Infección por el virus de la hepatitis C
Informe de Posicionamiento Terapéutico de ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni®)


PT-LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR/V1/20032015

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni®)

Fecha de publicaci贸n: 20 de marzo de 2015

La infecci贸n por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud de primera magnitud en Europa y especialmente en los pa铆ses mediterr谩neos, donde las tasas de prevalencia oscilan entre el1-3% (1). Es la primera causa de enfermedad hep谩tica terminal y unade las principales indicaciones de trasplante hep谩tico. La recurrencia de la infecci贸n en el 贸rgano trasplantado y un curso m谩s agresivo y acelerado hacen que los resultados a medio plazo del trasplante hep谩tico sean peores que los observados en cirrosis de otras etiolog铆as.

El VHC se divide en 7 genotipos con numerosos subtipos, siendo el genotipo 1 el m谩s frecuente en Europa con una prevalencia aproximada del 70%, seguido del genotipo 3. En Espa帽a, el genotipo4 es el tercero en frecuencia siendo el genotipo 2 el m谩s infrecuente. El genotipo del VHC, si bien no condiciona una evoluci贸n cl铆nica diferente de la hepatitis C cr贸nica (HCC), s铆 tiene un gran impacto en la respuesta al tratamiento.

En el momento actual, los tratamientos aprobados y comercializados para la HCC son interfer贸n alfa pegilado (PEG) (2), ribavirina (RBV), tres inhibidores de la proteasa NS3/4A, boceprevir (BOC) (3,4) y telaprevir (TVR) (5,6), activos s贸lo frente al genotipo1 y simeprevir (SMV) activo frente a los genotipos 1 y 4, y sofosbuvir (SOF) y daclatasvir (DCV) inhibidores nucle贸sidos de la polimerasa NS5B y NS5A respectivamente, con actividad frente a todos los genotipos del VHC (7,8,9,10). De forma general, lospacientes infectados con el VHC con una fibrosis significativa (F2- F4) na茂ve o que no han respondido a un tratamiento previo deben ser tratados, salvo excepciones, con una de las pautas de antivirales orales sin interfer贸n disponibles en el mercado. En los pacientes confibrosis F0-F1, el tratamiento se puede diferir y considerar su indicaci贸n individualmente. Deber谩n monitorizarse de manera estrecha y tratarse si se producen cambios relevantes en su evoluci贸n o en la progresi贸n de su enfermedad (11). Otros pacientes prioritarios para el tratamiento con antivirales orales incluyen:pacientes en lista de espera de trasplante hep谩tico; Pacientes trasplantados hep谩ticos con recidiva de la infecci贸n en el injerto hep谩tico, independientemente de la existencia o no de complicaciones y del estadio de fibrosis; pacientes que no hanrespondido a inhibidores de la proteasa de primera generaci贸n; trasplantados no hep谩ticos con una hepatitis C, independiente del estadio de fibrosis hep谩tica y Pacientes con hepatitis C con manifestaciones extrahep谩ticas cl铆nicamente relevantes del VHC,independiente del estadio de fibrosis hep谩tica.

Todos los tratamientos basados en interfer贸n se asocian a un gran n煤mero de efectos adversos y una menor efectividad, especialmente en los pacientes con hepatopat铆as m谩s avanzadas, lo que limita su aplicabilidad en algunos grupos de pacientes (2, 12-18). Estos efectos adversos incluyen riesgo de descompensaci贸n hep谩tica, sepsis e importante mielosupresi贸n. Los efectos adversos psiqui谩tricos de tipo ansioso-depresivo y el insomnio tambi茅n sonmuy frecuentes (2)

Por lo tanto, la gran cantidad de efectos secundarios y la eficacia limitada en algunas poblaciones de las terapias basadas enm谩s avanzada y en los que han fracasado a tratamientos previos, hacen muy necesarios otros f谩rmacos que sean mejor tolerados y m谩s efectivos (12-17).

En el momento actual existe un enorme desarrollo de la investigaci贸n de nuevos f谩rmacos frente al VHC que act煤an de manera directa y pertenecen a 4 clases diferentes: los inhibidores de proteasa NS3/4A, los inhibidores de NS5A y los inhibidores de la polimerasa NS5B que pueden ser nucle贸sidos o no nucle贸sidos. Todas estas nuevas mol茅culas se est谩n estudiando en diversas combinaciones (incluyendo o no PEG y/o RBV) entre agentes de las diferentes clases, observ谩ndose aumentos muy importantes en la eficacia (12-17).

Una de estas mol茅culas desarrollada es ledipasvir (LDV), el cual se ha combinado a dosis fijas junto con SOF. El 17 de noviembre de2014, la EMA aprob贸 el producto de combinaci贸n fija de los medicamentos LDV 90 mg / 400 mg SOF llamado Harvoni®(18,19).

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR(HARVONI®)

Harvoni® ha sido autorizado para el tratamiento de la HCC en adultos. Se presenta en comprimidos recubiertos con pel铆cula y contiene 90 mg de LDV en combinaci贸n con 400 mg de SOF. La dosis recomendada es de 1 comprimido una vez al d铆a por v铆a oral con o sin alimentos.

Tabla 1: Duraci贸n recomendada de tratamiento con Ledipasvir/Sofosbuvir y el uso recomendado de a帽adir ribavirina en determinados subgrupos.

Poblaci贸n pacientes*TratamientoDuraci贸n
Pacientes con HCC de genotipo 1 o 4
Pacientes sin cirrosisHarvoni12 semanas
-Se puede contemplar la administraci贸n durante 8 semanas en los pacientes infectados por el genotipo 1 sin tratamiento previo
-Se debe contemplar la administraci贸n durante 24 semanas en los pacientes previamente tratados con opciones inciertas de retratamiento
Pacientes con cirrosis compensadaHarvoni24 semanas
-Se puede contemplar la administraci贸n durante 12 semanas en los pacientes considerados de bajo riesgo de progresi贸n de la enfermedad cl铆nica y que tienen opciones de retratamiento
Pacientes con cirrosis descompensada, pre o post-trasplante hep谩tico.Harvoni + ribavirina24 semanas
Pacientes con HCC de genotipo3
Pacientes con cirrosis y/o fracaso del tratamiento previoHarvoni + ribavirina24 semanas

* Incluye pacientes co-infectados con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Farmacolog铆a

LDV es un inhibidor espec铆fico de la prote铆na NS5A, esencial tanto para la replicaci贸n del ARN, como para el ensamblaje de los viriones del VHC, utilizado en combinaci贸n con otros f谩rmacos activos frente al VHC.

SOF es un inhibidor nucle贸tido de la polimerasa NS5B utilizado en combinaci贸n con otros f谩rmacos activos frente al VHC en funci贸n del genotipo.

La combinaci贸n a dosis fijas de LDV/SOF ha sido autorizada en ficha t茅cnica para el tratamiento de los genotipos 1,3 y 4.

Se desarroll贸 un programa de estudios cl铆nicos fase I para caracterizar la farmacocin茅tica de SOF, LDV y LDV/SOF. Adicionalmente se dispone de los datos de concentraci贸n en plasma de 391 sujetos sanos y 2147 sujetos infectados por el VHC, que recibieron LDV/SOF, SOF + LDV o LDV como agente 煤nico.

Se dispone de un total de 22 estudios del desarrollo farmacol贸gico cl铆nico de SOF, 13 estudios en fase I, 5 estudios en fase II y 4 estudios en fase III, los cuales ya han sido presentados en el IPT de SOF.

Se han realizado 19 estudios con LDV como agente 煤nico.

Se dispone de 11 estudios del desarrollo farmacol贸gico cl铆nico realizados con la combinaci贸n de LDV/SOF (5 de fase I, 3 de fase II y 3 de fase III). (20-22).

Eficacia

Se dispone de 3 estudios de fase III del desarrollo farmacol贸gico cl铆nico de Harvoni® con datos disponibles en un total de 1.950 pacientes con hepatitis C cr贸nica genotipo 1.

Los tres estudios de fase III incluyen un estudio realizado en pacientes na茂ve no cirr贸ticos (ION 3); un estudio en pacientes na茂ve cirr贸ticos y no cirr贸ticos (ION 1); y un estudio en pacientes cirr贸ticos y no cirr贸ticos en los que ha fracasado el tratamiento previo con un r茅gimen a base de interfer贸n, incluyendo reg铆menes que contienen un inhibidor de la proteasa del VHC (ION 2). Los pacientes en estos estudios ten铆an enfermedad hep谩tica compensada. En todos se evalu贸 la eficacia de LDV/SOF con o sin ribavirina.

La Respuesta Viral Sostenida (RVS) fue la variable principal para determinar la tasa de curaci贸n del VHC que se defini贸 como ARN del VHC inferior al L铆mite Inferior de Cuantificaci贸n (Lower Limit of Cuantification, LLOQ) <25 UI/ml a las 12 semanas despu茅s de la interrupci贸n del tratamiento.

ADULTOS NA脧VE SIN CIRROSIS. ION 3. Estudio 0108. Genotipo 1 (23)

Estudio multic茅ntrico, abierto, fase III que aleatoriz贸 a 647 pacientes no tratados previamente infectados con el genotipo 1 del VHC sin cirrosis a recibir LDV/SOF durante 8 semanas, LDV/SOF+ ribavirina durante 8 semanas, o LDV/SOF durante 12 semanas. Tiene como objetivo principal comparar la eficacia de LDV/SOF 8semanas con o sin RBV y LDV/SOF 12 semanas frente a un control hist贸rico. La variable principal de eficacia fue la RVS a las 12 semanas despu茅s de finalizar el tratamiento. La aleatorizaci贸n se estratific贸 en funci贸n del genotipo del VHC (1a frente a 1b).

Entre los an谩lisis secundarios se plantea el realizar una comparaci贸n de no inferioridad de las pauta de LDV/SOF 8 semanas con o sin RBV respecto a LDV/SOF 12 semanas. Se utiliza un margen de no inferioridad para la diferencia de tasas de respuesta del12%.

Figura 1: Dise帽o ION 3

Los 647 pacientes ten铆an una mediana de edad de 52 a帽os (rango: 20 a 75); el 78% eran de raza blanca y el 19% de raza negra/afroamericanos. El 80% de los sujetos presentaba infecci贸n por el genotipo 1a. El 13% de todos los pacientes ten铆an fibrosis hep谩tica F3 y ning煤n paciente ten铆a fibrosis F4. La mayor铆a de los pacientes (73%) ten铆an genotipos IL-28B no-CC.

La RVS12 fue del 94% (202/215) con 8 semanas de LDV/SOF, el 93% (201/216) con 8 semanas de LDV/SOF m谩s RBV y el 96% (208/216), con 12 semanas de LDV/SOF. Los tres fueron superiores al control hist贸rico calculado (RVS 12 semanas del 60%).

El brazo de tratamiento de 8 semanas de LDV/SOF sin RBV mostr贸 ser no inferior a los otros dos grupos de tratamiento. En comparaci贸n con LDV/SOF 12 semanas la diferencia en RVS12 fue de -1.4% (IC97,5%: -6, a 3,6%) y de 0.9% (IC95%-3,9% a 5,7%) respecto a LDV/SOF + RBV. Tambi茅n se mostr贸 la no inferioridad entre el tratamiento de SOF+LDV + RBV 8 semanas y LDV/SOF 12 semanas (diferencia de -2,3%; IC97,5%: -7,2% a 3,6%).

Tabla 2: Tasas de respuesta. ION-3.

LDV/SOF
8 semanas
(n = 215)
LDV/SOF+RBV
8 semanas
(n = 216)
LDV/SOF
12 semanas
(n = 216)
RVS12
94% (202/215)
(IC95%: 90 鈹 97)
93% (201/216)
(IC95%, 89鈹96)
96% (208/216)
(IC95%, 92鈹98)
Resultados de pacientes sin RVS
Fallo virol贸gico del tratamiento
0/215
0/216
0/216
Reca铆das
5% (11/215)
4% (9/214)
1% (3/216)
Otros*
<1% (2/215)
3% (6/216)
2% (5/216)
RVS12 por Genotipo
Genotipo 1a
93% (159/171)
92% (159/172)
96% (165/172)
Genotipo 1b
98% (42/43)
95% (42/44)
98% (43/44)

* Otros incluye pacientes que no alcanzaron RVS y no cumplieron criterios de fallo virol贸gico (por ejemplo, p茅rdidas de seguimiento).

La tasa de reca铆da es superior cuando la duraci贸n del tratamiento se reduce a 8 semanas, independientemente de si se a帽ade RBV al r茅gimen. Estas reca铆das se dieron principalmente en varones, con el genotipo IL28 no-CC y / o alta carga viral basal (> 6 millones UI/ml). En los pacientes con > 6 millones UI/ml de carga viral basal, el porcentaje de reca铆das se reduce con el tratamiento de 12 semanas (con 8 semanas 8-10% reca铆das y con 12 semanas 1%). En pacientes con carga viral baja (<6 millones UI/ml) la tasa de reca铆das es del2% en los 3 brazos de tratamiento.

ADULTOS NAIVE CON O SIN CIRROSIS. ION 1. Estudio0102. Genotipo 1 (24)

Estudio multic茅ntrico, fase III, abierto realizado en pacientes no tratados previamente con HCC genotipo 1 (n=865). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporci贸n 1: 1: 1: 1 para recibir LDV/SOF en un comprimido combinado de dosis fija una vez al d铆a durante 12 semanas, LDV/SOF m谩s RBV durante 12 semanas, LDV/SOF durante 24 semanas, o LDV/SOF m谩s RBV durante 24 semanas. La variable principal de eficacia fue la respuesta viral sostenida a las 12 semanas despu茅s del final de la terapia. La aleatorizaci贸n se estratific贸 en funci贸n de la presencia o ausencia de cirrosis y el genotipo del VHC (1a frente a 1b).

Todos los pacientes del ensayo est谩n en tratamiento con LDV/SOF, la eficacia de los grupos se compara frente a un control hist贸rico del 60%.

Figura 2: Dise帽o ION 1.

Los 865 pacientes ten铆an una mediana de edad de 52 a帽os (rango: 18 a 80); el 85% era de raza blanca y el 12% de raza negra/afroamericanos. El 67% de los sujetos presentaba infecci贸n por el genotipo 1a.. El porcentaje de pacientes incluidos con cirrosis hep谩tica fue 15.7% (136/865). La mayor铆a de los pacientes (70%) ten铆an genotipos IL-28B no-CC.

Las tasas de RVS12 fueron del 99% en el grupo que recibi贸 12 semanas de LDV/SOF; 97% en el grupo que recibi贸 12 semanas de LDV/SOF m谩s RBV; 98% en el grupo que recibi贸 24 semanas de LDV/SOF y 99% en el grupo que recibi贸 24 semanas de LDV/SOF m谩s RBV.

El porcentaje de reca铆das fue inferior al 1% en ambos brazos (sin o con RBV). El n煤mero de pacientes con cirrosis tratados durante 12 semanas (34 con SOF / LDV, 33 con SOF / LDV + RBV) es bajo como para obtener conclusiones definitivas sobre la eficacia relativa de 12 y 24 semanas de tratamiento para este subgrupo; la tasa de RVS12 en este subgrupo de pacientes fue similar con ambas duraciones de tratamiento.

Tabla 3: Tasas de respuesta. ION-1.

LDV/SOF
12 sem. (n = 214)
LDV/SOF+ RBV12 sem.
(n = 217)
LDV/SOF
24 sem.
(n = 217)
LDV/SOF+RB
V 24 sem.
(n = 217)
RVS12
99% (211/213)
(IC95%: 96鈹100)
97% (211/217)
(IC95%, 94鈹99)
98% (212/217)
(IC95%, 95鈹99)
99% (215/217)
(IC95%, 97鈹100)
Resultados de pacientes sin RVS
Fallo virol贸gico del tratamiento.
0/213
0/217
<1% (1/217)
0/216
Reca铆da
<1% (1/212)
0/217
<1% (1/215)
0/216
Otros*
<1% (2/213)
3% (6/217)
<1% (3/217)
<1% (2/217)
Tasas de RVS12 para grupos seleccionados
Genotipo
Genotipo 1a
98% (142/145)
97% (143/148)
99% (144/146)
99% (141/143)
Genotipo 1b
100% (67/67)
99% (67/68)
97% (67/69)
100% (72/72)
Cirrosis
No
99% (176/177)
97% (177/183)
98% (181/184)
99% (178/180)
S铆
94% (32/34)
100% (33/33)
97% (32/33)
100% (36/36)

*Otros incluye pacientes que no alcanzaron RVS12 y no cumplieron criterios de fallo virol贸gico (por ejemplo, p茅rdidas de seguimiento).

PACIENTES TRATADOS PREVIAMENTE CON O SIN CIRROSIS. ION 2. Estudio 0109. Genotipo 1 (25)

Estudio multic茅ntrico, fase III aleatorizado, abierto realizado en pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC que no hab铆an tenido una RVS despu茅s del tratamiento con peginterfer贸n y RBV, con o sin un inhibidor de la proteasa (n= 440). No se incluyen pacientesadversos. Se permit铆a la inclusi贸n de pacientes con cirrosis compensada. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir LDV/SOF en combinaci贸n en un mismo comprimido con dosis fija una vez al d铆a durante 12 semanas, LDV/SOF m谩s RBV durante 12 semanas, LDV/SOF durante 24 semanas, o LDV/SOF m谩s RBV durante 24 semanas. La aleatorizaci贸n fue estratificada seg煤n la existencia o ausencia de cirrosis, genotipo viral (1a o 1b) y respuesta a la anterior terapia. La variable principal de eficacia fue la RVS a las 12 semanas despu茅s del fin de la terapia.

Todos los pacientes del ensayo est谩n en tratamiento con LDV/SOF, la eficacia de los grupos se compara frente a un control hist贸rico.

Figura 3: Dise帽o ION 2

Los 440 pacientes ten铆an una mediana de edad de 56 a帽os (rango: 24 a 75); el 81% era de raza blanca y el 18% de raza negra/afroamericanos. El 79% de los sujetos presentaba infecci贸n por el genotipo 1a. La conversi贸n de la puntuaci贸n FibroTest a la puntuaci贸n METAVIR correspondiente sugiere que el 58% de todos los pacientes ten铆an fibrosis hep谩tica 鈮3. El 20 % de los pacientes incluidos ten铆a cirrosis hep谩tica (88/440). La mayor铆a de los pacientes (87%) ten铆an genotipos IL-28B no-CC. El 48% de los sujetos hab铆a recibido tratamiento previo basado en PEG/IFN+RBV mientras que el otro 52% hab铆a recibido tratamiento con PEG/IFN + RBV y un antiviral inhibidor de la proteasa del VHC.

Las tasas de RVS fueron altas en todos los grupos de tratamiento: 94% en el grupo que recibi贸 12 semanas de LDV/SOF;96% en el grupo que recibi贸 12 semanas de LDV/SOF y RBV; 99%en el grupo que recibi贸 24 semanas de LDV/SOF; y 99% en el grupo que recibi贸 24 semanas de LDV/SOF y RBV.

Las reca铆das, se observaron 煤nicamente en los brazos de 12 semanas y la mayor铆a se produjeron dentro de la semana 4 despu茅s de suspender la terapia en 10/11 casos.

Se realiz贸 un an谩lisis univariante de la posible relaci贸n causal entre las reca铆das y distintos factores. De entre ellos, solo se estableci贸 relaci贸n significativa como predictores de reca铆da en la presencia de cirrosis y en tener un recuento de plaquetas basal鈮125,000 / ml.

ANALISIS COMPLEMENTARIOS

Pacientes na茂ve y tratados previamente con cirrosis compensada

Se han presentado en el congreso americano de noviembre de2014, los resultados de un an谩lisis integrado de los resultados agregados de los diferentes estudios que inclu铆an un total de 513 pacientes con cirrosis compensada tratados con LDV/SOF con o sin RBV durante 12 贸 24 semanas (Estudio LONESTAR, ELECTRON, ELECTRON-2, 337-0113, ION-1, ION-2, SIRIUS). A pesar de tratarse de un grupo muy heterog茅neo de pacientes y que el n煤mero de pacientes en los an谩lisis de subgrupos es peque帽o en algunos casos (s贸lo 58 pacientes recibieron LDV/SOF + RBV 24 semanas), este an谩lisis indica que, de forma general, la pauta corta de 12 semanas sin RBV es igual de eficaz que las otras. S贸lo se observan resultados de RVS algo inferiores en el subgrupo de pacientestratados previamente, donde la adici贸n de RBV incrementa la tasa deRVS12 de 90% a 96%) (26).

Tabla 4: Tasas de respuesta ION-2

LDV/SOF
12 sem.
(n = 109)
LDV/SOF
+RBV
12 sem.
(n = 111)
LDV/SOF
24 sem.
(n = 109)
LDV/SOF
+RBV
24 sem.
(n = 111)
RVS
94% (102/109)
(IC95%; 87鈹97)
96% (107/111)
(IC95%, 91鈹99)
99% (108/109)
(IC95%, 95鈹100)
99% (110/111)
(IC95%, 95鈹100)
Resultados de pacientes sin RVS
Fallo virol贸gico del tratamiento
0/109
0/111
0/109
<1% (1/111)
Reca铆da
6% (7/108)
4% (4/111)
0/109
0/110
Otros*
0/109
0/111
<1% (1/109)
0/111
Tasas de RVS para grupos seleccionados
Genotipo
Genotipo 1a
95% (82/86)
95% (84/88)
99% (84/85)
99% (87/88)
Genotipo 1b
87% (20/23)
100% (23/23)
100% (24/24)
100% (23/23)
Cirrosis
No
95% (83/87)
100% (88/88)
99% (85/86)
99% (88/89)
S铆**
86% (19/22)
82% (18/22)
100% (22/22)
100% (22/22)
Tratamiento anti-VHC previo
PEG-IFN +RBV
93% (40/43)
96% (45/47)
100% (58/58)
98% (58/59)
Inhibidor de la proteasa + PEG-IFN +RBV
94% (62/66)
97% (62/64)
98% (49/50)
100% (51/51)

* Otros incluye pacientes que no alcanzaron RVS y no cumplieron criterios de fallo virol贸gico (por ejemplo, p茅rdidas de seguimiento). ** Metavir score = 4 o Ishak score 鈮5 por biopsia hep谩tica, o FibroTest score de > 0.75 y (APRI) de> 2.

Tabla 5: Resultados RVS12 integrados pacientes con cirrosis (EstudiosLONESTAR, ELECTRON, ELECTRON-2, 337-0113, ION-1, ION-2, SIRIUS)

PACIENTES CON CIRROSIS DESCOMPENSADA y/o POSTRASPLANTE

Estudio ELECTRON-2

El estudio ELECTRON-2 (27,28) es un estudio de fase II, parcialmente aleatorizado, abierto y actualmente en desarrollo.

Este estudio pretende evaluar la eficacia y seguridad de 12 semanas de LDV/SOFcon o sin RBV en pacientes con factorespron贸sticos de mala respuesta al tratamiento, ya sea con genotipo 3, genotipo 1 y cirrosis descompensada o genotipo 1 y fracaso en la terapia previa con SOF.

Figura 4: Dise帽o ELECTRON-2

En el brazo de tratamiento que inclu铆a pacientes con genotipo 1 y Child-Pugh B que recibieron tratamiento con LDV/SOF, se observ贸 una tasa de respuesta virol贸gica sostenida del 65% (13/20). Todos los fracasos del tratamiento se debieron a reca铆das (35%, n=7/20).

Estudio SOLAR-1 (29,30)

El estudio SOLAR-1 es un estudio multic茅ntrico, abierto, actualmente en desarrollo que eval煤a la eficacia de la combinaci贸n LDV/SOF m谩s RBV en pacientes infectados por VHC genotipos 1 贸4 con cirrosis descompensada y/o trasplantados hep谩ticos.

Tabla 6: Dise帽o SOLAR-1

CohorteGrupoDa帽o hep谩ticoDuraci贸n de LDV/SOF + RBVPacientes tratados
Cohorte A -
pacientes pre- trasplante con cirrosis descompensada
1CPT B12 semanas30
24 semanas27
2CPT C12 semanas22
24 semanas20
Total cohorte A99
Cohorte B -
pacientes post- trasplante
3Fibrosis F0-F312 semanas55
24 semanas56
4CPT A12 semanas26
24 semanas25
5CPT B12 semanas26
24 semanas18
6CPT C12 semanas5
24 semanas3
7Enfermedad agresiva recurrente12 semanas4
24 semanas0
Total cohorte B218

El estudio divide a los pacientes en 2 cohortes; A (cirrosis descompensada) y B (post-trasplante), compuestas por 2 y por 5 grupos respectivamente y distribuyendo a los pacientes seg煤n el esquema de la tabla 6.

Los datos preliminares del estudio incluyen los resultados deRVS provisionales de un total de 313 pacientes con genotipo 1 y 4.La RVS12 de la cohorte A (pacientes con cirrosis descompensada) es 87% (45/52) LDV/SOF + RBV durante 12 semanas y 89% (42/47) durante 24 semanas. Los resultados por grupos son para el grupo 1 CPT B 87% (26/30) para 12 semanas y 89% (24/27) para 24 semanas. Para el grupo 2 CPT C, 86% (19/22) para 12 semanas y90% (18/20) para 24 semanas.

En los pacientes postrasplantados de h铆gado (cohorte B), las tasas de RVS12 con LDV/SOF + RBV fueron: Grupo 3 (Fibrosis F0-F3: 96% (53/55) y 98% (55/56) para 12 y 24 semanas respectivamente. Grupo 4 CPT A, 96% con 12 y 24 semanas (25/26) y (24/25). Grupo 5 CPT B, 85% (22/26) y 83% (15/18) para 12 y 24 semanas respectivamente. Grupo 6 CPT C, 60% (3/5) y 67% (2/3) para 12 y 24 semanas respectivamente.

Tabla 7: Resultados preliminares de RVS12 del estudio SOLAR-1

CohorteGrupoDa帽o hep谩ticoDuraci贸n de
LDV/SOF + RBV
% RVS12
Cohorte A -
pacientes pre- trasplante con cirrosis descompensada
1CPT B12 semanas87% (26/30)
24 semanas89% (24/27)
2CPT C12 semanas86% (19/22)
24 semanas90% (18/20)
Total cohorte A12 semanas87% (45/52)
24 semanas89% (42/47)
Cohorte B -
pacientes post- trasplante
3Fibrosis F0-F312 semanas96% (53/55)
24 semanas98% (55/56)
4CPT A12 semanas96% (25/26)
24 semanas96% (24/25)
5CPT B12 semanas85% (22/26)
24 semanas83% (15/18)
6CPT C12 semanas60% (3/5)
24 semanas67% (2/3)
7Enfermedad
agresiva recurrente
12 semanas
-
24 semanas
-

PACIENTES CON CIRROSIS COMPENSADA QUE HAN FRACASADO A BITERAPIA O TRITERAPIA (Estudio SIRIUS)

Se han presentado en el congreso americano de noviembre de2014, los resultados de un estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego realizado en Francia en el que participaron 155 pacientes con cirrosis compensada, pretratados que no hab铆an conseguido una RVS con PEG +RBV o PEG +RBV+ IP (31). Los pacientes sealeatorizaron para recibir LDV/SOF + RBV durante 12 semanas o LDV/SOF durante 24 semanas. La RVS12 fue del 96% (74/77) en el brazo de LDV/SOF + RBV durante 12 semanas frente al 97% (75/77) con LDV/SOF durante 24 semanas.

PACIENTES CON INFECCION POR VHC GENOTIPO 3

Los datos en pacientes con genotipo 3 provienen del estudioELECTRON-2 citado anteriormente (27,28).

De los 51 pacientes na茂ve (figura 4) incluidos, el 100 % (26/26) alcanzaron la RVS12 en el brazo de tratamiento con LDV/SOF + RVB 12 semanas mientras que en el brazo de tratamiento con LDV/SOF 12 semanas s贸lo lo hicieron el 64 % de ellos (16/25).

Posteriormente fueron proporcionados datos de RVS12 de 50 pacientes m谩s, en este caso pretratados. Todos ellos fueron tratados con LDV/SOF + RBV durante 12 semanas, y se dividieron en cirr贸ticos (n=22) y no cirr贸ticos (n=28). La RVS12 global en los pacientes pretratados fue del 82% (41/50), 89% en no cirr贸ticos (25/28) y del 73% en cirr贸ticos (16/22). Todos estos pacientes recibieron todos LDV/SOF+RBV.

PACIENTES CON INFECCI脫N POR VHC GENOTIPO 4

Dos pacientes con infecci贸n por el VHC genotipo 4 fueron incluidos en el estudio ION 1. Un paciente recibi贸 LDV/SOF durante 12 semanas; otro paciente recibi贸 LDV/SOF + RBV durante24 semanas. Ambos lograron RVS12. En el estudio SYNERGY (CO-US-337-047) de fase II, 21 pacientes na茂ve y pretratados, tantocirr贸ticos como no cirr贸ticos, infectados por el VHC genotipo 4 han sido tratados con LDV/SOF durante 12 semanas, de los que han llegado a semana 12 de seguimiento postratamiento 20. 19/20 (95%) de los pacientes han logrado RVS12. LDV y SOF han demostradoactividad antiviral in vitro contra el VHC genotipos 4.

PACIENTES COINFECTADOS POR VHC y VIH

El estudio ION-4 (32) es un estudio de fase III abierto, multic茅ntrico, que eval煤a la eficacia, seguridad y tolerabilidad del tratamiento de LDV/SOF durante 12 semanas en 335 pacientes con genotipo 1a (75%), 1b (23%) o 4 (2%) de VHC y co-infecci贸n con VIH-1. El estudio incluy贸 a pacientes con VHC no tratados con anterioridad (45%) y pacientes tratados previamente (55%). Incluy贸 adem谩s un 20% de pacientes con cirrosis compensada (20%). Respeto al VIH se incluyeron pacientes que estaban recibiendo el siguiente TARGA: tenofovir, entrivitabina, efavirenz; raltegravir o rilpivirina.

La tasa general de RVS12 fue del 96% (321/335). La tasa de RVS12 fue del 95% en pacientes naive y del 97% en pacientes que hab铆an recibido anteriormente un tratamiento frente al VHC. La tasa de RVS12 fue del 96% en pacientes sin cirrosis frente a un 94% en pacientes con cirrosis. De los 14 pacientes que no alcanzaron RVS12,2 pacientes experimentaron fracaso virol贸gico durante el tratamiento,10 experimentaron reca铆da tras la finalizaci贸n del tratamiento, 1 paciente se perdi贸 durante el seguimiento y 1 paciente falleci贸 por causas no asociadas al tratamiento.

El estudio ERADICATE (33) es un estudio fase II, abierto que eval煤a la eficacia de la combinaci贸n LDV/SOF en 50 pacientes coinfectados por VHC genotipo 1 y VIH.

Respecto a la infecci贸n por el VHC, ning煤n paciente hab铆a recibido tratamiento previo y el grado de fibrosis se encontraba entre0 y 3. Respecto al VIH se incluyeron pacientes que hab铆an comenzado tratamiento con TARGA (74%) o naive para la misma (26%).

Los cincuenta pacientes ten铆an una mediana de edad de 58 a帽os, mayoritariamente de raza blanca y con VHC genotipo 1a.

Todos los pacientes recibieron LDV/SOF durante 12 semanas y fueron seguidos posteriormente durante 48 semanas.

Tanto la RVS4 como la RVS12 fue del 100 % (13/13) en los pacientes na茂ve al tratamiento antirretroviral. En los pacientes que si recib铆an tratamiento para el VIH, la RVS12 fue del 98 % (36/37). No hubo toxicidad renal ni abandonos por RAM y adem谩s no hubo ni cambios significativos en los niveles de CD4.

Seguridad

La tolerabilidad de SOF es buena y no se han atribuido efectos secundarios espec铆ficos. La seguridad cl铆nica de LDV ha sido estudiada fundamentalmente en combinaci贸n con SOF. Hasta la fecha, no se han notificado efectos secundarios espec铆ficos para los inhibidores de NS5A

El perfil de seguridad global de LDV/SOF se basa en datos de1952 pacientes con infecci贸n cr贸nica por el VHC que recibieron LDV/SOF 400mg/90mg una vez al d铆a con (n = 1080) o sin RBV (n= 834) en un total de 3 ensayos cl铆nicos de fase III.

La frecuencia de acontecimientos adversos de grado> 2 fue baja. El n煤mero de pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos fue muy baja (<1%) siendo los efectos secundarios m谩s comunes el dolor de cabeza leve y la fatiga.

La frecuencia de acontecimientos adversos fue mayor en los pacientes tratados con el r茅gimen triple incluyendo RBV, como se esperaba y son aquellos previamente descritos en el uso de RBV.

La adici贸n de RBV aument贸 la frecuencia de acontecimientos adversos de grado 1-2 (el patr贸n t铆pico para este agente); la frecuencia de acontecimientos adversos de grado 3-4 fue baja al igual que al utilizar SOF / LDV solamente, y no hubo un aumento en interrupciones del tratamiento cuando se a帽adi贸 al r茅gimen de RBV. Por lo tanto, la adici贸n de RBV para minimizar el riesgo de reca铆da en ciertos pacientes no est谩 asociada con ning煤n problema importante de seguridad.

RESISTENCIAS

Respecto a las opciones de tratamiento posterior, las resistencias del NS5A es posible que sean permanentes o de larga duraci贸n si presentan resistencia cruzada para todos los miembros de la familia. SOF presenta una aparici贸n de resistencias excepcional y hay datos de que puede ser reutilizado.

DISCUSI脫N

En el momento actual, los tratamientos autorizados para el VHC genotipo 1 incluyen PEG+RBV, co-administrado con un antiviral de acci贸n directa, TVR, BOC, SMV y muy recientemente, SOF y DCV. Estos tratamientos han demostrado ser m谩s eficaces que la combinaci贸n de PEG/RBV sola. Con la autorizaci贸n en 2011 de la terapia triple que a帽ade TVR o BOC a la combinaci贸n de PEG+RBV, se elevaron las tasas de respuesta hasta el 75% en cifras globales, si bien es cierto que la coadministraci贸n de TVR o BOC con PEG/RBV se asocia con un aumento de la tasa y la gravedad de los acontecimientos adversos, tales como anemia y exantema grave, en comparaci贸n con PEG/RBV sola, especialmente en pacientes con enfermedad hep谩tica m谩s avanzada. A diferencia de 茅stos, SMV, DCV y SOF son activos frente a m谩s genotipos, tienen un mejor perfil de seguridad y permiten acortar la duraci贸n del tratamiento

De forma general, es importante mencionar que no existen estudios de comparaci贸n directa entre LDV/SOF卤 RBV con PEG + RBV o PEG + RBV+ IP, ni frente a otras alternativas sin interfer贸n, SOF+DCV o SOF + SMV, lo que implica ciertas limitaciones (principalmente ausencia de grupo control, lo que limita el control de los sesgos de selecci贸n, observaci贸n y an谩lisis). Esto dificulta la posibilidad de llevar a cabo una comparaci贸n indirecta ajustada de los diferentes antivirales directos en reg铆menes libres de interfer贸n. Sin embargo, dado que los diferentes estudios emplearon la misma variable principal de estudio y las poblaciones son comparables, aunque no sea posible establecer una comparaci贸n estad铆stica, si nos permiten contextualizar los resultados obtenidos en funci贸n de las tasas de respuesta obtenidas.

A continuaci贸n se resaltan algunos aspectos importantes a considerar sobre el tratamiento con la combinaci贸n de LDV/SOF.

Genotipo 1

En los pacientes no cirr贸ticos sin tratamiento previo se ha estudiado la conveniencia de acortar la terapia con LDV/SOF a帽adiendo o no RBV. Los resultados sugieren que estas estrategias obtienen tasas de respuesta viral sostenida similares a las obtenidas con LDV/SOF 12 semanas. El n煤mero de pacientes que recayeron fue muy reducido aunque fueron m谩s frecuentes en las pautas de tratamiento de 8 semanas en comparaci贸n con las 12 semanas. Los resultados indican que la adici贸n de RBV no incrementa las tasas de RVS12. De forma general, en pacientes naive no cirr贸ticos, el r茅gimen recomendado debe es LDV/SOF 8 semanas. En el contexto de un paciente con bajo riesgo de progresi贸n de la enfermedad y con opciones de retratamiento puede considerarse optar por un r茅gimenrespuesta (genotipo IL28 CC y /o carga viral basal (<6 millonesUI/ml), decidiendo caso por caso.

Aunque en el an谩lisis de subgrupos del estudio ION3 no se apreciaron diferencias entre los genotipos 1a y 1b, el escaso n煤mero de pacientes con genotipo 1b hace que deban mantenerse cautela a la hora de extraer conclusiones.

En los pacientes no cirr贸ticos previamente tratados (con biterapia o triple terapia con un IP) la recomendaci贸n general es prolongar la terapia con LDV/SOF durante 12 semanas. Por otro lado, en el caso de que el fallo o la reca铆da del tratamiento previo incluya fracaso con antivirales de acci贸n directa, habr铆a que considerar una actitud m谩s conservadora que prolongue la terapia a24 semanas o 12 semanas de LDV/SOF+ RBV, ya que en estos pacientes, pese a no ser cirr贸ticos, las opciones de retratamiento sonlimitadas. En los pacientes con cirrosis compensada que no han recibido tratamiento previo, la administraci贸n de LDV/SOF durante12 semanas ha mostrado altas tasas de RVS y adem谩s se ha observado que la adici贸n de RBV no aporta un aumento en dichastasas.

En los pacientes con cirrosis compensada tratados previamente (incluidos pacientes con fracaso a triple terapia con IP), la administraci贸n de LDV/SOF + RBV durante 12 semanas ha mostrado altas tasas de RVS (96%) y adem谩s se ha observado que la prolongar el tratamiento a 24 semanas no aporta un aumento en dichas tasas.

En los pacientes cirr贸ticos descompensados los datos preliminares del estudio SOLAR-1 muestran que la adici贸n de RBV a la terapia con LDV/SOF 12 semanas podr铆a aportar mayores tasas de RVS. Tambi茅n se ha observado en el estudio SOLAR-1 que el aumento de la duraci贸n del tratamiento a 24 semanas no aporta mayor eficacia con respecto a la duraci贸n de 12 semanas.

Genotipo 2

La eficacia de LDV/SOF en pacientes infectados por el VHC genotipo 2 no ha sido evaluada, por lo que estos pacientes no deben tratarse con LDV en combinaci贸n con SOF.

Genotipo 3

La evidencia sobre la eficacia de LDV/SOF durante 12 semanas en pacientes infectados por VHC genotipo 3 es escasa y limitada a poblaciones no muy grandes de pacientes.

SOF + RBV durante 24 semanas, no se ha comparado aLDV/SOF + RBV 12 semanas ni con DCV +SOF 12 semanas.

Mientras no se tengan m谩s datos, la adici贸n de LDV a un r茅gimen de SOF + RBV aumenta la RVS en los pacientes en los que el r茅gimen de SOF + RBV solo no es tratamiento 贸ptimo. En pacientes con infecci贸n por VHC genotipo 3 y fallo terap茅utico previo y/o pacientes cirr贸ticos, que son aquellos con pocas alternativas terap茅uticas, se recomienda el uso de la LDV/SOF + RBV (en vez de SOF + RBV) durante 24 semanas. Hay que resaltar que la duraci贸n de 24 semanas no ha sido ensayada en este tipo de pacientes (en el estudio ELECTRON-2 los pacientes fueron tratados durante 12 semanas). La autorizaci贸n del tratamiento durante 24 semanas en vez de durante 12, viene motivada fundamentalmente por los resultados del estudio VALENCE con SOF + RBV en el que la duraci贸n de 24 semanas fue superior a la de 12 y 16, sin embargo esto no ha sido probado con LDV/SOF + RBV. No obstante, en pacientes con genotipo 3 pretratados sin cirrosis, el r茅gimen DCV + SOF durante 12 semanas (estudio ALLY-3) obtiene tasas de RVS del 94%. En pacientes pretratados con cirrosis, este r茅gimen resulta sub贸ptimo (tasa de RVS del 69%) y se recomienda prolongar a 24 semanas la duraci贸n del tratamiento. Los otros reg铆menes sin interferon disponibles hasta la fecha tambi茅n resultan sub贸ptimos (SOF+RBV 24 semana obtiene tasas de RVS del 60% en pacientespretratados obtuvo un 83% (20/24) de RVS12 tanto en cirr贸ticos como en no cirr贸ticos.

Genotipo 4

La recomendaci贸n de tratamiento con LDV/SOF durante 12 semanas para los pacientes infectados por VHC genotipo 4 se apoya en la actividad antiviral in vitro de ambos compuestos. Los datos de los estudios en los que se ha incluido pacientes con este genotipo parecen apoyar que los datos de eficacia sean similares al genotipo 1.

Esta extrapolaci贸n ya ha sido aceptada previamente por el CHMP. Por otra parte los datos de seguridad no se modifican seg煤n el genotipo viral. A falta de estimaciones precisas de eficacia, el tratamiento de LDV/SOF debe tener una duraci贸n de al menos 12 semanas y hasta 24 semanas seg煤n los condicionantes de cada paciente.

LDV/SOF en pacientes coinfectados VIH/VHC

La coinfecci贸n con el VIH no afecta negativamente a la actividad de LDV/SOF, aunque el f谩rmaco ha sido ensayado solo en genotipo 1 y en un n煤mero muy limitado de pacientes con genotipo4 (7 pacientes).

LDV/SOF en pacientes con Hepatitis C recurrente post- trasplante hep谩tico

En los pacientes con hepatitis C recurrente post-TH del estudio SOLAR-1, las tasas de RVS12 con LDV/SOF + RBV fueron muy elevadas en pacientes con fibrosis F0-F3 (96-98%) y en aquellos con cirrosis compensada (Child Pugh A - 96%); La tasa de RVS12 en pacientes con cirrosis descompensada fue menor (Child Pugh B鈫83-85%; Child Pugh C鈫 60-67%), aunque los porcentajes en los pacientes con cirrosis en estadio Child-Pugh C deben interpretarsecon precauci贸n debido al escaso n煤mero de pacientes en cada brazode tratamiento. En general, la prolongaci贸n del tratamiento a 24 semanas no supone un incremento en las tasas de RVS12, aunque eln煤mero de pacientes en cada subgrupo es peque帽o. Estas tasas son similares a las alcanzadas con otros reg铆menes sin interfer贸n en pacientes con enfermedad menos avanzada. El an谩lisis intermedio del estudio CORAL-I indica que la combinaci贸n deombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV durante 24 semanas proporciona tasas de RVS12 similares (97%) en pacientes G1 sin fibrosis o con fibrosis F1-F2. En un estudio reciente de vida real, la combinaci贸n SMV + SOF +/- RBV durante 12 semanasconsigui贸 una tasa de RVS12 del 90% en pacientes con genotipo 1,30% de los cuales ten铆an enfermedad avanzada (F3-F4) y 11% recidiva colest谩sica. En pacientes con genotipo 1a, la tasa de RVS12 fue significativamente inferior en los pacientes con F3-F4 (71%)frente a aquellos con F0-F2 (91%), no existiendo esas diferencias en los pacientes con genotipo 1b (34). Datos preliminares de los estudios de vida real de la combinaci贸n DCV+SOF +/- RBV 24 semanas en pacientes con recurrencia post trasplante graveproporcionan tasas de RVS12 aproximadamente del 75% (35). Datos de la cohorte CUPILT de 30 pacientes con recurrencia grave (hepatitis colest谩sica fibrosante) tratados con DCV+SOF 24 semanas muestran tasas RVS12 en los pacientes que ya han finalizado elseguimiento a las doce semanas del 100% (11/11) (36). LDV/SOF tiene, al igual que DCV + SOF, la ventaja de que puede utilizarse en pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B y Child-Pugh C) en los que simeprevir 贸 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir no pueden o no deben utilizarse y en tener actividad frente al genotipo 3.

Seguridad

Los datos de seguridad para SOF / LDV proceden de alrededor de 2.000 pacientes. El perfil de seguridad es favorable, con muy pocas interrupciones del tratamiento. SOF / LDV se asocia con un aumento de la frecuencia de dolor de cabeza y de fatiga, que fueron de intensidad leve-moderada. No se han observado otros efectos secundarios con esta combinaci贸n de f谩rmacos. Adem谩s, en combinaci贸n con ribavirina, se observan los efectos secundarios t铆picos de la RBV (por ejemplo, anemia), pero 茅sta fue generalmente bien tolerada cuando se utiliz贸 en combinaci贸n con SOF / LDV

CONCLUSIONES

LDV/SOF es la primera combinaci贸n a dosis fijas de 2 antivirales de acci贸n directa; LDV, un inhibidor espec铆fico de la prote铆na NS5A y SOF, un inhibidor no nucle贸sido de la polimerasa NS5B.

En pacientes naive y pretratados que sean candidatos al tratamiento con reg铆menes libres de interfer贸n, LDV/SOF representa una alternativa terap茅utica a las otras combinaciones de antivirales de acci贸n directa ya autorizados para el genotipo 1 y 4 del VHC. En pacientes seleccionados (con carga viral<6 millones de UI/ml) tambi茅n presenta la ventaja de poder acortar la duraci贸n de tratamiento (8 semanas en pacientes genotipo 1 naive no cirr贸ticos).

La coinfecci贸n con el VIH no afecta negativamente a la actividad de LDV/SOF.

Seg煤n los datos del estudio SOLAR-1, LDV/SOF+RBV 12 semanas es una alternativa terap茅utica eficaz y segura en pacientes con hepatitis C cirr贸ticos descompensados inelegibles para tratamientos basados en IFN.

LDV/SOF no est谩 indicado en pacientes con genotipo 2.

En pacientes con genotipo 3 los datos de LDV/SOF son muy limitados. En pacientes pretratados sin cirrosis, se considera que el r茅gimen sin interfer贸n preferente en estos momentos es DCV + SOF durante 12 semanas. En pacientes con genotipo 3 pretratados con cirrosis se desconoce la duraci贸n 贸ptima de tratamiento de LDV/SOF; los resultados apuntan a considerar que la combinaci贸n LDV/SOF + RBV 24 semanas puede aumentar la RVS que se obtiene con SOF + RBV 24 semanas. Sin embargo, esto no se ha demostrado. En estos pacientes, LDV/SOF 24 semanas representar铆a una alternativa terap茅utica a otros reg铆menes sin interferon (SOF+RBV 24 semanas 贸 SOF/DCV 24 semanas). Aunque no se han realizado comparaciones directas, desde el punto de vista cl铆nico ninguna combinaci贸n libre de IFN (SOF+DCV 12 semanas, SOF+RBV 24 semanas) parece ser superior a SOF + PEG+RBV 12 semanas, por lo que SOF + PEG/RBV durante 12 semanas es la pauta preferente en estos momentos siempre que los pacientes sean susceptibles de ser tratados con IFN.

LDV/SOF + RBV es una alternativa terap茅utica eficaz y segura en pacientes con hepatitis C recurrente post-trasplante. En pacientes sin cirrosis (F0-F3), en aquellos con cirrosis compensada (Child- Pugh A) y, posiblemente, en los pacientes con cirrosis descompensada en estadio Child-Pugh B, la prolongaci贸n del tratamiento de 12 a 24 semanas no supone un incremento en la tasa de RVS12. El escaso n煤mero de pacientes con estadio Child-Pugh C en el estudio SOLAR-1 no permite establecer conclusiones sobre el tiempo 贸ptimo de tratamiento con LDV/SOF + RBV (12 vs 24 semanas) en este subgrupo.

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Centro de Informaci贸n Farmacoterap茅utica del Servizo Galego de Sa煤de

Comit茅 de Evaluaci贸n de Nuevos Medicamentos en el 脕mbito Hospitalario de Euskadi

Comunidad Aut贸noma de Andaluc铆a

Grupo T茅cnico de Utilidad de Medicamentos Hospitalarios de la Comunidad de Madrid

Arantxa Sancho L贸pez
Servicio de Farmacolog铆a Cl铆nica. Hospital Universitario Puerta deHierro Majadahonda, Madrid. Miembro del Comit茅 deMedicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA.

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Trasplante Hep谩tico, Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, Asociaci贸n Espa帽ola para el Estudio del H铆gado, Federaci贸n Nacional de Enfermos y Trasplantados Hep谩ticos, la Federaci贸n Espa帽ola de Hemofilia y el Foro Espa帽ol de Activistas en Tratamientos del VIH han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.