Infección por el virus de la hepatitis C
Informe de Posicionamiento Terapéutico de simeprevir (Olysio®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT-SIMEPREVIR/V1/01112014

Informe de Posicionamiento

Terap茅utico de Simeprevir (Olysio®)

Fecha de publicaci贸n: 18 de noviembre de 2014

Fecha de correcci贸n: 20 de noviembre de 2014 (ver al final)

La infecci贸n por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud de primera magnitud en Europa y especialmente en los pa铆ses mediterr谩neos, donde la tasas de prevalencia oscilan entre el1-3%. Es la primera causa de enfermedad hep谩tica terminal y una de las principales indicaciones de trasplante hep谩tico. La recurrencia dela infecci贸n en el 贸rgano trasplantado y un curso m谩s agresivo yacelerado hacen que los resultados a medio plazo del trasplante hep谩tico sean peores que los observados en cirrosis de otras etiolog铆as (1).

El VHC se divide en 7 genotipos con numerosos subtipos, siendo el genotipo 1 (principalmente 1b) el m谩s frecuente en Europa con una prevalencia aproximada del 70%, seguido del genotipo 3. En Espa帽a, el genotipo 4 es el tercero en frecuencia, siendo el genotipo2 el m谩s infrecuente. El genotipo del VHC, si bien no condiciona una evoluci贸n cl铆nica diferente de la hepatitis C cr贸nica (HCC), s铆tiene un gran impacto en la respuesta al tratamiento (1).

En el momento actual, los tratamientos aprobados para la HCC son interfer贸n pegilado (PEG), ribavirina (RBV), dos inhibidores de la proteasa (IP) NS3/4A, boceprevir (BOC) y telaprevir (TVR), activos s贸lo frente al genotipo 1 y Sofosbuvir (SOF), un inhibidor nucle贸sido de la polimerasa NS5B con actividad frente a todos los genotipos del VHC. La terapia triple con PEG/RBV y alguno de los inhibidores de proteasa est谩n disponibles para las infecciones por el genotipo 1 desde el a帽o 2011 y presentan una tasa de respuesta viral sostenida (RVS) que oscila entre el 30-80% en funci贸n de subtipo, el genotipo de la IL28B, la respuesta al tratamiento previo y la gravedad del da帽o hep谩tico. Para el resto de los genotipos, el tratamiento consiste en la combinaci贸n de PEG/RBV durante 16-48 semanas. Las tasas de RVS oscilan entre el 30 y el 80%, siendo en los genotipos 2 y 3 en los que se consiguen mejores resultados. En pacientes na茂ve con genotipo 1 y 4, las terapias basadas en la combinaci贸n de PEG + RBV con SOF incrementan de forma significativa las tasas de RVS (2).

Todos estos tratamientos basados en interfer贸n se asocian a un gran n煤mero de efectos adversos, especialmente en los pacientes con hepatopat铆as m谩s avanzadas, lo que limita su aplicabilidad en algunos grupos de pacientes. Estos efectos adversos incluyen riesgode descompensaci贸n hep谩tica, sepsis e importante mielosupresi贸n.Los efectos adversos psiqui谩tricos de tipo ansioso-depresivo y el insomnio tambi茅n son muy frecuentes (3,4)

Por lo tanto, las regulares tasas de eficacia y la gran cantidad de efectos secundarios de las terapias basadas en interfer贸n, especialmente en los pacientes con enfermedad hep谩tica m谩s avanzada y en los que han fracasado tratamientos previos, hace muy necesarios otros f谩rmacos que sean mejor tolerados, m谩s efectivos y que permitan realizar tratamientos libres de PEG (5-10).

En el momento actual existe un enorme desarrollo de la investigaci贸n de nuevos f谩rmacos frente al VHC que act煤an de manera directa y pertenecen a 4 clases diferentes: los inhibidores de proteasa NS3/4A, los inhibidores de NS5A y los inhibidores de la polimerasa NS5B que pueden ser nucle贸sidos o nucle贸tidos. Todas estos nuevas mol茅culas se est谩n estudiando en diversascombinaciones (incluyendo o no PEG y/o RBV) entre agentes de las diferentes clases, observ谩ndose aumentos muy importantes en la eficacia (2).

SIMEPREVIR(OLYSIO®)

Simeprevir (SMV) ha sido autorizado para el tratamiento de la HCC en adultos en combinaci贸n con otros f谩rmacos activos frente al VHC de acuerdo a ficha t茅cnica. SMV se presenta en c谩psulas duras y contiene 150 mg de principio activo. La dosis recomendada es de150 mg (1 c谩psula) al d铆a durante 12 semanas y debe tomarse con alimentos.

Farmacolog铆a

SMV es un inhibidor espec铆fico de la proteasa NS3/4A, esencial para la replicaci贸n viral, utilizado en combinaci贸n con otros f谩rmacos activos frente al VHC en funci贸n del genotipo.

SMV es activo frente a los genotipos 1,4, 5 y 6. Su eficacia en pacientes con VHC genotipos 5 y 6 no ha sido estudiada en ensayos cl铆nicos, por lo que no se debe utilizar en estos pacientes. En el genotipo 1a, la presencia del polimorfismo Q80K afecta negativamente a la respuesta virol贸gica de SMV. Se dispone de un total de 27 estudios del desarrollo farmacol贸gico cl铆nico de SMV, 4 estudios en la fase 2 II y 6 estudios en la fase 3 (11, 12).

Posolog铆a

Las Tablas 1 y 2 muestran los medicamentos concomitantes recomendados y la duraci贸n del tratamiento para la terapia combinada de simeprevir, y las reglas de parada, respectivamente.

Tabla 1

Poblaci贸n de pacientes Tratamiento Duraci贸n
Pacientes no tratados previamente (na茂ve) y con recidiva previa con VHC genotipo 1 贸 41OLYSIO + peginterfer贸n alfa + ribavirina224 semanas3
El tratamiento con OLYSIO se debe iniciar en combinaci贸n con peginterfer贸n alfa y ribavirina y ser administrado durante 12 semanas y posteriormente continuar durante 12 semanas adicionales con peginterfer贸n alfa y ribavirina.
Pacientes sin respuesta previa (incluidos los pacientes que hayan tenido una respuesta parcial o nula) con VHC genotipo 1 贸 41OLYSIO + peginterfer贸n alfa + ribavirina248 semanas
El tratamiento con OLYSIO se debe iniciar en combinaci贸n con peginterfer贸n alfa y ribavirina y ser administrado durante 12 semanas y posteriormente continuar durante 36 semanas adicionales
Pacientes con VHC genotipo 1 贸 4, independientemente del historial de tratamiento previo4OLYSIO + sofosbuvir (+/- ribavirina)512 semanas
(ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1)

1 Incluye a pacientes con o sin cirrosis y aquellos pacientes coinfectados con el virus de lainmunodeficiencia humana (VIH). Recidiva o sin respuesta a un tratamiento previo con interfer贸n(pegilado o no pegilado), con o sin ribavirina (ver secci贸n 5.1).
2Cuando se valore utilizar un tratamiento combinado de OLYSIO con peginterfer贸n alfa y ribavirina en los pacientes con VHC genotipo 1a, antes de comenzar el tratamiento se debe realizar un test deidentificaci贸n del polimorfismo Q80K en NS3 (ver secci贸n 4.4).
3Los pacientes no tratados previamente (na茂ve) y con recidiva previa con cirrosis que est谩n coinfectados con el VIH deben recibir 48 semanas de tratamiento. El tratamiento con OLYSIO se debeiniciar en combinaci贸n con peginterfer贸n alfa y ribavirina y ser administrado durante 12 semanas yposteriormente continuar durante 36 semanas adicionales con peginterfer贸n alfa y ribavirina. Ver secci贸n Poblaciones especiales de pacientes - Coinfecci贸n por el VHC y el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1).
4Incluye a pacientes no tratados previamente (na茂ve) o pacientes que fracasaron a un tratamiento previo con peginterfer贸n alfa y ribavirina con o sin cirrosis.
5El tratamiento de OLYSIO con sofosbuvir solamente se debe utilizar en pacientes que no toleran o no son candidatos al tratamiento con interfer贸n, y tienen una necesidad de tratamiento urgente. Se puedea帽adir ribavirina en base a la evaluaci贸n cl铆nica individual de cada paciente (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1). La duraci贸n del tratamiento recomendada es de 12 semanas. Se puede valorar una duraci贸n de tratamiento de OLYSIO con sofosbuvir (con o sin ribavirina) m谩s larga (hasta 24 semanas) en base a las caracter铆sticas individuales (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1).

ARN del VHCMedida
Semana 4 de tratamiento:25Interrupci贸n de simeprevir, peginterfer贸n alfa y ribavirina
Semana 12 de tratamiento:
detectable
Interrupci贸n del peginterfer贸n alfa y la ribavirina (el tratamiento con simeprevir est谩 completo en la semana 12)
Semana 24 de tratamiento:
detectable
Interrupci贸n del peginterfer贸n alfa y la ribavirina

Tabla 2.Reglas de interrupci贸n del tratamiento en los pacientes que reciben simeprevir en combinaci贸n con peginterfer贸n alfa y ribavirina con respuesta virol贸gica insuficiente durante el tratamiento

Eficacia

La eficacia de SMV ha sido evaluada en dos estudios de fase 3 junto a PEG y RBV en pacientes con VHC genotipo 1 no tratados previamente y en un estudio de fase 3 junto PEG y RBV en pacientes con VHC genotipo 1 tratados previamente.

El programa cl铆nico incluye tambi茅n 4 estudios de soporte en pacientes con VHC genotipo 4, co-infectados, reg铆menes libres de interfer贸n y eficacia a largo plazo.

Genotipo 1 en pacientes sin tratamiento previo

Estudio C208 (QUEST-1)

Estudio de fase III multic茅ntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (PBO) para investigar la eficacia de SMV150 mg/d铆a durante 12 semanas en combinaci贸n con interfer贸npegilado alfa 2a 180g subcut谩neos/semana y RBV 1.000-1.200 mg/d铆a durante 24 o 48 semanas en funci贸n de la respuesta al tratamiento (TGR).

Los pacientes se estratificaron en funci贸n del subtipo de genotipo 1 del VHC (1a, 1b, otros) y del polimorfismo del gen IL28B.

En las primeras 12 semanas, los pacientes deb铆an recibir SMV o PBO en combinaci贸n con PEG/RBV, seguido de 12 semanas adicionales de PEG/RBV. Aquellos pacientes con ARN VHC <25UI/mL (detectable o indetectable) en la semana 4 y <25 UI/mL e indetectable en la semana 12, finalizaban el tratamiento en la semana24. El resto, deb铆an continuar con PEG/RBV hasta la semana 48.

Se incluyeron pacientes que no hab铆an recibido tratamiento previo con PEG + RBV (na茂ve) con infecci贸n activa VHC con genotipo 1, enfermedad hep谩tica compensada, sin coinfecci贸n por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

El objetivo principal fue comparar la eficacia y seguridad del tratamiento con SMV + PEG + RBV con PEG alfa 2a + RBV, que era considerado el tratamiento est谩ndar al inicio del estudio. La variable principal del estudio fue el porcentaje de pacientes con respuesta viral sostenida en la semana 12 postratamiento (RVS12).

Se incluyeron 394 pacientes con una edad media de 46 a帽os,56,3% varones, mayoritariamente de raza blanca. En el grupo placebo hab铆a menos pacientes de raza negra que en el grupo de SMV (3,1% vs 10,3%). El 56,1% ten铆an VHC genotipo 1a, 43,9%1b. El polimorfismo Q80K estaba presente al inicio en el 23,3% del total de los pacientes incluidos en el estudio y en el 41,1% de losinfectados con el genotipo 1a. De acuerdo a la escala METAVIR, el43,1% de los pacientes ten铆an F0-F1, el 26,9% ten铆an F2, y el 17,7% F3. Los pacientes con cirrosis hep谩tica compensada (F4) estuvieron escasamente representados (12,3%), as铆 como los pacientes con genotipo favorable (CC) de IL28B (28,9%).

En el an谩lisis por intenci贸n de tratar, SMV en combinaci贸n con PEG/RBV demostr贸 superioridad a PBO en combinaci贸n con PEG/RBV. El 79,4% de los pacientes del brazo de SMV alcanzaronRVS12en comparaci贸n con el 50,1% en el brazo de PBO (Tabla 3). Los resultados de RVS24fueron similares (83% vs 60%).

Los datos de eficacia de SMV fueron consistentes en todos los subgrupos analizados (carga basal, sexo, polimorfismo IL28B, Metavir) a excepci贸n del polimorfismo Q80K.

La RVS12 en los pacientes con genotipo 1a y polimorfismo Q80K presente tratados con SMV fue 51,7% frente al 53% del grupo PBO; mientras que la respuesta de los pacientes sin el polimorfismo fue 84,9% para SMV y 44% para PBO. En pacientes con genotipo1a y polimorfismo Q80K, la diferencia entre SMV y placebo no fue estad铆sticamente significativa. La RVS12 en pacientes con VHC genotipo 1b tratados con SMV fue de 90% frente al 52% en el grupo PBO.

De acuerdo a los criterios de Tratamiento Guiado por Respuesta (TGR), 84,4% de los pacientes del brazo de SMV recibieron un total de 24 semanas de tratamiento con PEG/RBV, de los cuales 90,6% alcanzaron RVS12.

Estudio C216 (QUEST-2)

El dise帽o de este estudio es id茅ntico al anterior, la principal diferencia es que los pacientes pod铆an recibir tratamiento con PEG alfa 2a o 2b.

Se incluyeron 391 pacientes con una edad media de 47 a帽os,55,5% varones, mayoritariamente de raza blanca. El 40,7% ten铆an genotipo 1a y 58,1% 1b. El polimorfismo Q80K estaba presente alinicio en el 10,2% de los pacientes del estudio (todos menos uno, infectados con VHC genotipo 1a) y en el 24,2% de los pacientes congenotipo 1a. De acuerdo a la escala METAVIR, el 49,7% de los pacientes ten铆an F0-F1, el 28% ten铆an F2, el 13,9% F3 y el 8,4% F4.Hubo m谩s pacientes con cirrosis hep谩tica compensada (F4) en el brazo PBO (11,2%).

En el an谩lisis por intenci贸n de tratar, SMV en combinaci贸n conPEG/RBV fue superior a PBO en combinaci贸n con PEG/RBV. El81,9% de los pacientes del brazo de SMV alcanzaron RVS12 en comparaci贸n con el 49,7% en el brazo de PBO (Tabla 3). Los resultados de RVS24 (81,4% vs 45,9%) fueron similares.

QUEST-1 QUEST-2 QUEST-1/ QUEST-2
Na茂ve
SMV PBO SMV PBO SMV PBO
N=264 N=130 N=257 N=134 N=521 N=264
RVS12 210/264 65/130 209/257 67/134 419/521 132/264
% 79,4% 50,1% 81,9% 49,7% 80,4% 50%
Diferencia 29,3% (IC 20,1-38,6) p<0,001 32,2% (IC 23,3-41,2) p<0,0001 30,5% (IC 24,1-36,9) p<0,001
RVS12 cirrosis (F4) 18/31 5/17 11/17 6/15 29/48 11/32
% 58% 29,5% 65% 40% 66,3% 34,4%
Diferencia 40,7% (IC 29,5-51,8) p<0,0001 47,5% (IC 35,2;59,9) p<0,0001 43,0% (IC 34,9-51,1)

Tabla 3.Resumen de la variable principal (RVS12) de los estudios pivotales en pacientes na茂ve (An谩lisis ajustado por ITT)

Al igual que en el ensayo cl铆nico anterior, los datos de eficacia de SMV fueron consistentes en todos los subgrupos analizados (subtipo, carga basal, sexo, polimorfismo IL28B, Metavir) a excepci贸n del polimorfismo Q80K.

En el brazo de SMV, la RVS12 en los pacientes con genotipo 1a y polimorfismo Q80K presente tratados con SMV fue 75% frente a50% en el grupo PBO y en los pacientes sin este polimorfismo,82.3% para SMV y 43% en PBO. En este estudio, en los pacientescon genotipo 1a y polimorfismo Q80K, aunque la RVS de SMV fue num茅ricamente mayor que en el grupo PBO, esta diferencia no fue estad铆sticamente significativa. La RVS12en pacientes con VHC genotipo 1b tratados con SMV fue de 82% frente al 53% en el grupo PBO.

De acuerdo a los criterios de TGR, 91.4% de los pacientes del brazo de SMV recibieron un total de 24 semanas de tratamiento con PEG/RBV, de los cuales 86% alcanzaron RVS12.

Genotipo 1 en pacientes pretratados

Estudio HPC3007 (PROMISE)

Estudio de fase 3 multic茅ntrico, aleatorizado (2:1), controlado con placebo, doble ciego, para evaluar la eficacia y seguridad de SMV 150 mg/d铆a durante 12 semanas en combinaci贸n con interfer贸n pegilado alfa 2a 180g subcut谩neos/semana y RBV 1.000-1.200 mg/d铆a durante 24 o 48 semanas en funci贸n de la respuesta al tratamiento.

Se incluyeron pacientes con infecci贸n activa por VHC con genotipo 1 que hab铆an reca铆do despu茅s de un tratamiento previo basado en interfer贸n. Los pacientes deb铆an carecer de antecedentes de descompensaci贸n hep谩tica y no estar coinfectados por VHB o VIH.

El objetivo principal fue comparar la eficacia y seguridad del tratamiento con SMV + PEG + RBV frente a PEG + RBV. La variable principal del estudio fue el porcentaje de pacientes con respuesta viral sostenida en la semana 12 postratamiento (RVS12).

Se incluyeron 393 pacientes con una edad media de 52 a帽os, el65,6% varones, mayoritariamente de raza blanca y con un tercio de los pacientes obesos. El polimorfismo Q80K estaba presente alinicio en el 13,1% de los pacientes del estudio (s贸lo 1 estabainfectado por el genotipo 1b) y en el 30,7% de los pacientes con genotipo 1a. De acuerdo a la escala METAVIR, el 35,1% de los pacientes ten铆an F0-F1, el 34,3% ten铆an F2, el 15,4% F3 y el 15,2% F4.

En el an谩lisis por intenci贸n de tratar, SMV en combinaci贸n conPEG/RBV fue superior a PBO en combinaci贸n con PEG/RBV. El79.2% de los pacientes del brazo de SMV alcanzaron RVS12 en comparaci贸n con el 36,8% en el brazo de PBO (Tabla 4). Los resultados de RVS24fueron similares (78,3% vs. 31,3%).

Los datos de eficacia de SMV fueron consistentes en todos los subgrupos analizados (carga basal, sexo, polimorfismo IL28B, Metavir).

Al igual que los estudios anteriores, en los pacientes con genotipo 1a y polimorfismo Q80K presente tratados con SMV se observ贸 una menor tasa de RVS12(46,7%) que en los pacientes sin este polimorfismo (78,5%). En este estudio, en los pacientes con genotipo 1a y polimorfismo Q80K, no se observaron diferencias estad铆sticamente significativas entre los pacientes tratados con PBO y SMV. La RVS12en pacientes con VHC genotipo 1b tratados con SMV fue de 85,9% frente al 43% en el grupo PBO.

De acuerdo a los criterios de TGR, 92,7% de los pacientes del brazo de SMV recibieron un total de 24 semanas de tratamiento con PEG/RBV, de los cuales 83% alcanzaron RVS12.

PROMISE聽
Pacentes聽pretratados聽(Recidiva)聽
SMV PBO
N=260 N=133
RVS12N=260 N=133
%206/260 49/133
Diferencia43,0% (IC 33,8-;52,3) p<0,001

Tabla 4. Resumen de la variable principal (RVS12) del estudio PROMISE en pacientes con recidiva (An谩lisis ajustado por ITT)

Estudio C206 (ASPIRE)

Estudio de fase 2b multic茅ntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de 7 brazos, para evaluar la eficacia y seguridad de SMV 100 贸 150 mg/d铆a durante 12, 24 贸 48 semanas en combinaci贸n con interfer贸n pegilado alfa 2a 180g subcut谩neo y RBV 1000-1200 mg/d铆a durante 48 semanas (Figura 1).

Figura 1.Resultado del tratamiento en pacientes adultos con infecci贸n por el genotipo 1 del VHC con fracaso previo a PEG + RBV - Estudio C206 (An谩lisis ajustado por ITT)

Se incluyeron pacientes con infecci贸n activa por VHC con genotipo 1 que hab铆an reca铆do o fracasado (respondedores parciales o nulos) a un tratamiento previo basado en interfer贸n. Los pacientes deb铆an carecer de antecedentes de descompensaci贸n hep谩tica y no estar coinfectados por VHB o VIH.

Se incluyeron 462 pacientes con una edad media de 50 a帽os,67% varones, mayoritariamente de raza blanca y con un cuarto de los pacientes obesos. Un 41% ten铆a genotipo 1a y 58% genotipo 1b. El polimorfismo Q80K estaba presente al inicio en el 27% de los pacientes con genotipo 1a. De acuerdo a la escala METAVIR, el63% de los pacientes ten铆an F0-F1-F2, el 19% F3 y el 18% F4. Un40% eran pacientes con recidiva, un 35% respondedores parciales y un 25% respondedores nulos a un tratamiento previo basado eninterfer贸n. En total, independientemente de la duraci贸n deltratamiento con SMV recibida (12, 24 贸 48 semanas), 199 pacientes recibieron la dosis seleccionada de SMV (150 mg/d铆a), de los cuales60 recibieron la pauta de SMV finalmente autorizada (150 mg/d铆a durante 12 semanas).

El objetivo principal fue comparar la eficacia y seguridad del tratamiento de SMV + PEG + RBV frente a PEG + RBV. La variable principal del estudio se defini贸 como el porcentaje de pacientes con respuesta viral sostenida en la semana 24 postratamiento (RVS24).

Los resultados del an谩lisis por intenci贸n de tratar en los pacientes no respondedores se muestran en la figura 1 para cada uno de los brazos y en la tabla 5 agrupando pacientes que recibieron SMV 150 mg/d铆a durante 12 semanas y SMV 150 mg/d铆a (independientemente de si la duraci贸n de tratamiento con SMV fue12, 24 o 48 semanas).

Las tasas de RVS24 fueron m谩s altas en los pacientes tratados con SMV que en los que recib铆an placebo en combinaci贸n con PEG y RBV, independientemente de la dosis y de la duraci贸n del tratamiento. El porcentaje de respuesta en los pacientes en tratamiento con la pauta autorizada de 150 mg durante 12 semanasfue 72,9% y 22,7% en los pacientes con placebo. Los datos de eficacia de SMV fueron consistentes en los subgrupos analizados.

SMV聽150聽mg/d铆a聽
12聽semanas聽%聽(n/N)
SMV聽150聽mg/d铆a聽
(12,聽24聽贸聽48聽semanas) %聽(n/N) 聽
PBO聽 %聽(n/N))
RVS24
Respondedores parciales 65% (15/17)75% (52/69)1 9% (2/23)
Cirrosis (F4) -82% (9/11) 0% (0/2)
Respondedores nulos 53% (9/17)51% (26/51)2 19% (3/16)
Cirrosis (F4) -31% (4/13) 0% (0/2)

Tabla 5. Resultados del tratamiento en pacientes adultos con infecci贸n por el genotipo 1 del VHC con fracaso previo a PEG+ RBV agrupado por dosis - Estudio C206 (An谩lisis ajustado por ITT)1p < 0,001;2p = 0,001.

Estudio ATTAIN

Estudio de fase 3 multic茅ntrico, doble ciego, aleatorizado, para investigar la eficacia de SMV frente a TVR durante 12 semanas en combinaci贸n con interfer贸n pegilado y RBV 48 semanas (13).

Se incluyeron pacientes con infecci贸n activa por VHC con genotipo 1 que hab铆an reca铆do o fracasado (respondedores parciales o nulos) a un tratamiento previo basado en interferon. Los pacientes deb铆an carecer de antecedentes de descompensaci贸n hep谩tica y no estar coinfectados por VHB o VIH.

Se incluyeron un total de 763 pacientes. Las caracter铆sticas basales de la poblaci贸n en ambos brazos fueron similares, con una edad media de 50/52 a帽os (SMV/TVR respectivamente), 64%/58% varones, mayoritariamente de raza blanca. Un 42%/43% ten铆a genotipo 1a y un 57%/57% genotipo 1b. El polimorfismo Q80K estaba presente al inicio en el 23% de los pacientes con genotipo 1a en el brazo de SMV. De acuerdo a la escala METAVIR, un29,3%/27,4% de los pacientes ten铆an F0-F1, un 26,4%/28% ten铆anF2, un 26%/29% F3 y 18%/15,4% F4. Un 62% eran pacientes respondedores nulos a un tratamiento previo basado en interfer贸n y38% respondedores parciales.

El objetivo principal fue comparar la eficacia y seguridad del tratamiento de SMV + PEG + RBV frente a TVR + PEG + RBV. La variable principal del estudio se defini贸 como el porcentaje de pacientes con respuesta viral sostenida en la semana 12 postratamiento (RVS12).

Los resultados del an谩lisis por intenci贸n de tratar en los pacientes no respondedores se muestran en la tabla 6 para cada uno de los brazos.

Respondedores NulosRespondedores Parciales
SMVTVRSMVTVR
N=234N=238N=145N=146
RVS12102/234110/238101/145100/148
%43,6%46,2%69,7%68,5%
Diferencia-2,8% (IC95% -11,3-5,8)
p<0,001
1,5 % (IC95% -9-12)
p<0,001
RVS1215/6115/4815/2714/27
% cirrosis(F4)24,6%31,3%55,6%51,9%

Tabla 6. Resumen de la variable principal (RVS12) del estudio ATTAIN en pacientes no respondedores (An谩lisis ajustado por ITT)

Los datos de eficacia de SMV fueron consistentes en todos los subgrupos analizados (carga basal, sexo, polimorfismo IL28B, Metavir).

Genotipo 4 en pacientes sin tratamiento previo y pretratados

Estudio HPC3011 (RESTORE)

Estudio de fase III, abierto, con un solo grupo en pacientes con infecci贸n por el genotipo 4 no tratados previamente o con fracaso del tratamiento previo con PEG/RBV (incluidos los pacientes con recidiva previa y con respuesta parcial y nula previas). Los pacientes no tratados previamente (na茂ve) o con recidiva previa recibieron tratamiento una vez al d铆a con 150 mg de SMV en combinaci贸n con PEG y RBV durante 12 semanas, seguido de 12 贸 36 semanas de tratamiento con PEG/RBV de acuerdo con los criterios de TGR. Los pacientes no respondedores (respuesta parcial y nula) recibieron tratamiento una vez al d铆a con 150 mg de SMV en combinaci贸n con PEG y RBV durante 12 semanas, seguido de 36 semanas de PEG/RBV.

Los pacientes deb铆an carecer de antecedentes de descompensaci贸n hep谩tica y no estar coinfectados por VHB o VIH.

El objetivo principal fue la eficacia del tratamiento con SMV + PEG + RBV definida como porcentaje de pacientes con RVS12.

Se incluyeron 107 pacientes con una edad media de 49 a帽os,79% varones, mayoritariamente de raza blanca (72%) y con 14% de los pacientes obesos. Ninguno de los pacientes ten铆a el polimorfismo Q80K presente al inicio. Seg煤n la escala METAVIR, el 57% de los pacientes ten铆an F0-F1-F2, el 14% F3 y el 29% F4. El 42% ten铆an el genotipo 4a del VHC y el 24% el genotipo 4d del VHC. El 33% (n=35) eran pacientes no tratados previamente, un 21% (n=22) pacientes con recidiva previa, un 9% (n=10) pacientes con respuesta parcial y un 37% (n=40) pacientes con respuesta nula previa.

En el an谩lisis por intenci贸n de tratar, la tasa de RVS12global fue del 65% (70/107); las tasas de RVS12 fueron 83% (29/35) en los pacientes sin tratamiento previo, el 86% en los pacientes con recidiva previa (19/22), el 60% (6/10) en los pacientes con respuesta parcial y el 40% (16/40) en los pacientes respondedores nulos.

R茅gimen libre de interfer贸n

Estudio HPC2002 (COSMOS)

Estudio abierto, aleatorizado, fase IIa, para investigar la eficacia y seguridad de 12 贸 24 semanas de tratamiento con SMV (150 mg una vez al d铆a) en combinaci贸n con SOF (400 mg una vez al d铆a) con o sin RBV en pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC en dos cohortes distintas. La cohorte 1 estaba constituida por pacientes respondedores nulos a un tratamiento previo basado en interfer贸n y ten铆an una fibrosis F0-F2 seg煤n la escala METAVIR y la cohorte 2 por pacientes na茂ve o con respuesta nula previa a un tratamiento previo basado en interfer贸n con fibrosis F3-F4 seg煤n la escala METAVIR y enfermedad hep谩tica compensada (Figura 2).

Figura 2.Estudio HPC2002 (COSMOS); an谩lisis ajustado por ITT

En la cohorte 1, se incluyeron 80 pacientes con una edad media de 54 a帽os. El 61% eran varones, mayoritariamente blancos (71%) y aproximadamente un tercio de los pacientes eran obesos. Seg煤n la escala METAVIR, 41% ten铆an fibrosis F0-F1 y 59% ten铆an F2; el78% ten铆a genotipo 1a. El polimorfismo Q80K estaba presente al inicio en el 39% de todos los pacientes y en 50% de los pacientescon genotipo 1a. Todos los pacientes eran respondedores nulosprevios a PEG/RBV.

En la cohorte 2, se incluyeron 87 pacientes con una edad media de 57 a帽os. El 67 % eran varones, mayoritariamente blancos y un44% obesos. Seg煤n la escala METAVIR, un 53% ten铆an F3 y un47% F4. El 78% ten铆a genotipo 1a. El polimorfismo Q80K estaba presente al inicio en 31% de todos los pacientes y en el 40% de los pacientes con genotipo 1a. Un 54% de los pacientes eran respondedores nulos y 46% eran pacientes na茂ve.

Los resultados del an谩lisis por intenci贸n de tratar de los pacientes con respuesta nula previa en la cohorte 1 y de los pacientes na茂ve y con respuesta nula previa en la cohorte 2 para las distintas combinaciones y duraciones de tratamiento se muestran en la figura2.

Las tasas de RVS12 en los grupos de tratamiento que recibieron24 semanas de SMV combinado con SOF con y sin RBV fueronsimilares a las de los pacientes que recibieron 12 semanas. Las tasas de RVS12 en funci贸n del geno/subtipo del VHC y del polimorfismo basal Q80K fueron similares en los diferentes subgrupos. Se notificaron un total de 6 pacientes con recidiva viral (6/167, 3,5%): cuatro ocurrieron en pacientes con genotipo 1a y polimorfismo basal Q80K (3 en la cohorte 1 y uno en la cohorte 2) y dos en pacientes con genotipo 1a sin polimorfismo Q80K.

Simeprevir en poblaciones especiales (coinfectados VIH/VHC)

Estudio C212

Estudio de fase III abierto, multic茅ntrico, con un solo brazo en pacientes con VIH-1 coinfectados con el genotipo 1 del VHC naive o con fracaso al tratamiento previo con PEG/RBV (incluidos pacientes con recidiva previa, respuesta parcial o respuesta nula). Los pacientes naive o con recidiva previa no cirr贸ticos recibieron 12 semanas de tratamiento una vez al d铆a con 150 mg de SMV m谩s PEG alfa-2a y RBV, seguido de 12 贸 36 semanas de tratamiento con peginterfer贸n alfa-2a y ribavirina en funci贸n de la TGR. Los pacientes sin respuesta previa (respuesta parcial y respuesta nula) y todos los pacientes cirr贸ticos (grado de fibrosis F4 seg煤n la escala METAVIR) recibieron 36 semanas de PEG/RBV despu茅s de las 12 semanas iniciales de SMV en combinaci贸n con PEG/RBV.

El objetivo principal fue la eficacia del tratamiento con SMV + PEG + RBV definida como porcentaje de pacientes con respuesta viral sostenida en la semana 12 postratamiento (RVS12).

Se incluyeron 106 pacientes con una edad media de 48 a帽os,85% varones, mayoritariamente de raza blanca y un 12% de pacientes obesos. De acuerdo a la escala METAVIR, el 68% de los pacientes ten铆an F0-F1-F2, el 19% F3 y el 13% F4. El 82% ten铆an genotipo 1a y el 17% genotipo 1b. Un 28% de la poblaci贸n total y un34% de los pacientes con el genotipo 1a ten铆an el polimorfismo basal Q80K. El 50% (n=53) eran pacientes no tratados previamente frente el VHC, el 14% (n=15) hab铆a tenido recidiva previa, el 9% (n=10) eran pacientes con respuesta parcial previa y el 26% (n=28) eran pacientes con respuesta nula previa.

En el an谩lisis por intenci贸n de tratar, el 79% de los pacientes no tratados previamente, el 87% (13/15) de los pacientes con recidiva previa, el 70% (7/10) de los pacientes con respuesta parcial y el 57% (16/28) de los pacientes con respuesta nula previa alcanzaron RVS12.

De acuerdo a los criterios de TGR, el 89% de los pacientes no tratados previamente y o con recidiva previa sin cirrosis recibieron un total de 24 semanas de tratamiento con PEG/RBV, de los cuales, el 87% alcanzaron RVS12.

Presencia basal del polimorfismo Q80K

Las tasas de RVS en los pacientes con genotipo 1a y polimorfismo Q80K basal presente fueron sistem谩ticamente inferiores en todos los estudios (en comparaci贸n con los pacientes que no presentaban este polimorfismo), siendo incluso comparables las del grupo placebo en el estudio C205.

Seguridad

Los datos de seguridad de SMV se basan en los 1846 pacientes y806 voluntarios sanos incluidos en los estudios de fase I, II, III y los estudios en poblaciones especiales, de los cuales un total de 1.153pacientes recibieron las dosis y duraci贸n de tratamiento autorizados.

En los datos agrupados de seguridad de los estudios fase 3, la mayor铆a de las reacciones adversas notificadas durante las 12 semanas de tratamiento con SMV fueron de intensidad grado 1 贸 2. Se notificaron reacciones adversas de grado 3 贸 4 en el 20% de los pacientes que recibieron SMV con PEG + RBV, frente al 21,9% de los pacientes que recibieron PBO con PEG+RBV. Los efectos adversos graves (EAG) fueron muy raros. Se notificaron reacciones adversas graves en el 0,3% de los pacientes tratados con SMV (2 acontecimientos de fotosensibilidad necesitaron hospitalizaci贸n) y en ninguno de los que pacientes que recibieron PBO con PEG + RBV. Se notificaron un total de 4 muertes, ninguna de ellas se consider贸 que ten铆an relaci贸n con SMV.

Durante las primeras 12 semanas de tratamiento, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (incidencia 鈮5%) fueron n谩useas (22%), exantema y prurito (22%), disnea (11,8%), aumento de la bilirrubina en sangre (7,4%) y reacci贸n de fotosensibilidad (5%).

Durante las 12 semanas de tratamiento con SMV, se notific贸 鈥渆levaci贸n de la bilirrubina en sangre鈥 en el 7,4% de los pacientes tratados con simeprevir, en comparaci贸n con el 2,8% de los pacientes tratados con PBO con PEG/RBV (todos los grados; datos agrupados de los estudios fase 3). En el 2% y 0,3% de los pacientes tratados con SMV se notific贸 鈥渆levaci贸n de la bilirrubina en sangre鈥 de grado 3 贸 4, respectivamente (datos agrupados de los estudios fase 3). La interrupci贸n de SMV debido a 鈥渆levaci贸n de la bilirrubina en sangre鈥 fue rara (0,1%; n=1). Durante la administraci贸n de SMV con PEG + RBV, las elevaciones de la bilirrubina directa e indirecta no se asociaron generalmente con elevaciones de las transaminasas hep谩ticas y se normalizaron despu茅s del final del tratamiento.

Durante las 12 semanas de tratamiento con SMV, se observ贸 exantema y prurito en el 21,8% y 21,9% de los pacientes tratados con SMV, en comparaci贸n con el 16,6% y el 14,6% de los pacientes tratados con PBO. La mayor铆a de los episodios de exantema y prurito fueron de intensidad leve o moderada (grado 1 贸 2). El 0,5% y el 0,1% de los pacientes tratados con SMV sufrieron exantema o prurito de grado 3, respectivamente. El 0,8% y el 0,1% de los pacientes tratados con SMV, interrumpieron el tratamiento con SMV debido a exantema o prurito, en comparaci贸n con el 0,3% y el 0% de los pacientes tratados con PBO/PEG/RBV.

Las abandonos por efectos adversos fueron muy bajos en todos los estudios analizados, 2,6% en todos los brazos que incluyeron SMV durante 12 semanas y 4,5% en los brazos de PEG + RBV. Seg煤n los datos agrupados de los estudios de fase 3, se interrumpi贸 la administraci贸n de SMV por reacciones adversas en el 0,9% de los pacientes que recib铆an SMV con PEG + RBV.

No hubo diferencias significativas en las alteraciones en los par谩metros de laboratorio observadas en los pacientes tratados con SMV en comparaci贸n con los tratados con placebo, peginterfer贸n alfa y ribavirina, a excepci贸n del aumento de bilirrubina en sangre

De acuerdo a los resultados de los estudios, el perfil de seguridad de SMV es similar en los pacientes con infecci贸n por el genotipo 4 del VHC y en pacientes co-infectados por el VIH.

No se identificaron nuevos hallazgos sobre la seguridad de SMV en combinaci贸n con SOF con o sin RBV m谩s all谩 de los observados en el tratamiento combinado de SMV con PEG+RBV.

En los pacientes con insuficiencia hep谩tica grave tratados con SMV+PEG+RBV, la exposici贸n de SMV es significativamente mayor. No existen datos en pacientes Child-Pugh B o C. Los aumentos en los niveles de bilirrubina no estaban asociados con ning煤n hallazgo adverso de seguridad en el h铆gado.

Se han observado aumentos de los niveles de SMV en pacientes con insuficiencia renal avanzada y no existen datos cl铆nicos en estos pacientes, incluidos los que precisan hemodi谩lisis.

Tambi茅n se notificaron tasas m谩s altas de anemia en pacientes con fibrosis avanzada.

Interacciones con otros medicamentos

No se recomienda la administraci贸n concomitante de SMV con sustancias que moderada o potentemente inducen o inhiben el citocromo P450 3A (CYP3A4) ya que puede originar una exposici贸n a SMV notablemente inferior o superior, respectivamente.

DISCUSI脫N

SMV en combinaci贸n con PEG + RBV ha demostrado ser m谩s eficaz que la biterapia en pacientes genotipo 1 na茂ve y en pacientes tratados previamente con biterapia, con un perfil de efectos adversos no muy diferente al de PEG + RBV. Se administra una vez al d铆a durante 12 semanas, junto con PEG + RBV durante 24 o 48 semanas.

Es importante destacar que los pacientes con enfermedad hep谩tica en estadios avanzados est谩n escasamente representados, as铆 como los pacientes mayores de 65 a帽os y, por tanto, las conclusiones en este grupo de pacientes son menos s贸lidas.

A continuaci贸n se resaltan algunos aspectos importantes a considerar sobre el tratamiento con simeprevir.

Genotipo 1

Los estudios presentados demuestran la eficacia y seguridad de SMV+PEG/RBV durante 12 semanas en pacientes infectados por VHC genotipo 1 na茂ve y en pacientes que hab铆an reca铆do tras haber recibido un tratamiento previo basado en interfer贸n.

Un aspecto fundamental que impacta en la eficacia del SMV es la presencia del polimorfismo Q80K, tal y como muestran los an谩lisis de virolog铆a realizados en los ensayos cl铆nicos en pacientes no tratados previamente y pre-tratados. Las tasas de RVS fueron m谩s bajas en pacientes con genotipo 1a cuando el polimorfismo est谩 presente e incluso sin diferencias significativas con el grupo placebo, con mayores tasas de reca铆das y de fracaso durante los tratamientos. En pacientes infectados con VHC genotipo 1a, la presencia basal del polimorfismo tiene un impacto claro sobre la respuesta virol贸gica a simeprevir, por lo que no se recomienda el uso de SMV en estos casos y deben considerarse tratamientos alternativos.

En el momento actual, las alternativas de tratamiento en pacientes con genotipo 1 incluyen la triple terapia con un inhibidor de proteasa (TVR o BOC) o con SOF y la biterapia SOF con RBV en pacientes con contraindicaci贸n a utilizar IFN (14-19). Cuando se dise帽aron los estudios con SMV el tratamiento est谩ndar era labiterapia con PEG/RBV por lo que la mayor铆a de los estudios no se han realizado en comparaci贸n con los inhibidores de la proteasa de primera generaci贸n ni con sofosbuvir. El ensayo ATTAIN compara directamente SMV con telaprevir en pacientes no respondedores a terapia previa con PEG/RBV.

En pacientes na茂ve, la triple terapia con TVR o BOC en combinaci贸n con PEG+RBV, eleva las tasas de RVS hasta el 75% en cifras globales, si bien es cierto que la coadministraci贸n de TVR o BOC con PEG/RBV se asocia con un aumento de la tasa y la gravedad de los acontecimientos adversos, tales como anemia y exantema grave, en comparaci贸n con PEG/RBV, especialmente en pacientes con enfermedad hep谩tica m谩s avanzada, lo que no se ha observado en los ensayos cl铆nicos con SMV.

La terapia con SMV supone unas tasas de RVS comparables a las alcanzadas con PEG/RBV + boceprevir o telaprevir (80-85% frente a 67-79%, respectivamente). Cuando se aplican criterios de tratamiento guiado en funci贸n de la respuesta, los pacientes que presentan una respuesta virol贸gica r谩pida extendida (RVRe), es decir, ARN del VHC indetectable en la semana 4 y 12 tienen tasas de RVS elevadas y comparables entre los tres medicamentos (90% vs 96,3% y 92%, respectivamente). Sin embargo, la utilizaci贸n de SMV aumenta el porcentaje de pacientes que alcanzan una RVRe respecto a TVR/BOC, permitiendo acortar la duraci贸n del tratamiento a 24 semanas en aproximadamente un 90% de los pacientes na茂ve y recaedores.

Un meta-an谩lisis reciente, donde se lleva a cabo una comparaci贸n indirecta entre los cuatro antivirales de acci贸n directa autorizados hasta el momento, estima las siguientes tasas globales de RVS12 en pacientes na茂ve: SMV en pacientes sin polimorfismo Q80K (84%), SOF (83%), BOC (73%) y TVR (74%). Reconociendo las limitaciones de las comparaciones indirectas, 茅ste meta-an谩lisis concluye que, en pacientes con genotipo 1 na茂ve, SMV y SOF tienen una eficacia comparable entre ellos y superior a la alcanzada con BOC y TLV, permitiendo adem谩s un acortamiento de la duraci贸n de tratamiento (20).

Los porcentajes de RVS en pacientes con recidiva a un tratamiento previo con PEG/RBV se consideran adecuados y comparables a boceprevir y telaprevir (79,2% frente a 84% y 79%, respectivamente). Los resultados del estudio de fase 3 donde se compara la eficacia de SMV frente a TVR en pacientes con respuesta nula o parcial al tratamiento previo con PEG/RBV indican tasas de respuesta similares en ambos brazos de tratamiento. En el subgrupo de pacientes cirr贸ticos, el porcentaje de RVS fue menor en el brazo de SMV en los pacientes con respuesta nula a un tratamiento previo basado en interfer贸n. Esta diferencia no se observa en el grupo de respondedores parciales. En general, los resultados de este estudio se consideran adecuados para apoyar la pauta de SMV 12 semanas en combinaci贸n con PEG/RBV 48 semanas en pacientes que han fracasado a terapia previa con PEG/RBV. En este estudio se observa una incidencia de reacciones adversas y n煤mero de abandonos por reacciones adversas menor en el brazo de SMV.

Cuando se comparan las tasas de RVS obtenidas en los brazos con diferentes duraciones de tratamiento de SMV (12, 24 y 48 semanas), los datos de este estudio muestran que prolongar la duraci贸n de SMV m谩s all谩 de las 12 semanas no supone un incremento de la eficacia y que la interrupci贸n de SMV a las 12 semanas, no supone un aumento del n煤mero de pacientes con rebotes virol贸gicos o reca铆das.

En pacientes infectados con VHC genotipo 1a, en presencia de la mutaci贸n Q80K o cuando esta prueba no est谩 disponible, no se recomienda el uso de SMV y deben considerarse tratamientos alternativos.

No existen datos de eficacia/seguridad en pacientes con cirrosis descompensada. Los porcentajes de curaci贸n en pacientes con cirrosis parecen inferiores a los pacientes no cirr贸ticos, aunque los datos en esta poblaci贸n son limitados. A pesar de ello, las tasas de respuesta son superiores a los obtenidos con la biterapia y comparables a otros IP.

No se han llevado a cabo estudios en pacientes que hayan fracasado a la terapia con otros antivirales directos

Genotipo 4

La pauta SMV + PEG + RBV ha sido evaluada en un estudio fase III de un solo brazo cuyos resultados son consistentes con los obtenidos en los ensayos cl铆nicos de pacientes infectados con el genotipo 1, apoyando el uso de SMV en el genotipo 4, en las mismas condiciones recomendadas para su uso en el genotipo 1 establecidas en la ficha t茅cnica.

Coinfecci贸n VIH/VHC

El uso de SMV+ PEG/RBV en pacientes VIH/VHC presenta resultados similares en eficacia y seguridad a los observados en pacientes monoinfectados en los estudios espec铆ficos realizados, disponi茅ndose de datos en pacientes na茂ve, con recidiva, respondedores parciales y respondedores nulos. Globalmente, las tasas de RVS obtenidas con esta combinaci贸n en esta poblaci贸n de pacientes son superiores a las que se consiguen con PEG/RBV.

Es importante mencionar la existencia de interacciones significativas con algunos antirretrovirales metabolizados por la P450, por tanto, se debe tener en cuenta los medicamentos antirretrovirales indicados en la ficha t茅cnica con los que se puede administrar conjuntamente. En concreto, se debe de evitar el tratamiento simult谩neo con inhibidores de la transcriptasa inversa no an谩logos de nucle贸sidos (salvo rilpivirina) y con cualquier inhibidor de la proteasa.

Por todo ello, tanto las indicaciones como las estrategias de tratamiento en pacientes coinfectados por VIH/VHC deber铆an ser id茅nticas a las de los pacientes mono-infectados. Todo lo referido previamente para cada genotipo en los pacientes mono-infectados aplicar铆a igual en los pacientes coinfectados VIH/VHC.

Elecci贸n del peginterfer贸n alfa

A pesar de que en el estudio QUEST2, los pacientes con terapia triple con PEGinterferon alfa-2a tuvieron una respuesta superior (88%) frente a PEGinterferon alfa-2b (78%), hay que tener en cuenta que se utilizaron con dosis distintas de RVB y que el primero se utiliz贸 en pacientes europeos y el segundo en poblaciones americanas, por lo que no se puede concluir que la eficacia var铆e en funci贸n del interfer贸n pegilado utilizado.

Reglas de parada

La existencia de una regla de parada a las 4 semanas en pacientes naive o con recidiva supone ventajas frente a los otros inhibidores de la proteasa y SOF.

R茅gimen libre de interfer贸n

Los resultados del estudio de Fase IIb COSMOS muestran tasas de RVS muy elevadas, que parecen ser independientes de la asociaci贸n o no con RBV y de la duraci贸n de tratamiento, as铆 como de la presencia de factores de mal pron贸stico de respuesta. El tratamiento con SMV + SOF mostr贸 tasas de RVS del 90% permitiendo adem谩s acortar la duraci贸n del tratamiento hasta las 12 semanas as铆 como una mejora del perfil de seguridad. Debido a que el nivel de evidencia disponible es todav铆a limitado, el uso de esta combinaci贸n con o sin RBV debe limitarse a aquellos pacientes con contraindicaciones para el tratamiento basado en IFN, de acuerdo a las recomendaciones cl铆nicas y a la necesidad de tratamiento. Eltiempo m谩s probable de tratamiento en estos casos ser谩 de 12 semanas.

Seguridad

En general, SMV presenta un perfil de seguridad mejor que telaprevir y boceprevir y buena tolerancia, con muy pocas interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos y una incidencia baja de acontecimientos adversos graves.

CONCLUSI脫N

Simeprevir es un inhibidor selectivo de la proteasa NS3/4A del VHC, que pertenece a la misma clase farmacoterap茅utica, y por consiguiente con un mecanismo de acci贸n e indicaci贸n similares, que los otros dos inhibidores de la proteasa (Telaprevir y Boceprevir) ya autorizados la UE para el tratamiento de hepatitis C cr贸nica. A diferencia de 茅stos, sin embargo, SMV parece tener un mejor perfil de seguridad y ofrece una pauta de tratamiento m谩s c贸moda para el paciente.

En consonancia con las consideraciones anteriores, en pacientes infectados con VHC genotipo 1, en base a las tasas de curaci贸n observadas y a un perfil de seguridad m谩s favorable que telaprevir y boceprevir, se considera a que simeprevir representa una alternativa terap茅utica a los otros dos inhibidores de la proteasa, en pacientes candidatos al tratamiento con triple terapia basada en interfer贸n pegilado + ribavirina. En pacientes naive y con recidiva, la terapia triple con SMV se considera tambi茅n una alternativa terap茅utica a la terapia triple con SOF.

Sin embargo, excepciones a esta recomendaci贸n ser铆an aquellos pacientes infectados por VHC genotipo 1a que presenten polimorfismo basal Q80K. En estos pacientes, no se recomienda el uso de simeprevir.

Al igual que sofosbuvir, y a diferencia de otros inhibidores de la proteasa disponibles, simeprevir puede utilizarse en pacientes infectados por el VHC genotipo 4 y en combinaciones libres de interfer贸n. En genotipo 4 deber铆a utilizarse con los mismos criterios de priorizaci贸n en funci贸n de las caracter铆sticas individuales de cada paciente, gravedad y grado de fibrosis que para Genotipo 1 con boceprevir y telaprevir.

Simeprevir, en combinaci贸n con sofosbuvir +/- RBV durante 12 semanas, se considera una alternativa terap茅utica en aquellos pacientes que no toleran o no son candidatos al tratamiento con interfer贸n y existe una necesidad de tratamiento urgente, en los que el tratamiento debe basarse en combinaciones de antivirales directos libres de interfer贸n.

En pacientes en lista de espera de trasplante hep谩tico, trasplantados, pacientes que han fracasado a tratamiento con boceprevir o telaprevir y pacientes con cirrosis avanzada, apenas existen datos de eficacia con SMV. En el caso de pacientes con fracaso a boceprevir o telaprevir, debe considerarse si dicho fracaso ha sido por motivos de seguridad o por reca铆da tras finalizaci贸n del tratamiento antes de iniciar el tratamiento con SMV. Los datos con SMV en cirr贸ticos con respuesta nula a biterapia son muy limitados.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Centro de Informaci贸n Farmacoterap茅utica del Servizo Galego de Sa煤de

Comit茅 de Evaluaci贸n de Nuevos Medicamentos en el 脕mbito Hospitalario de Euskadi

Grupo T茅cnico de Utilidad de Medicamentos Hospitalarios de la Comunidad de Madrid

Programa de Armonizaci贸n Farmacoterap茅utica del Servicio Catal谩n de la Salud
Los miembros del Consejo asesor y de la Comisi贸nfarmacoterap茅utica en el 谩mbito hospitalario pueden consultarse en la p谩gina webwww.gencat.cat/catsalut

Arantxa Sancho L贸pez
Servicio de Farmacolog铆a Cl铆nica. Hospital Universitario Puerta deHierro Majadahonda, Madrid. Miembro del Comit茅 deMedicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA.

Grupo de Expertos en Hepatitis C:

Rafael Ba帽ares Ca帽izares
Servicio de Aparato Digestivo (Secci贸n de Hepatolog铆a). HospitalGeneral Universitario Gregorio Mara帽on, Madrid

Juan Berenguer Berenguer
Unidad de Enfermedades Infecciosas/VIH. Hospital GeneralUniversitario Gregorio Mara帽贸n de Madrid

Jos茅 Luis Calleja Panero
Servicio de Gastroenterolog铆a (Unidad de Hepatolog铆a). HospitalUniversitario Puerta de Hierro Majadahonda

Rafael Esteban Mur
Servicio de Hepatolog铆a. Hospital Vall d'Hebron, Barcelona

Xavier Forns Bernhardt
Servicio de Hepatolog铆a. Hospital Clinic de Barcelona, Ciberehd,IDIBAPS

Juan Gonz谩lez Garc铆a
Servicio de Medicina Interna (Unidad de VIH). HospitalUniversitario La Paz de Madrid

Mar铆a Luisa Montes Ram铆rez
Servicio de Medicina Interna (Unidad VIH). Hospital UniversitarioLa Paz, Madrid

Antonio Olveira Mart铆n
Servicio de Aparato Digestivo (Unidad de Hepatolog铆a). HospitalUniversitario La Paz, Madrid

Mart铆n Prieto Castillo
Unidad de Hepatolog铆a. Servicio de Medicina Digestiva. HospitalUniversitario y Polit茅cnico La Fe, Valencia

Manuel Romero G贸mez
Unidad de Gesti贸n M茅dico-Quir煤rgica de Enfermedades Digestivasy ciberehd. Hospital Universitario de Valme. Universidad de Sevilla

Bel茅n Ruiz Antor谩n
Servicio de Farmacolog铆a Cl铆nica. Hospital Universitario Puerta deHierro Majadahonda

Maria Jes煤s T茅llez Molina
Servicio de Medicina Interna (Unidad de VIH). Hospital Cl铆nico SanCarlos de Madrid

Miguel Angel von Wichmann de Miguel
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Donostia (SanSebasti谩n)

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Trasplante Hep谩tico, la Asociaci贸n Espa帽ola para el Estudio del H铆gado, la Federaci贸n Nacional de Enfermos y Trasplantados Hep谩ticos y la Federaci贸n Espa帽ola de Hemofilia han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fe de erratas

Con fecha 20 de noviembre de 2014, se han corregido las siguientes erratas:

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.