en los pacientes que ya han finalizado el seguimiento a las doce semanas del 100% (11/11) (23). SOF/LDV tiene, al igual que DCV + SOF, la ventaja de que puede utilizarse en pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B y Child-Pugh C) -y en tener actividad frente al genotipo 3. Mientras que simeprevir requiere especial precauci贸n si se administra en pacientes con insuficiencia hep谩tica moderada o grave (Child-Pugh B o C) y OBV/PTV/rtv y DSV est谩n contraindicados en insuficiencia hep谩tica grave (Child- Pugh C).

Si bien no se dispone de datos en poblaciones especiales con otros genotipos, los resultados de los estudios de fase III permitir铆an la extrapolaci贸n de los resultados del estudio SOLAR a otros genotipos.En pacientes coinfectados con VIH se reproducen los resultados de curaci贸n de los pacientes monoinfectados, tanto en duraci贸n de la terapia como por subgenotipos 1.

SEGURIDAD

En general, OBV/PTV/rtv y DSV presentan un buen perfil de seguridad y una buena tolerancia, con interrupciones excepcionales del tratamiento debidas a acontecimientos adversos y una incidencia baja de acontecimientos adversos graves.

La complejidad de las interacciones hace altamente recomendable, antes de iniciar del tratamiento o ante la posible necesidad de otros medicamentos concomitantes durante el mismo, la consulta de la ficha t茅cnica as铆 como de bases de datos actualizadas donde est茅 ampliamente descrito el perfil de interacciones farmacol贸gicas.. Esto resulta de especial importancia en el manejo de pacientes trasplantados con tratamiento inmunosupresor.

CONCLUSI脫N

La combinaci贸n de OBV/PTV/rtv y DSV es el primer r茅gimen que se autoriza sin interfer贸n que combina antivirales de acci贸n directa y que no incluye a sofosbuvir como parte del r茅gimen.

El r茅gimen OBV/PTV/rtv y DSV con RBV durante 12 semanas es una alternativa terap茅utica a otras combinaciones de AAD, en pacientes con genotipo 1, tanto mono como coinfectados por VIH, con y sin cirrosis. En pacientes con genotipo 1b no cirr贸ticos se puede prescindir de la RBV. En pacientes con genotipo 1a y cirrosis compensada, con respuesta nula a tratamiento previo con PEG/RBV o factores predictores de mala respuesta, se recomienda prolongar el tratamiento a 24 semanas.

En pacientes con genotipo 4, el r茅gimen OBV/PTV/rtv con RBV administrado durante 12 semanas es una alternativa terap茅utica a otras combinaciones de AAD. Sin embargo, en pacientes cirr贸ticos la evidencia procede de la extrapolaci贸n de resultados en pacientes con genotipo 1b y la duraci贸n 贸ptima del tratamiento es desconocida.En estos casos, se recomienda emplear LDV/SOF (evidencia todav铆a escasa) o SMV/SOF, ambos durante 12 semanas.

Seg煤n los datos preliminares del estudio CORAL-I, OBV/PTV/rtv y DSV + RBV durante 24 semanas es una alternativa terap茅utica eficaz y segura en pacientes con hepatitis C genotipo 1 trasplantados hep谩ticos, en los que la enfermedad recurre de unaforma no agresiva y el grado de fibrosis es leve. Se debe de tener encuenta el perfil de interacciones de esta combinaci贸n, que complicael manejo de la inmunosupresi贸n. En el contexto del post-trasplante,en el momento actual existen otras combinaciones (SOF/LDV +RBV o SOF/SMV + RBV) que con tratamientos de 12 semanasobtienen resultados similares. En los pacientes con fibrosis avanzada y/o descompensados, la ausencia de datos con esta combinaci贸n hace preferible el uso de otras alternativas terap茅uticas.

No se disponen de datos del uso de esta combinaci贸n en pacientes con VHC G1 con fracaso al tratamiento con inhibidores de la proteasa ni en pacientes con cirrosis descompensada. Debido a la presencia del IP (PTV) el uso en pacientes con Child-Pugh C est谩 contraindicado.

No hay datos en ni帽os, pacientes con insuficiencia renal y trasplantados hep谩ticos con fibrosis avanzada.

El uso de OBV/PTV/rtv y DSV no est谩 indicado en pacientes con infecci贸n por los genotipos 2 y 3.

Tanto OBV/PTV/rtv como DSV presentan interacciones con otros medicamentos que obligan a su valoraci贸n espec铆fica.

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Centro de Informaci贸n Farmacoterap茅utica del Servizo Galego de Sa煤de

Comunidad Aut贸noma de Andaluc铆a

Comunidad Aut贸noma de Castilla- La Mancha

Grupo T茅cnico de Utilidad de Medicamentos de la Comunidad de Madrid

Antonio Olveira
Servicio de Aparato Digestivo (Unidad de Hepatolog铆a). HospitalUniversitario La Paz, Madrid

Arantxa Sancho L贸pez
Servicio de Farmacolog铆a Cl铆nica. Hospital Universitario Puerta deHierro Majadahonda, Madrid. Miembro del Comit茅 deMedicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA.

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Trasplante Hep谩tico, Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, Asociaci贸n Espa帽ola para el Estudio del H铆gado, Federaci贸n Nacional de Enfermos y Trasplantados Hep谩ticos, la Federaci贸n Espa帽ola de Hemofilia y el Foro Espa帽ol de Activistas en Tratamientos del VIH han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fe de erratas

Con fecha 14 de abril de 2015, se ha corregido la siguiente errata:

En el Grupo de Expertos, se ha eliminado al 鈥淐omit茅 de Evaluaci贸n de Nuevos Medicamentos en el 脕mbito Hospitalario de Euskadi鈥 y se ha incluido a la 鈥淐omunidad Aut贸noma de Castilla- La Mancha鈥.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.