Infección por el virus de la hepatitis C
Informe de Posicionamiento Terapéutico de sofosbuvir (Sovaldi®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT-SOFOSBUVIR/V1/01112014

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de Sofosbuvir (Sovaldi®)

Fecha de publicación: 18 de noviembre de 2014

Fecha de corrección: 20 de noviembre de 2014 (ver al final)

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud de primera magnitud en Europa y especialmente en los países mediterráneos, donde la tasas de prevalencia oscilan entre el1-3%. Es la primera causa de enfermedad hepática terminal y una de las principales indicaciones de trasplante hepático. La recurrencia dela infección en el órgano trasplantado y un curso más agresivo yacelerado hacen que los resultados a medio plazo del trasplante hepático sean peores que los observados en cirrosis de otras etiologías (1).

El VHC se divide en 7 genotipos con numerosos subtipos, siendo el genotipo 1 el m√°s frecuente en Europa con una prevalencia aproximada del 70%, seguido del genotipo 3. En Espa√Īa, el genotipo4 es el tercero en frecuencia seguido del genotipo 2. El genotipo del VHC, si bien no condiciona una evoluci√≥n cl√≠nica diferente de la hepatitis C cr√≥nica (HCC), s√≠ tiene un gran impacto en la respuesta al tratamiento (1).

En el momento actual, los tratamientos aprobados en Europa para la HCC son interfer√≥n pegilado (PEG), ribavirina (RBV) y tres inhibidores de la proteasa (IP) NS3/4A: boceprevir (BOC) y telaprevir (TVR), estos √ļltimos activos s√≥lo frente al genotipo 1 y muy recientemente simeprevir (SIM), autorizado para los genotipos1 y 4. La terapia triple con PEG+RBV y uno de los inhibidores de proteasa est√°n disponibles desde el a√Īo 2011 y presentan una tasa derespuesta viral sostenida (RVS) que oscila entre el 30-84% enfunci√≥n de subtipo, el polimorfismo del gen IL28B, la respuesta al tratamiento previo y la gravedad del da√Īo hep√°tico. Para el resto de los genotipos, el tratamiento consiste en la combinaci√≥n de PEG+RBV durante 16-48 semanas. Las tasas de RVS oscilan entre el 30 y el 80%, siendo en los genotipos 2 y 3 en los que se consiguen mejores resultados (2).

Los tratamientos basados en interfer√≥n (IFN) se asocian a un gran n√ļmero de efectos adversos, especialmente en los pacientes con hepatopat√≠as m√°s avanzadas, lo que limita su aplicabilidad en algunos grupos de pacientes. Estos efectos adversos incluyen riesgo de descompensaci√≥n hep√°tica, sepsis y mielosupresi√≥n grave. Los efectos adversos psiqui√°tricos de tipo ansioso-depresivo y el insomnio son tambi√©n frecuentes (3,4).

Por lo tanto, las moderadas tasas de eficacia y la gran cantidad de efectos secundarios de las terapias basadas en interferón, especialmente en los pacientes con enfermedad hepática más avanzada y en los que han fracasado tratamientos previos, hace muy necesarios otros fármacos que sean mejor tolerados, más efectivos y que permitan combinaciones libres de interferón (5-9).

En el momento actual existe un enorme desarrollo de la investigaci√≥n de nuevos f√°rmacos frente al VHC que act√ļan de manera directa y pertenecen a 4 clases diferentes: los inhibidores de proteasa NS3/4A, los inhibidores de NS5A y los inhibidores de la polimerasa NS5B que pueden ser nucle√≥sidos o nucle√≥tidos. Todas estos nuevas mol√©culas se est√°n estudiando en diversascombinaciones (incluyendo o no PEG y/o RBV) entre agentes de las diferentes clases, observ√°ndose aumentos muy importantes en la eficacia y de seguridad (3).

SOFOSBUVIR (SOVALDI®)

Sofosbuvir (SOF) ha sido autorizado para el tratamiento de la HCC en adultos en combinación con otros fármacos activos frente al VHC. Se presenta en comprimidos recubiertos con película que contienen 400mg del medicamento. La dosis recomendada es 400mg (1 comprimido) al día y debe tomarse con alimentos (10,11).

Farmacología

SOF es un inhibidor nucleótido de la polimerasa NS5B utilizado en combinación con otros fármacos activos frente al VHC en función del genotipo (ver Tabla 1).

SOF es un prof√°rmaco de 2¬īdeoxi-2¬ī-fluoro‚ÄĒ2¬ī-C-metiluridina monofosfato que es fosforilado intracelularmente a la forma activa trifosfato. El nucle√≥sido trifosfato es un an√°logo de UTP que compite por la incorporaci√≥n a la zona activa de la NS5B polimerasa del VHC. La s√≠ntesis del ARN viral se inhibe secundariamente a la incorporaci√≥n del metabolito fosforilado a la cadena del ARN viral naciente producido por la ARN-polimerasa ARN-dependiente.

Se dispone de un total de 22 estudios del desarrollo farmacológico clínico de SOF, 13 estudios en la fase I, 5 estudios en la fase II y 4 estudios en la fase III.

Posología

Tabla 1.Medicamentos recomendados para administraci√≥n concomitante y duraci√≥n del tratamiento para la terapia combinada con Sovaldi¬ģ. * Incluye pacientes coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). ** Pacientes con enfermedad hep√°tica compensada sin contraindicaciones al IFN (1).

Población de pacientes*TratamientoDuración
Genotipos 1, 4, 5 ó 6Sofosbuvir + ribavirina + peginterferón alfa12 semanasa, b
Sofosbuvir + ribavirina Solo para uso en pacientes que no son candidatos ono toleran el tratamientocon peginterferón alfa24 semanas
Genotipo 2Sofosbuvir + ribavirina12 semanasb
Genotipo 3Sofosbuvir + ribavirina +peginterferón alfa12 semanas b
Sofosbuvir + ribavirina24 semanas
Pacientes en lista de espera de trasplante hepáticoSofosbuvir + ribavirinaHasta el trasplante hepáticoc (mínimo 12 semanas)
Sofosbuvir + ribavirina + peginterferón alfa**12 semanasa, b

a. Para pacientes con tratamiento previo e infección por el VHC de genotipo 1 y 4-6, no existen datos con la combinación de sofosbuvir, ribavirina y peginterferón.
b. Se debe contemplar la posible ampliación de la duración del tratamiento más allá de12 semanas y hasta 24 semanas especialmente para los subgrupos que tienen uno o más factores históricamente asociados a menores tasas de respuesta a los tratamientos coninterferón (p. ej. fibrosis/cirrosis avanzada, elevadas concentraciones virales basales, raza negra, genotipo IL28B no CC, previa respuesta nula al tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina).
c. Ver "Poblaciones especiales de pacientes. Pacientes en espera de trasplante hep√°tico" m√°s adelante.

Eficacia

La eficacia de SOF ha sido evaluada en un estudio de fase III junto a PEG y RBV en pacientes con VHC genotipos 1,4,5 ó 6 no tratados previamente y en cuatro estudios de fase III junto con RBV y sin PEG en pacientes con VHC genotipo 2 ó 3 tratados y no tratados previamente (2).

La variable principal de eficacia en la mayoría de los estudios es la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras finalizar el tratamiento (RSV12).

Genotipo 1, 4-6 en pacientes sin tratamiento previo

Estudio NEUTRINO

Estudio de Fase III, abierto, multic√©ntrico de brazo √ļnico para investigar la eficacia de sofosbuvir 400mg/d√≠a junto con interfer√≥n pegilado alfa 2a 180őľg subcut√°neos/semana y RBV 1000-1200 mg/d√≠a durante 12 semanas.

Se incluyeron pacientes con infecci√≥n activa VHC con genotipos1,4-6, enfermedad hep√°tica compensada, una cifra de plaquetas>90.000/őľl y sin coinfecci√≥n por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

El objetivo principal fue la eficacia del tratamiento con SOF + PEG + RBV definida como respuesta viral sostenida en la semana 12 postratamiento (RVS12).

Se incluyeron 327 pacientes con una edad media de 52 a√Īos,64% varones, mayoritariamente de raza blanca. Seg√ļn genotipo, se incluyeron de VHC genotipo 1a 69%, del 1b 20%, del 4 el 9%, del 5menos del 1% y del 6 un 2%. Los pacientes con cirrosis hep√°ticacompensada estuvieron escasamente representados (16,7%), si bien esta proporci√≥n fue superior a la de los ensayos pivotales de TVR o BCV en pacientes na√Įve genotipo 1. Un 29% de los pacientes presentaba polimorfismo favorable CC del gen IL28B.

En el an√°lisis por intenci√≥n de tratar el 90,5% alcanzaron RVS12. La tasa de RVS fue del 92,7% en pacientes sin cirrosis y del 79,6% en pacientes cirr√≥ticos. En el genotipo 1a respuesta fue de 91,6%, en el 1b 83% y en el genotipo 4 del 96%. El √ļnico paciente con genotipo 5 y los seis pacientes con genotipo 6 consiguieron RVS. No se produjo ning√ļn rebote viral durante el tratamiento y todos los fallos virol√≥gicos fueron recidivas (8,6%). (Tabla 2)

El n√ļmero de abandonos por RAM fue del 2%.

Tabla 2.Estudio NEUTRINO. Porcentaje de pacientes con RVS12 estratificado por genotipo, presencia de cirrosis y polimorfismo del gen IL28B (an√°lisis por ITT)

Población SOF + PEG + RBV (N = 327)
Global 296/327 (90,5%; IC 95%: 86,8‚ĒÄ93,5)
Subgrupos
Cirrosis No 253/273 (92,7%; IC 95%: 88,9‚ĒÄ95,5)
Si 43/54 (79,6%; IC 95%: 66,5‚ĒÄ89,4)
GenotipoGT 1a 206/225 (91,6%; IC 95%:87,1‚ĒÄ94,8)
GT 1b 55/66 (83,3%; IC 95%: 70,4 ‚ĒÄ90,2)
GT 4, 5, 6 34/35 (97,1%; IC95%: 85,1‚ĒÄ99,9)
Gen IL28BCC 94/95 (98,9%; IC 95%: 94,3‚ĒÄ100)
CT/TT 202/232 (87,1%; IC95%: 82,1‚ĒÄ91,1)

Estudio SPARE

Estudio de Fase II, que incluyó 60 pacientes con factores de mal pronóstico (83% raza negra, 81% polimorfismo del gen IL28 no CC,23% F3-F4.) Los resultados muestran que SOF + RBV ajustada en función del peso (1.000 ó 1.200 mg/día) durante 12 semanas, alcanzauna tasa de RVS12 del 68% en pacientes infectados por el VHC genotipo 1. Este estudio también muestra que la combinación de SOF + RBV a dosis bajas (600 mg/día) resulta en una tasa de RVS12 inferior (48%) en comparación con SOF + RBV ajustada en función del peso.

Genotipo 2 y 3 en pacientes sin tratamiento previo (Estudio FISSION)

Estudio de fase III, multic√©ntrico, aleatorizado, abierto, controlado para evaluar la eficacia y seguridad de sofosbuvir 400mg/d√≠a y RBV 1.000-1.200mg/d√≠a durante 12 semanas frente a PEG180 őľg subcut√°neos/semana y RBV 800 mg/d√≠a durante 24 semanas. Estudio de no inferioridad con un margen estimado para la diferencia de ‚ĒÄ15%.

Se incluyeron sujetos con infecci√≥n activa por VHC genotipo 2,3 sin tratamiento previo, con cirrosis compensada y sin cirrosis y con una alb√ļmina >3,2 g/L, y plaquetas >75.000/őľl y sin coinfecci√≥n por VHB o VIH.

El objetivo principal fue la eficacia del tratamiento con SOF + RBV comparada con el est√°ndar de tratamiento (PEG + RBV) valorada mediante RVS12.

Se incluyeron 499 pacientes con una edad media de 48 a√Īos,65,5% varones, mayoritariamente de raza blanca y con sobrepeso(IMC medio de 28 kg/m2). El 71,9% ten√≠an VHC genotipo 3, el27,5% genotipo 2 y tres pacientes incluidos err√≥neamente ten√≠an genotipo 1 en el grupo de SOF+RBV. La proporci√≥n de IL28B CC fue superior al 40% en todos los genotipos para ambos brazos del estudio. La viremia basal VHC fue >6 log UI/ml en el 57% de los pacientes y una baja proporci√≥n de enfermos ten√≠an cirrosis hep√°tica compensada (20%).

La combinaci√≥n de SOF + RBV durante 12 semanas mostr√≥ ser no inferior a la biterapia con PEG + RBV durante 24 semanas en pacientes na√Įve, con unos porcentajes de RVS12muy similares para ambos tratamientos. Los an√°lisis de subgrupos muestran que, en genotipo 2, la combinaci√≥n de SOF + RBV durante 12 semanas consigue mayores tasas de RVS12semanas que PEG + RBV durante24 semanas. (Tabla 3)

No se produjo ning√ļn rebote viral durante el tratamiento y todos los fallos virol√≥gicos fueron recidivas (30,1% SOF + RBV vs.21,2% PEG + RBV).

Tabla 3.Estudio FISSION. Porcentaje de pacientes con RVS12 estratificado por genotipo y presencia de cirrosis (an√°lisis por ITT)

Población SOF + RBV
(N = 253)
PEG + RBV
(N = 243)
Diferencia
Global 170/253
(67,2%)
162/243
(66,7%)
0,3% (-7,5%‚ĒÄ8,0%)
Subgrupos
Cirrosis No 147/204
(72,1%)
143/193 (74,1%)-2,0% (-10,8%, 6,8%)
Si 23/49 (46,9%) 19/50 (38,0%)8,9% (-11,0%, 28,3%)
Genotipo GT 2 68/70 (97,1%) 52/67 (77,6%)19,5% (8,4%, 31,5%)
GT 3 102/183 (55,7%) 110/176 (62,5%) -6,8% (-17,1%, 3,5%)

Genotipo 2,3 en pacientes intolerantes a interfer√≥n,inelegibles para interfer√≥n o que se negasen a recibir interfer√≥n(Estudio POSITR√ďN)

Estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, para evaluar la eficacia y seguridad de SOF400mg/día y RBV 1.000-1.200mg/día durante 12 semanas.

Se incluyeron pacientes con infecci√≥n activa por VHC con genotipo 2,3 que no tolerasen interfer√≥n (tratamiento previo con interfer√≥n de menos de 12 semanas por problemas de efectos adversos/intolerabilidad), que tuviesen una contraindicaci√≥n para interfer√≥n o que se negasen a recibirlo. Los pacientes deb√≠an tener una cifra de plaquetas >25.000/őľl, alb√ļmina >30 g/L, carecer de antecedentes de descompensaci√≥n hep√°tica y sin coinfecci√≥n por VHB o VIH.

El objetivo principal del estudio fue la eficacia del tratamiento con SOF + RBV durante 12 semanas valorada como RVS12comparado con placebo. Se estratificó por ausencia o presencia de cirrosis.

Se incluyeron 278 pacientes con una edad media de 52 a√Īos,54% varones, mayoritariamente de raza blanca y con un tercio de los pacientes obesos. Seg√ļn genotipo, el 51,4% eran genotipo 2 y el48,6% restante genotipo 3. En cuanto al uso de interfer√≥n, el 43,5%eran inelegibles para interfer√≥n, el 9% intolerantes y el 47%pacientes que no hab√≠an aceptado previamente terapias con interfer√≥n. La viremia basal VHC era superior a 6 log UI/ml en el69,8% de los pacientes. El 45,3% ten√≠an polimorfismo favorable CC del gen IL28B y el n√ļmero de cirr√≥ticos era escaso (16%). El 81%no hab√≠a recibido tratamiento previo para VHC.

En el an√°lisis por intenci√≥n de tratar 77,8% (IC 95% 71,5%-83,2%) alcanzaron RVS12 frente a 0% en el brazo de placebo. Seg√ļn genotipo, el 92,7% de los pacientes con genotipo 2 y el 61,2% de los pacientes con genotipo 3 alcanzaron RVS12. No se produjo ning√ļn rebote viral durante el tratamiento y todos los fallos virol√≥gicos fueron recidivas (20,5%). Los an√°lisis de subgrupos muestran que,en pacientes con genotipo 2, independientemente de la existencia o no de cirrosis y del tipo de paciente, la combinaci√≥n de SOF + RBV durante 12 semanas consigue tasas de RVS12, lo que no se observa en pacientes con genotipo 3 (Tabla 4).

Tabla 4:Tasas de RVS12 para subgrupos seleccionados por presencia de cirrosis y por clasificación en cuanto al INF en el ensayo POSITRON

SOF + RBV (12 semanas)
Genotipo 2 (n=109) Genotipo 3 (n=98)
Cirrosis
No 92% (85/92) 68% (57/84)
Sí 94% (16/17) 21% (3/14)
Clasificación en cuanto al interferón
No eran candidatos 88% (36/41) 70% (33/47)
No lo toleraban 100% (9/9) 50% (4/8)
No lo deseaban 95% (56/59) 53% (23/43)

Genotipo 2,3 en pacientes pre-tratados

Estudio FUSION

Estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego para investigar la eficacia y seguridad de SOF 400 mg/día + RBV 1.000-1.200 mg/día durante 12 ó 16 semanas.

Se incluyeron pacientes con infecci√≥n activa por VHC genotipo2 √≥ 3 que no hubiesen respondido a un tratamiento previo basado en interfer√≥n. Deb√≠an tener una cifra de plaquetas >50.000/őľl, alb√ļmina>30 g/L y carecer de historia de descompensaci√≥n hep√°tica, sincoinfecci√≥n por VHB o VIH.

El objetivo principal del estudio fue determinar la eficacia del tratamiento con SOF + RBV en cada grupo de tratamiento definida como la proporción de sujetos con RVS12.

La aleatorización se realizó de forma central mediante un sistema interactivo por web con un ratio 1:1 y los sujetos se estratificaron por genotipo y por la presencia o ausencia de cirrosis.

Se incluyeron 202 pacientes con una edad media de 54 a√Īos,69,7% varones, mayoritariamente blancos y con una elevada proporci√≥n de pacientes con sobrepeso u obesidad. El 63,2% ten√≠anVHC genotipo 3, 33,8% genotipo 2 y 3% tuvieron genotipo 1 (quese incluyeron por error en el reclutamiento); el 30,3% eran genotipoCC de IL28B. El porcentaje de pacientes con ARN-VHC‚Č•800.000UI/ml fue del 78%. Un 34% presentaban cirrosis. El tipo de fracaso al tratamiento previo con PEG/RBV fue un 75,1% de pacientes en recidiva y un 24,9% no respondedores. Todas las caracter√≠sticas basales estuvieron bien balanceadas entre los dos genotipos y entre los dos grupos de tratamiento.

En pacientes que no han respondido a un tratamiento previo basado en interferón, la prolongación del tratamiento de SOF + RBV a 16 semanas incrementó de forma significativa la RVS12.El 49,5% de los sujetos del grupo de SOF + RBV durante 12 semanas y 71,4% del grupo de SOF + RBV durante 16 semanas alcanzaron RVS12(Tabla 5).

Tabla 5:Tasas de RVS12 por genotipo y resultados para los sujetos sin RVS12 en el ensayo FUSION

SOF + RBV
12 semanas
(n=103)a
SOF + RBV
16 semanas
(n=98)a
RVS12 global 50% (51/103)71% (70/98)
      Genotipo 2 82% (32/39)89% (31/35)
      Genotipo 3 30% (19/64)62% (39/63)
Resultado para los sujetos sin RVS12
Fracaso virológico durante el tratamiento 0/1030/98
Recaída b 48% (49/103)29% (28/98)
Otros c 3% (3/103)0/98

a. El análisis de la eficacia incluye a 6 sujetos con infección por el VHC de genotipo recombinante 2/1.
b. El denominador para la reca√≠da es el n√ļmero de sujetos con ARN del VHC <LIdC en su √ļltima evaluaci√≥n durante el tratamiento.
c.Otros incluye a los sujetos que no lograron una RVS12 y no reunieron los criterios de fracaso virológico (p. ej., perdidos para el seguimiento).

Los análisis de subgrupos sugieren que la prolongación del tratamiento a 16 semanas con SOF + RBV podría conseguir mayores tasas de RVS12 en pacientes con genotipo 3 y en pacientes cirróticos (Tabla 6).

Tabla 6: Tasas de RVS12 para subgrupos seleccionados por genotipo en el ensayo FUSION

SOF + RBV
12 semanas
(n=39)
SOF + RBV
16 semanas
(n=35)
SOF + RBV
12 semanas
(n=64)
SOF + RBV
16 semanas
(n=63)
Cirrosis
No 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40)
Sí 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23)

Estudio LONESTAR-2

Como soporte al ensayo FUSION, se presentaron los resultados de un estudio abierto de fase II en curso, que eval√ļa la eficacia y seguridad del tratamiento con SOF + PEG + RBV durante 12 semanas en sujetos pretratados con PEG + RBV y con genotipo 2 o3, la mitad de los cuales tienen cirrosis. Los datos preliminares (47 pacientes evaluados) muestran una alta tasa de RVS12, tanto en pacientes con VHC genotipo 2 (96%), como con genotipo 3, (83,3%), independientemente de la presencia o no de cirrosis hep√°tica.

Genotipo 2 y 3 en pacientes sin tratamiento previo o pre-tratados (Estudio VALENCE)

Estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego para investigar la eficacia y seguridad de SOF 400 mg/día + RBV 1.000-1.200 mg/día durante 12 (genotipos 2 y 3) ó 24 semanas (genotipo 3)vs. placebo.

Se incluyeron pacientes con infección activa por VHC genotipo2 ó 3 sin tratamiento previo o que no hubiesen respondido a un tratamiento previo basado en interferón, con y sin cirrosis.

El objetivo principal del estudio fue determinar la eficacia del tratamiento con SOF+RBV en cada grupo de tratamiento definida como la proporción de sujetos con RVS12.

Se incluyeron 419 pacientes con una edad media de 51 a√Īos,59,7% varones, mayoritariamente blancos. La mayor√≠a de lospacientes ten√≠an VHC genotipo 3 (78,3%); el 32,5% eran genotipo CC de IL28B. El 73% de los pacientes ten√≠an una viremia basal >6,4 log UI/mL. Un 21% de los pacientes eran cirr√≥ticos. De los pacientes pre-tratados, el 29,8% eran no respondedores y el 64.9% eran recaedores.

Tras los resultados del estudio FUSION, en base a los resultados emergentes que indicaban una duración de tratamiento insuficiente con SOF + RBV durante 12 semanas, en los pacientes infectados por VHC genotipo 3, el protocolo fue modificado. Se abrió el doble- ciego y todos los pacientes con genotipo 3 recibieron tratamiento durante 24 semanas. Se eliminó el grupo placebo de los pacientes con genotipo 2 y los objetivos del estudio se modificaron sin incluir los cálculos estadísticos para ver si se cumplía la hipótesis inicial y se daban simplemente resultados descriptivos. En base a esto, finalmente 11 pacientes con genotipo 3 recibieron 12 semanas de tratamiento frente a 250que recibieron 24 semanas.

En el an√°lisis por intenci√≥n de tratar, 93,2% (IC95%84,7%‚ĒÄ97,7%) de los pacientes con genotipo 2 tratados durante 12 semanas alcanzaron RVS12, siendo estos resultados consistentes con los resultados observados en los estudios de fase III pivotales. En el grupo de pacientes con genotipo 3 que recibieron 12 semanas de tratamiento, la tasa de respuesta fue del 27,3%, con un rebote viral en el 54,5% de los pacientes. En el grupo de pacientes con VHC genotipo 3 tratados durante 24 semanas, la tasa de respuesta global fue del 84%. (IC95% 78,9%‚ĒÄ88,3%). La tasa de rebote viral en este caso fue del 13,6%. La presencia de cirrosis no se relacion√≥ con una menor respuesta viral sostenida en pacientes na√Įve. En pacientes no respondedores a un tratamiento previo la tasa de RVS12fue del 87% en pacientes sin cirrosis vs. 62% en pacientes cirr√≥ticos. Globalmente, la tasa de RVS12 en pacientes con genotipo 3 tratados durante 24 semanas fue del 91% en no cirr√≥ticos y 68% en cirr√≥ticos. (Tabla 7)

Tabla 7. Tasas de respuesta por genotipo y resultados para los sujetos sin RVS12 en el ensayo VALENCE

Genotipo 2
SOF + RBV
12 semanas
(n=73)
Genotipo 3
SOF + RBV
12 semanas
(n=11)
Genotipo 3
SOF + RBV
24 semanas
(n=250)
RVS12 global93% (68/73)27% (3/11)84% (210/250)
Resultado para los sujetos sin RVS12
Fracaso virológico durante el tratamiento0% (0/73)0% (0/11)0,4% (1/250)
Recaída a7% (5/73)55% (6/11)14% (34/249)
Otros b 0% (0/73)18% (2/11)2% (5/250)

aEl denominador para la reca√≠da es el n√ļmero de sujetos con ARN del VHC <LIdC en su √ļltima evaluaci√≥n durante el tratamiento.
bOtros incluye a los sujetos que no lograron una RVS12 y no reunieron los criterios de fracaso virológico (p. ej., perdidos para el seguimiento).

Sofosbuvir en poblaciones especiales

Pacientes en lista de espera de trasplante hep√°tico (EstudioP7977-2025)

Estudio de Fase II que ha valorado la eficacia de SOF + RBV durante 24-48 semanas o hasta el momento de trasplante para prevenir la recidiva de la hepatitis C después del trasplante hepático (TH). El protocolo inicial contemplaba 24 semanas de tratamiento, que posteriormente se ampliaron a 48 semanas tras observar 11/15 recaídas virales en pacientes que interrumpieron el tratamiento en la semana 24. Eran pacientes en lista de espera de trasplante hepático por cirrosis VHC y carcinoma hepatocelular (CHC) dentro de los criterios de Milán. El objetivo principal fue la prevención de recidivacon viremia VHC indetectable a la semana 12 post-TH (RVPT) en pacientes que hubieran recibido más de 12 semanas de tratamiento y que tuvieran viremia indetectable en el momento del TH. Se ha realizado un análisis intermedio de resultados en 61 pacientes incluidos que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio.

Los pacientes fueron mayoritariamente varones, de raza blanca, con una edad media de 59 a√Īos; un 75% hab√≠an recibido tratamiento previamente, 74% ten√≠an VHC genotipo 1, 13% genotipo 2, 11,.5% genotipo 3 y 1,6% genotipo 4. La mayor√≠a estaban cl√≠nicamente compensados (Child-Pugh A 73%, mediana de MELD 8). De los 61 pacientes analizados, 44 fueron trasplantados y 41 de ellos ten√≠an viremia indetectable en el momento del trasplante (93%). La media del tiempo hasta trasplante fue de 21 semanas (rango: 2‚ĒÄ42 semanas). De estos 41 pacientes con viremia indetectable en el momento del trasplante, 37 alcanzaron las 12 semanas postrasplante, y 23 de ellos (62,2%) consiguieron RVPT. De los pacientes a los que se ha trasplantado y han alcanzado las 12 semanas postrasplante, el69% mantuvo RVS si el tiempo con viremia VHC por debajo del l√≠mite de cuantificaci√≥n antes del TH fue >1 mes frente al 4% deRVS si ese tiempo fue <1 mes.

Trasplante hep√°tico

En un ensayo fase II (Estudio GS-US-334-0126, , no controlado y abierto se ha evaluado la eficacia de SOF + RBV durante 24 semanas en pacientes trasplantados con hepatopatía compensada por recurrencia del virus C (63% F3-F4) (12). La variable principal del mismo es RVS12.

El ensayo incluye un total de 40 pacientes. Se ha realizado un análisis preliminar en el que se logró la indetectabilidad del ARN VHC en el 100% de los casos al final del tratamiento, se mantuvo a las 4 semanas una vez concluido el tratamiento en 21 de 26 pacientes evaluados (80,8%) y persistió indetectable en el 70% tras 12 semanas de seguimiento.

Se dispone de datos referentes al programa de uso compasivo de sofosbuvir y ribavirina (con o sin interfer√≥n pegilado) en pacientes con hepatitis aguda grave (incluyendo hepatitis colest√°sica fibrosante) y hepatopat√≠a descompensada por recurrencia grave post- transplante. En una cohorte de m√°s de 100 pacientes los datos de RVS12tras 24‚ĒÄ48 semanas de tratamiento son de aproximadamente el 60% objetiv√°ndose una mejor√≠a cl√≠nica en m√°s de la mitad de los pacientes.

Pacientes con enfermedad hep√°tica avanzada

En un estudio (GS-US-334-0125) llevado a cabo con 25 pacientes con cirrosis y hepatopat√≠a descompensada (Child-Pugh A36%, B 60%, C 4%; MELD <10 32%, 10-15 56%, >15 12%), mayoritariamente G1 (76%) y previamente tratados (68%), quefueron tratados con SOF + RBV durante 24 semanas, el 100% de los pacientes en estadio Child-Pugh A y 93% de los pacientes en estadioChild-Pugh B presentaron ARN indetectable al final del tratamiento. Globalmente se apreci√≥ una mejor√≠a significativa en la cifra deplaquetas y alb√ļmina, aunque no as√≠ en INR en comparaci√≥n con el grupo observaci√≥n que no recibi√≥ tratamiento alguno; la ALT senormaliz√≥ en la mayor√≠a. Todo ello se acompa√Ī√≥ de una mejor√≠a en los √≠ndices MELD y Child-Pugh, sobre todo en los pacientes enestadio Child-Pugh B. Cl√≠nicamente, desapareci√≥ la ascitis y la encefalopat√≠a en todos los pacientes a partir de la semana 24 detratamiento. El tratamiento fue bien tolerado, siendo los efectos secundarios m√°s frecuentes astenia, n√°useas y prurito.

Pacientes coinfectados por VIH/VHC (PHOTON-1)

Estudio de fase III, abierto, no controlado y multic√©ntrico para investigar la eficacia de SOF + RBV en pacientes coinfectados con VIH-1 y con HCC genotipo 1-3. Se incluyeron 223 pacientes: losprevios, mientras que los sujetos con HCC genotipo 1 eran todos na√Įve. El 18% ten√≠an cirrosis compensada. Los pacientes con genotipo 2 √≥ 3 na√Įve se trataron 12 semanas y los pre-tratados durante 24 semanas. Los pacientes con genotipo 1 se trataron durante 24 semanas. La mayor√≠a de los pacientes (95%) estaban recibiendo tratamiento antirretroviral.

Entre los pacientes con VHC genotipo 1, el 76,3% (87/114) alcanzaron RVS12. Los pacientes con genotipo 2 tratados 12 semanas alcanzaron una tasa de RVS12 del 88% (23/26) y del 93% (22/24) los previamente tratados durante 24 semanas. Los pacientes con genotipo 3 tratados 12 semanas alcanzaron una tasa de RVS12del67% (28/42) y los tratados 24 semanas del 92% (12/13).

Seguridad

Los datos de seguridad de SOF se basan en 1.732 pacientes incluidos en los estudios de fase II, III y los estudios en poblaciones especiales (m√°s de 250 de los cuales fueron pacientes con cirrosis compensada). En el grupo de tratamiento de 12 semanas con SOF + RBV se analizaron 622 sujetos, en el de 12 semanas con SOF + PEG+ RBV se analizaron 456 sujetos, 98 sujetos con SOF + RBVdurante 16 semanas y 421 en con SOF + RBV durante 24 semanas.

Las interrupciones por efectos adversos han sido muy bajas en todos los estudios analizados, siendo inferiores al 2% en todos los brazos que incluyeron SOF y del 10,7% en los brazos de PEG + RBV. En el estudio NEUTRINO (brazo √ļnico de 12 semanas con SOF + PEG + RBV) la proporci√≥n de pacientes que discontinu√≥ por efectos adversos fue del 1,5%, cifra extremadamente baja para una pauta de interfer√≥n, probablemente influida por la corta duraci√≥n del tratamiento y la motivaci√≥n de los pacientes.

En las pautas SOF + RBV los efectos adversos grado ‚Č•3 han sido poco frecuentes y sin diferencias significativas con placebo. Los efectos adversos leves m√°s frecuentes en las ramas de SOF que en las de placebo fueron fatiga, cefalea, n√°useas e insomnio, los cuales se sabe que est√°n relacionados con RBV.

Los efectos adversos graves (EAG) fueron muy raros, menos de4% en todos las ramas. S√≥lo se produjo una muerte, en el estudio FISSION, debido a una sobredosis de coca√≠na y hero√≠na y ocurri√≥ en el d√≠a 1 del estudio. La aparici√≥n de carcinoma hepatocelular y celulitis fueron los √ļnicos EAG que ocurrieron en m√°s de un paciente. Los tres casos de carcinoma hepatocelular se produjeron en pacientes cirr√≥ticos.

El resto de los EAG recogidos no mostraron ninguna tendencia en cuanto a los tipos de eventos ni en cuanto al momento de aparición de los mismos durante el tratamiento.

En la pauta SOF + RBV + PEG, los pacientes en tratamiento conSOF experimentaron anemia y neutropenia grado 3 en un 27% y un15%, respectivamente. El resto de anomalías de laboratorio de grado3-4 recogidas fueron escasas; el resto de anomalías estuvieron por debajo del 5%. Se observó una proporción más elevada de fatiga, hiporexia, pirexia, mialgias, síndrome pseudogripal, depresión y neutropenia, todos ellos atribuibles a interferón.

No se dispone de datos de seguridad con sofosbuvir a largo plazo, por lo que se recomienda precaución.

Seguridad en pacientes con insuficiencia hep√°tica

En los pacientes con cirrosis compensada tratados con SOF + PEG + RBV se observaron tasas m√°s altas de anemia y neutropenia comparados con los pacientes sin cirrosis. Estos hallazgos son similares a los encontrados en otros estudios con PEG + RBV en pacientes cirr√≥ticos. Globalmente, la pauta de SOF + RBV fue segura y bien tolerada en esta poblaci√≥n y los efectos adversos recogidos fueron los esperados en este tipo de pacientes. No se ha identificado ning√ļn efecto adverso espec√≠fico relacionado con SOF.

Se realiz√≥ un estudio espec√≠fico farmacocin√©tico/ farmacodin√°mico en estos pacientes y no se demostr√≥ la necesidad de hacer ning√ļn ajuste de dosis.

Seguridad en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con enfermedad renal avanzada o terminal hay una acumulación sustancial del metabolito inactivo GS-331007, con un considerable menor efecto que SOF. De todos modos, no existen datos clínicos en estos pacientes y el titular está planeando hacer un estudio específico comparando diferentes dosis.

Seguridad en pacientes con coinfección por VIH

En relaci√≥n a los pacientes coinfectados no se encontr√≥ ning√ļn efecto adverso espec√≠fico para esta poblaci√≥n diferente al resto de los pacientes estudiados. En esta poblaci√≥n, SOF + RBV presenta un perfil de seguridad similar al observado en los pacientes monifectados, siendo en general seguro y bien tolerado. 7 pacientes tratados durante 12 semanas y 6 tratados durante 24 semanas experimentaron acontecimientos adversos graves. El n√ļmero de abandonos por razones de seguridad fue de 4 y 3 pacientes, respectivamente. Los efectos adversos m√°s frecuentes reportados en pacientes co-infectados fueron fatiga, insomnio, dolor de cabeza y n√°useas.

No parece que SOF interaccione significativamente con los antivirales del tratamiento por infección del VIH a excepción de la coadministración con Tipranavir/ritonavir, que reduce marcadamente los niveles de SOF.

> Interacciones

Sofosbuvir interacciona con inductores de la Glicoproteína P (carbamazepina, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan).

DISCUSI√ďN

En el momento actual, existen cuatro combinaciones aprobadas y comercializadas para el tratamiento de la hepatitis C cr√≥nica en Espa√Īa, PEG + RBV, TVR + PEG + RBV, BOC + PEG + RBV, y SIM + PEG + RBV, cuyas indicaciones dependen del genotipo VHC y de las caracter√≠sticas de los pacientes. Est√°n en fase de evaluaci√≥n por las agencias reguladoras o lo estar√°n en un futuro pr√≥ximo nuevos f√°rmacos y m√ļltiples combinaciones de los mismos entre s√≠ y/o con los ya disponibles (3).

Sofosbuvir es el primer antiviral directo frente al VHC con actividad antiviral frente a todos los genotipos. Presenta alta potencia antiviral combinada con una alta barrera gen√©tica a la resistencia, lo que le permite ser utilizado en m√ļltiples combinaciones, incluyendo pautas libres de interfer√≥n. Su tolerabilidad es muy buena, con pocas toxicidades significativas.

Como aspectos generales de los ensayos cl√≠nicos de fase III, los pacientes incluidos ten√≠an edades medias (50-56 a√Īos) quedando escasamente representados los mayores de 65 a√Īos; la proporci√≥n de mujeres fue adecuada; el porcentaje de pacientes con sobrepeso u obesidad fue alto en todos los ensayos. Es importante destacar que los pacientes con enfermedad hep√°tica en estadios avanzados est√°n escasamente representados y, por tanto, las conclusiones en este grupo de enfermos son menos s√≥lidas. Espec√≠ficamente, los pacientes con antecedentes de cirrosis descompensada fueron excluidos de todos los ensayos cl√≠nicos.

Sofosbuvir ha sido aprobado para utilizarse conjuntamente con ribavirina y, en algunos casos, asociado a PEG, con una duraci√≥n de tratamiento variable. Se debe tener en cuenta que en la mayor√≠a de ensayos cl√≠nicos no se ha incluido grupo comparador. Adem√°s, algunos de los resultados se basan en grupos de pacientes limitados o en datos preliminares, lo que en algunos casos dificulta podercirrosis, tratamiento previo, etc. o en poblaciones especiales. Sin embargo, tambi√©n es importante destacar que en los ensayos cl√≠nicos descritos anteriormente, sofosbuvir ha demostrado unos buenos datos de tasa de respuesta y un beneficio cl√≠nico a√Īadido en comparaci√≥n con la terapia est√°ndar en base a un perfil de seguridad m√°s favorable, unido a la posibilidad de acortamiento en la duraci√≥n del tratamiento a 12 semanas en muchos casos y al hecho de que puede ser usado sin PEG en determinados grupos de pacientes. El perfil de efectos secundarios descritos con la combinaci√≥n de SOF con RBV ¬Ī PEG son los t√≠picos de RBV y PEG, sin incrementar sustancialmente ni su frecuencia ni su gravedad. De hecho, el acortamiento de la duraci√≥n del tratamiento asociado al uso de SOF redunda en una mejor tolerabilidad de los efectos secundarios de PEG y RBV.

Por otro lado, en poblaciones especiales (trasplantados y coinfectados por VIH) los datos son limitados. Sin embargo, los resultados obtenidos en coinfectados son consistentes con los de la población general de monoinfectados estudiada, lo que nos permite hacer las mismas recomendaciones para esta población. En cuanto a pacientes con enfermedad avanzada (incluidos pacientes en lista de espera de trasplante hepático y postrasplantados) el beneficio observado con las combinaciones de fármacos libres de interferón que incluyen sofosbuvir, bien en términos de RVS o en tolerabilidad, es significativo. Esto unido a que en estos pacientes las opciones terapéuticas son escasas, subóptimas y, en algunos casos, nulas y a que en muchos casos la necesidad de tratamiento es urgente, permite hacer recomendaciones de tratamiento en estas poblaciones pese a lo limitado de los datos (6-8).

Sofosbuvir ha sido utilizado en combinaci√≥n con otros f√°rmacos para el tratamiento de la hepatitis C cr√≥nica no comercializados hasta la fecha. Aunque los datos son a√ļn limitados, no se han identificado problemas relevantes de seguridad en ninguna de estas combinaciones y los resultados de eficacia parecen prometedores. Dado que estos f√°rmacos a√ļn no se encuentran comercializados y los datos son preliminares en la mayor√≠a de los casos, no se hacen recomendaciones espec√≠ficas sobre su uso en el presente documento.

Teniendo en cuenta el beneficio observado en las tasas de curaci√≥n en distintas situaciones cl√≠nicas, la buena tolerabilidad y el perfil de seguridad de las diferentes combinaciones estudiadas, sofosbuvir es un medicamento que puede presentar un valor terap√©utico a√Īadido respecto al tratamiento est√°ndar en diversos escenarios.

Genotipo 1

No existen estudios de comparaci√≥n directa entre SOF + RBV ¬Ī PEG con PEG + RBV o PEG + RBV+ IP. Metodol√≥gicamente, el dise√Īo del estudio presenta ciertas limitaciones (principalmente ausencia de grupo control, lo que limita el control de los sesgos de selecci√≥n, observaci√≥n y an√°lisis). Esto dificulta la posibilidad de llevar a cabo una comparaci√≥n indirecta ajustada de los diferentes antivirales directos. Sin embargo, dado que los diferentes estudios emplearon la misma variable principal de estudio y las poblaciones son comparables, aunque no sea posible establecer una comparaci√≥n estad√≠stica, si nos permiten contextualizar los resultados obtenidos en funci√≥n de las tasas de respuesta obtenidas.

En pacientes infectados por VHC genotipo 1 na√Įve y con hepatopat√≠a compensada, el tratamiento con SOF + PEG + RBV durante 12 semanas supone una mejora respecto al tratamiento con PEG + RBV + boceprevir o telaprevir, tanto en tasas de curaci√≥n (90% frente a 67‚ĒÄ75%) como en la duraci√≥n del tratamiento (12 frente a 24-48 semanas), aunque no existen estudios de comparaci√≥n directa. Los porcentajes de curaci√≥n en cirr√≥ticos son ligeramente inferiores respecto a los pacientes no cirr√≥ticos (81% frente a 92%) pero siguen siendo elevados; no existen estudios sobre la prolongaci√≥n del tratamiento para mejorar este resultado.

La biterapia SOF + RBV en pacientes con genotipo 1 no tratados previamente obtiene tasas no superiores de RVS respecto a la triple terapia con IP (68%; ensayo SPARE) en hepatopat√≠as compensadas, normalmente prolongando el tratamiento a 24 semanas. Esta combinaci√≥n debe considerarse sub√≥ptima y utilizarse √ļnicamente en pacientes con contraindicaciones para el uso de IFN y cuando las otras combinaciones libres de interfer√≥n no est√©n disponibles.

No existen estudios específicos de SOF + PEG + RBV en sujetos no respondedores a tratamientos previos con PEG/RBV. En los pacientes que históricamente se han asociado a una tasa de respuesta menor a los tratamientos con interferón, y en base a los datos disponibles de SOF, se recomienda prolongar la duración de tratamiento a 24 semanas en los pacientes con respuesta nula a tratamiento previo a PEG. En cualquier caso, esta afirmación requiere ser confirmada con datos específicos en esta población.

No se dispone de informaci√≥n sobre SOF + RBV ¬Ī PEG en pacientes que hayan fracasado al tratamiento con BOC o TVR.

Genotipo 2

En los pacientes con genotipo 2 no cirr√≥ticos, la biterapia con SOF + RBV durante 12 semanas obtiene buenos resultados, tanto en na√Įve (97% frente a 82% con PEG + RBV durante 24 semanas), como en no respondedores a tratamiento previo con PEG + RBV (90%). En pacientes cirr√≥ticos los resultados son ligeramente inferiores (83% en na√Įve, 60% en no respondedores previos); en √©stos, la prolongaci√≥n de SOF + RBV hasta 16 semanas incrementa las tasas de respuesta viral hasta un 78%. En pacientes cirr√≥ticos que no tengan contraindicaciones al tratamiento con interfer√≥n y/o en no respondedores, podr√≠a considerarse PEG + RBV + SOF durante 12 semanas, dado que en no respondedores previos esta pauta proporciona tasas de RVS12del 100% en no cirr√≥ticos y del 93% en cirr√≥ticos (estudio LONESTAR-2).

Genotipo 3

En pacientes na√Įve, los estudios demuestran que, a diferencia de lo observado en el G2, 12 semanas de SOF + RBV son insuficientes, e incluso inferiores, respecto al est√°ndar de tratamiento en la tasa de RVS. La prolongaci√≥n de SOF + RBV de 12 a 24 semanas aumenta de forma significativa la tasa de RVS excepto en pacientes no respondedores con cirrosis. No se dispone de ensayos cl√≠nicos de comparaci√≥n directa de la terapia de SOF + RBV frente a PEG + RBV ambos grupos tratados durante 24 semanas.

La triple terapia PEG + RBV + SOF durante 12 semanas en no respondedores previos obtuvo un 83% de RVS tanto en cirróticos como en no cirróticos (estudio LONESTAR-2).

Estas dos terapias suponen una mejor√≠a respecto al tratamiento actual con PEG + RBV, donde la tasa global de RVS en pacientes na√Įve es 66%, y 55% en cirr√≥ticos.

En base a todo lo anterior, las dos pautas finalmente recomendadas en ficha t√©cnica para los pacientes con genotipo 3, fueron SOF + PEG + RBV durante 12 semanas y SOF + RBV 24 semanas. Se considera que SOF en biterapia con RBV durante 24 semanas podr√≠a considerarse s√≥lo en pacientes na√Įve cirr√≥ticos con contraindicaci√≥n a interfer√≥n, donde, tal y como se ha mencionado anteriormente, SOF + RBV ha mostrado una tasa de RVS del 92% (estudio VALENCE).

Genotipos 4, 5, 6

En los pacientes con genotipo 4 na√Įve y con hepatopat√≠a compensada, la combinaci√≥n PEG + RBV + SOF durante 12 semanas obtiene una tasa de RVS12del 96% (27 de 28 pacientes), tasas muy superiores a la esperable con el tratamiento est√°ndar actual PEG + RBV durante 48 semanas (aproximadamente 50%).

Los ensayos cl√≠nicos incluyeron un n√ļmero limitado de pacientes y hay ausencia de ensayos controlados aleatorizados que comparendirectamente la combinaci√≥n PEG + RBV + SOF vs. la terapia est√°ndar. Sin embargo, teniendo en cuenta que la actividad in vitro de sofosbuvir frente a estos genotipos es similar a la mostrada frente al genotipo 1, y considerando la consistencia de los resultados observados en los ensayos cl√≠nicos entre estos genotipos y el genotipo 1 se considera que la evidencia total en estos pacientes es suficiente para establecer recomendaciones de tratamiento similares a las de pacientes infectados por el genotipo 1.

La pauta SOF + RBV ha sido evaluada en un estudio fase IIb, aleatorizado, que eval√ļa SOF + RBV durante 12 semanas frente a 24 semanas. El estudio incluye 60 pacientes (23% cirr√≥ticos), y en √©l, la RVS12en los 28 pacientes na√Įve fue 79% y 100% para las 12 y 24 semanas respectivamente y de 59% y 87% respectivamente en los 32 paciente pre-tratados.

En pacientes elegibles para tratamiento con IFN, la opción más recomendable sería SOF + PEG + RBV durante 12 semanas. En no elegibles a interferón, el tratamiento sería SOF + RBV durante 24 semanas.

Los genotipos 5 y 6, dada su baja prevalencia, se incluyeron en los estudios en un n√ļmero muy peque√Īo. La terapia SOF + PEG + RBV durante 12 semanas mostr√≥ tasas de RVS12del 97%, muy superiores a las esperables con el tratamiento est√°ndar actual (PEG + RBV durante 48 semanas). No existen datos en no respondedores previos a PEG + RBV, aunque en base a las elevadas tasas de respuesta observadas en pacientes na√Įve y el comportamiento de sofosbuvir en pacientes previamente tratados, podr√≠an esperarse tasas de respuesta elevadas. Sin embargo, esto debe ser confirmado. En pacientes no elegibles para , se podr√≠a considerar la combinaci√≥n de SOF + RBV durante 24 semanas.

Coinfección VIH/VHC

El uso de SOF + RBV en pacientes VIH/VHC no parece presentar peculiaridades en eficacia y seguridad, obteniéndose resultados similares a los pacientes monoinfectados en los estudios específicos realizados. Las tasas de RVS obtenidas con esta combinación son muy superiores a las que se consiguen con PEG + RBV en el momento actual. Por este motivo, muy probablemente podamos esperar tasas de erradicación del VHC similares en los subgrupos de pacientes no específicamente estudiados.SOF carece de interacciones significativas con antirretrovirales, aunque se desaconseja su uso con tipranavir/ritonavir.

Por todo ello, tanto la indicación como las estrategias de tratamiento en pacientes coinfectados por VIH/VHC deberían ser idénticas a las de los pacientes monoinfectados. Todo lo referido previamente para cada genotipo en los pacientes monoinfectados aplicaría igual en los pacientes coinfectados VIH/VHC.

Pacientes en lista de espera de trasplante hep√°tico

La experiencia con SOF en el trasplante hep√°tico por infecci√≥n cr√≥nica por el VHC es escasa. Aunque los resultados preliminares son prometedores, son necesarios m√°s estudios para establecer la mejor pauta de tratamiento en estos pacientes. Sin embargo, en esta situaci√≥n cl√≠nica sofosbuvir se presenta como la √ļnica alternativa terap√©utica y debido a la importancia de los resultados observados, √©stos no pueden ser omitidos.

Los pacientes en lista de espera de trasplante hepático no se encuentran obligatoriamente descompensados, pero generalmente presentan una enfermedad hepática avanzada con criterios de riesgo para descompensación, por lo que deben priorizarse regímenes de tratamiento libres de interferón.

Los resultados preliminares en pacientes en lista de espera de trasplante hepático con carcinoma hepatocelular y cirrosis compensada son esperanzadores. Sin embargo, hay que tener en cuenta que se tratan de pocos pacientes evaluados y que no tienegrupo comparador. Es extremadamente importante que los pacientes sean trasplantados con el virus indetectable desde, al menos, un mes antes del trasplante, lo que en teoría no debería ser difícil de conseguir, ya que el período en lista de espera es, normalmente, de varios meses.

Por lo tanto, debe elegirse siempre como primera opción de tratamiento aquella que implique la mayor posibilidad de RVS y menor duración, atendiendo a las características de la enfermedad del paciente. Dentro de la lista de espera, hay pacientes con descompensación hepática y sin ella. Ambos deberían recibir una terapia basada en SOF. En pacientes compensados (Child-Pugh A), no están contraindicados los regímenes con interferón. Si no presentan contraindicaciones al uso de PEG, SOF + PEG + RBV es una alternativa de tratamiento. Los pacientes prioritarios para tratamiento con SOF + RBV serían aquellos pacientes más graves o con descompensación (Child-Pugh B o C).SOF + RBV hasta el trasplante es una opción adecuada. La duración óptima del tratamiento no está claramente definida, pero es recomendable como mínimo 12 semanas. SOF+ PEG+RBV durante24 semanas sólo debe considerarse si la función hepática está preservada.

En los pacientes en lista de espera de trasplante hepático por hepatopatía C descompensada están contraindicados los regímenes que contengan interferón y, por otro lado, son válidas las mismas consideraciones que en el punto anterior en cuanto a la necesidad de que el virus esté indetectable al menos 1 mes antes del trasplante.

En ambos grupos, compensados o no pero especialmente en el primer grupo que es de donde se tienen m√°s datos, la probabilidad de RVS parece muy dependiente del tiempo que el virus permanece indetectable antes del trasplante hep√°tico (69% si >1 mes, 4% si <1 mes) por lo que se debe recomendar un inicio lo m√°s precoz posible del tratamiento antiviral, tan pronto como el paciente es incluido en lista de espera de TH.

Pacientes trasplantados con reinfección de hepatitis C

En pacientes ya trasplantados con hepatitis C recurrente, SOF + RBV durante 24 semanas logra una tasa de RVS12 del 70%, con muy buena tolerabilidad. A la espera de resultados definitivos, √©stos parecen superiores a los obtenidos con PEG + RBV ¬Ī BOC/TVR, especialmente en lo relativo a tolerabilidad, interacciones farmacol√≥gicas y efectos secundarios.

Seg√ļn los resultados del Programa de uso compasivo, en pacientes con reinfecci√≥n grave del injerto y/o hepatitis colest√°sica fibrosante se ha utilizado SOF + RBV (con o sin interfer√≥n pegilado) hasta 48 semanas con una tasa de RVS del 60%. Es importante destacar que en una proporci√≥n considerable de casos se produce mejor√≠a cl√≠nica (como disminuci√≥n de las descompensaciones).

Otras opciones de tratamiento en pacientes trasplantados incluyen combinaciones de sofosbuvir con otros antivirales directos, con o sin ribavirina. Aunque datos preliminares muestran resultados prometedores, dichas combinaciones no forman parte del objetivo del presente informe.

Pacientes con enfermedad hep√°tica avanzada:

Los pacientes con fibrosis significativa son particularmente importantes y deben ser identificados previo al inicio del tratamiento, dado que su pron√≥stico est√° alterado y su tratamiento debe ser adaptado. En los pacientes con fibrosis F3-F4 y enfermedad hep√°tica compensada, el tratamiento est√° indicado para prevenir las complicaciones a corto y largo plazo y, por tanto, debe priorizarse a estos pacientes. Son preferibles reg√≠menes libres de interfer√≥n a menos que la funci√≥n hep√°tica est√© preservada y no tengan citopenias, en cuyo caso, podr√≠an ser v√°lidos reg√≠menes con IFN bajo estrecha monitorizaci√≥n. En estos pacientes, las tasas derespuesta con BOC o TVR + PEG/RBV son significativamente m√°s bajas que en los esquemas que utilizan sofosbuvir (42% BOC + PR,54% TVR + PR en na√Įve vs. 80% SOF + PR en na√Įve)

Como se mencionó previamente, en pacientes con enfermedad hepática descompensada el uso de IFN está contraindicado y, por tanto, sólo deben usarse regímenes libres de IFN.

CONCLUSI√ďN

A pesar de las limitaciones de los estudios descritas anteriormente, se considera que sofosbuvir presenta valor terap√©utico a√Īadido en comparaci√≥n con los est√°ndares actuales de tratamiento de la infecci√≥n cr√≥nica por el virus de la hepatitis C en determinados escenarios cl√≠nicos y para las distintas pautas de tratamiento estudiadas. Sofosbuvir presenta tasas elevadas de RVS12, un buen perfil de seguridad, menor duraci√≥n de tratamiento y la posibilidad de ser usado sin PEG en determinados grupos de pacientes.

En consonancia con las consideraciones anteriores, se establecen las siguientes conclusiones, v√°lidas para pacientes monoinfectados y coinfectados y que de igual modo aplican a G1-6, en base a la necesidad de tratamiento, existencia de alternativas terap√©uticas y, en su caso, valor terap√©utico a√Īadido respecto de las mismas:

A) Situaciones clínicas en las que existe necesidad de tratamiento debido al avanzado estado de la enfermedad y/o alto riesgo de morbi-mortalidad asociada y no existen alternativas terapéuticas o bien las existentes no son adecuadas debido a problemas de seguridad

Lista de espera de trasplante hep√°tico

Todos los pacientes en lista de espera de trasplante hepático deben recibir tratamiento antiviral tan pronto como se incluyan en lista activa de trasplante con el objetivo de evitar la reinfección del injerto y sus consecuencias negativas sobre la supervivencia del paciente y del injerto. En estos pacientes está contraindicado el tratamiento basado en IFN, excepto en pacientes con función hepática preservada y sin citopenias significativas. Si se plantea un tratamiento con IFN en pacientes concretos, existen distintas alternativas terapéuticas. Podría valorarse usar PEG/RBV en combinación con un IP o bien PEG + RBV + sofosbuvir.

Las combinaciones sin interfer√≥n basadas en sofosbuvir tienen valor terap√©utico a√Īadido en base a reducci√≥n de la reinfecci√≥n del injerto observada y la buena tolerabilidad del tratamiento. En base a los datos disponibles, es recomendable el tratamiento de SOF + RBV hasta el momento del trasplante hep√°tico con una duraci√≥n m√≠nima del tratamiento de 12 semanas.

Trasplantados hep√°ticos

Los tratamientos basados en interferón, particularmente en combinación con un IP, tienen en estos pacientes un perfil de seguridad difícilmente aceptable, existiendo muchos pacientes con contraindicaciones absolutas al tratamiento. Se debe valorar individualmente la posibilidad de administrar o no un régimen que lo contenga.

Sofosbuvir en combinaci√≥n con ribavirina en pacientes con reinfecci√≥n grave (durante un m√°ximo de 48 semanas) y no grave (durante 24 semanas) del injerto ha demostrado buena tasa de RVS y buena tolerabilidad, con lo que se considera que tiene valor terap√©utico a√Īadido, en pacientes que no sean candidatos a IFN. Estos pacientes tienen clara indicaci√≥n de tratamiento antiviral debido al alto riesgo de morbi-mortalidad asociada a la reinfecci√≥n.

Cirr√≥ticos (F4 en biopsia o Fibroscan ‚Č• 14,5 kPa, coinfectados 14kPa*):

Debido al avanzado estado de la enfermedad y el alto riesgo de complicaciones hep√°ticas, existe necesidad de tratamiento indiscutible y prioritaria. La tolerabilidad y seguridad del tratamiento basado en IFN es mala en estos pacientes (mortalidad cercana al 1% y eventos adversos graves >50%) y de hecho su uso est√° contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada (EASL2014). A pesar de los pocos datos disponibles, SOF + RBV (24-48 semanas) es una alternativa con valor terap√©utico a√Īadido en base alas tasas de curaci√≥n y al perfil de seguridad.

* En caso de ausencia de biopsia o fibroscan se considerarán factores como la presencia de varices esofágicas, ascitis y la posibilidad de diagnóstico por TAC o RMN

Pacientes con contraindicaciones para tratamiento basado en IFNo tras fracaso al tratamiento con inhibidores de la proteasa

A pesar de la ausencia de datos del uso de sofosbuvir en pacientes que han fracasado al tratamiento con IP, en la actualidad, estos pacientes no tienen otra alternativa terapéutica. Por tanto, cualquier paciente con hepatitis C crónica, independientemente del grado de fibrosis hepática, que presente contraindicaciones para tratamiento basado en IFN o que haya fracasado al tratamiento con IP y con indicación de tratamiento activo en base a criterios clínicos, es candidato a recibir tratamiento con sofosbuvir. En estos pacientes, los medicamentos recomendados para administración concomitante y la duración del tratamiento para la terapia combinada son aquellos recomendados en ficha técnica (ver tabla 1)

Nota: las duraciones de tratamiento de más de 24 semanas se basan fundamentalmente en la experiencia clínica y en los datos del uso compasivo

B) Situaciones cl√≠nicas en las que existiendo necesidad de tratamiento y alternativas terap√©uticas, sofosbuvir se considera una opci√≥n con valor terap√©utico a√Īadido en base a eficacia y/o seguridad.

Se presentan en base al grado de necesidad m√©dica de tratamiento y el valor terap√©utico a√Īadido respecto de las alternativas terap√©uticas, cuando √©stas existen. Los medicamentos recomendados para administraci√≥n concomitante y la duraci√≥n del tratamiento para la terapia combinada son aquellos recomendados en ficha t√©cnica (ver tabla 1)

Cabe mencionar que este grupo es el más numeroso en términos absolutos y, por otro lado, existen alternativas terapéuticas.

Pacientes con F3 en biopsia ó Fibroscan >9,5 Kpa.

Este grupo podr√≠a ser candidato al tratamiento con biterapia o con triple terapia con un IP, seg√ļn genotipo y dependiendo de las caracter√≠sticas individuales de cada paciente, si bien la terapia basada en sofosbuvir tiene valor terap√©utico a√Īadido en base a tasas de respuesta y fundamentalmente mejor tolerabilidad/seguridad.

En casos determinados, el tratamiento estándar podría no ser considerado una opción aceptable y, por tanto, serían aplicables las consideraciones del apartado A.

Pacientes con F2 en biopsia ó Fibroscan 7,6- 9,5 Kpa.

En el caso de genotipos 2 y 3, estos pacientes podrían ser candidatos a tratamiento con biterapia PEG + RBV. Los pacientes con genotipo 1 y 4, podrían además ser candidatos a triple terapia basada en IP.

Sofosbuvir tiene valor terap√©utico a√Īadido en base a la mayor tasa de respuesta viral sostenida (y a la mejor tolerabilidad/perfil de seguridad, debida al acortamiento del tratamiento a 12 semanas).

REFERENCIAS

1. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis infection. WHO April 2014. Disponible en:http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/111747/1/9789241548755_eng.pdf?ua=1&ua=1

2. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014. Disponible en:http://files.easl.eu/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-C/index.html

3. Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C en pacientes co- infectados por el VIH y trasplantados hepáticos. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-criterios-VHC-co-infectados.pdf

4. Berenguer J, √Ālvarez-Pellicer J, Martin PM, et al. Sustained virological response to interferon plus ribavirin reduces liver-related complications and mortality in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus. Hepatology.2009;50(2):407-413.

5. Charlton MR, Gane E, Manns M, et al. Sofosbuvir and Ribavirin for the Treatment of Established Recurrent Hepatitis C Infection After Liver Transplantation: Preliminary Results of a Prospective, Multicenter Study. Hepatology: Special Issue: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2013. 2013;Vol 58(4):1378A.

6. Coilly A, Roche B, Dumortier J, et al. Safety and efficacy of protease inhibitors to treat hepatitis C after liver transplantation: A multicenter experience. J.Hepatol. 2014;60(1):78-86.

7. Crippin JS, McCashland T, Terrault N, Sheiner P, Charlton MR. A pilot study of the tolerability and efficacy of antiviral therapy in hepatitis C virus-infected patients awaiting liver transplantation. Liver Transpl. 2002;8(4):350-355.

8. Curry MP, et al. Pretransplant Sofosbuvir and Ribavirin toPrevent Recurrence of HCV Infection after Liver Transplantation. 64th Annual Meeting of the American Association for the Study ofLiver Disease. Nov 1-5, 2013, 2013; Washington, DC.

9. Di Bisceglie A, Kuo A, Rustgi V, Sulkowski M. Virological Outcomes and Adherence to Treatment Algorithms in a Longitudinal Study of Patients with Chronic Hepatitis C Treated with Boceprevir or Telaprevir in the U.S. (HCV-TARGET). AASLD The Liver Meeting. Nov 1-5, 2013, 2013; Washington, DC; 2013.

10. Ficha Técnica de Sofosbuvir disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002798/WC500160597.pdf

11. EPAR de Sofosbuvir disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002798/WC500160600.pdf

12. Forns X, Fontana RJ, Moonka D, et al. Initial Evaluation of the Sofosbuvir Compassionate Use Program for Patients with Severe Recurrent HCV Following Liver Transplantation. Special Issue: The64th Annual Meeting of the American Association for the Study ofLiver Diseases: The Liver Meeting 2013. Epub Oct 1, 2013, 10-1-2013a;732A.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Centro de Informaci√≥n Farmacoterap√©utica del Servizo Galego de Sa√ļde

Comit√© de Evaluaci√≥n de Nuevos Medicamentos en el √Āmbito Hospitalario de Euskadi

Grupo Técnico de Utilidad de Medicamentos Hospitalarios de laComunidad de Madrid

Programa de Armonización Farmacoterapéutica del ServicioCatalán de la Salud
Los miembros del Consejo asesor y de la Comisiónfarmacoterapéutica en el ámbito hospitalario pueden consultarse en la página webwww.gencat.cat/catsalut

Arantxa Sancho López
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro Majadahonda, Madrid. Miembro del Comité deMedicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA.

Grupo de Expertos en Hepatitis C :

Rafael Ba√Īares Ca√Īizares
Servicio de Aparato Digestivo (Secci√≥n de Hepatolog√≠a). HospitalGeneral Universitario Gregorio Mara√Īon, Madrid

Juan Berenguer Berenguer
Unidad de Enfermedades Infecciosas/VIH. Hospital GeneralUniversitario Gregorio Mara√Ī√≥n de Madrid

José Luis Calleja Panero
Servicio de Gastroenterología (Unidad de Hepatología). HospitalUniversitario Puerta de Hierro Majadahonda

Rafael Esteban Mur
Servicio de Hepatología. Hospital Vall d'Hebron, Barcelona

Xavier Forns Bernhardt
Servicio de Hepatología. Hospital Clinic de Barcelona, Ciberehd,IDIBAPS

Juan González García
Servicio de Medicina Interna (Unidad de VIH). HospitalUniversitario La Paz de Madrid

María Luisa Montes Ramírez
Servicio de Medicina Interna (Unidad VIH). Hospital UniversitarioLa Paz, Madrid

Antonio Olveira Martín
Servicio de Aparato Digestivo (Unidad de Hepatología). HospitalUniversitario La Paz, Madrid

Martín Prieto Castillo
Unidad de Hepatología. Servicio de Medicina Digestiva. HospitalUniversitario y Politécnico La Fe, Valencia

Manuel Romero Gómez
Unidad de Gesti√≥n M√©dico-Quir√ļrgica de Enfermedades Digestivasy ciberehd. Hospital Universitario de Valme. Universidad de Sevilla

Belén Ruiz Antorán
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro Majadahonda

Maria Jes√ļs T√©llez Molina
Servicio de Medicina Interna (Unidad de VIH). Hospital Clínico SanCarlos de Madrid

Miguel Angel von Wichmann de Miguel
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Donostia (SanSebasti√°n)

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Trasplante Hep√°tico, la Asociaci√≥n Espa√Īola para el Estudio del H√≠gado, la Federaci√≥n Nacional de Enfermos y Trasplantados Hep√°ticos y la Federaci√≥n Espa√Īola de Hemofilia han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fe de erratas

Con fecha 20 de noviembre de 2014, se han corregido las siguientes erratas:

  • En la Conclusi√≥n, apartado B, donde dec√≠a ‚ÄúEn casos determinados, el tratamiento est√°ndar podr√≠a no ser considerado una opci√≥n aceptable y, por tanto, ser√≠an aplicables las consideraciones del apartado A.- Pacientes con F2 en biopsia √≥ Fibroscan 7,6- 9,5 Kpa.‚ÄĚ, debe decir:

    “En casos determinados, el tratamiento estándar podría no ser considerado una opción aceptable y, por tanto, serían aplicables las consideraciones del apartado A.

    Pacientes con F2 en biopsia √≥ Fibroscan 7,6- 9,5 Kpa.‚ÄĚ

  • En las Referencias, la tercera referencia, donde dec√≠a:

    Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C en pacientes infectados por el VIH, en trasplantados de hígado y en población pediátrica. Disponible en:

    http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/medSituacionesEspeciales/docs/criterios-VHC-off-label.pdf, debe decir:

    Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C en pacientes co- infectados por el VIH y trasplantados hepáticos. Disponible en:

    http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-criterios-VHC-co-infectados.pdf

    Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.