Infección por el virus de la hepatitis C
Informe de Posicionamiento Terapéutico de daclatasvir (Daklinza®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT/V1/20022015

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de Daclatasvir (Daklinza®)

Fecha de publicaci贸n: 20 de febrero de 2015

La infecci贸n por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud de primera magnitud en Europa y especialmente en los pa铆ses mediterr谩neos, donde la tasas de prevalencia oscilan entre el1-3% (1). Es la primera causa de enfermedad hep谩tica terminal y unade las principales indicaciones de trasplante hep谩tico. La recurrencia de la infecci贸n en el 贸rgano trasplantado y un curso m谩s agresivo y acelerado hacen que los resultados a medio plazo del trasplante hep谩tico sean peores que los observados en cirrosis de otras etiolog铆as.

El VHC se divide en 7 genotipos con numerosos subtipos, siendo el genotipo 1 el m谩s frecuente en Europa con una prevalencia aproximada del 70%, seguido del genotipo 3. En Espa帽a, el genotipo4 es el tercero en frecuencia siendo el genotipo 2 el m谩s infrecuente. El genotipo del VHC, si bien no condiciona una evoluci贸n cl铆nica diferente de la hepatitis C cr贸nica (HCC), s铆 tiene un gran impacto en la respuesta al tratamiento.

En el momento actual, los tratamientos aprobados y comercializados para la HCC son interfer贸n pegilado (PEG), ribavirina (RBV), tres inhibidores de la proteasa (IP) NS3/4A, boceprevir (BOC) (2,3) y telaprevir (TVR) (4,5), activos s贸lo frente al genotipo 1 y simeprevir (SMV) activo frente a genotipo 1 y 4, y finalmente sofosbuvir (SOF), un inhibidor nucle贸tido de la polimerasa NS5B con actividad frente a todos los genotipos del VHC (6,7). Para genotipo 1, la terapia triple con PEG/RBV y alguno de los IP est谩n disponibles desde el a帽o 2011 y presentan una tasa de respuesta viral sostenida (RVS) que oscila entre el 30-90% en funci贸n de subtipo, el genotipo de la IL28B, la respuesta al tratamiento previo y la gravedad del da帽o hep谩tico (3,5). Para el resto de los genotipos, en funci贸n de 茅ste y del estado de la enfermedad, existen diferentes reg铆menes aprobados; la combinaci贸n de PEG/RBV con SMV para el genotipo 4 y la combinaci贸n de PEG/RBV con SOF en pacientes con genotipos 3, 4, 5 y 6. Adem谩s, de forma general existen combinaciones sin interfer贸n basadas en SOF en todos los genotipos (8,9).

La utilizaci贸n de terapias basadas en interfer贸n se asocian a un gran n煤mero de efectos adversos que, especialmente en los pacientes con hepatopat铆as m谩s avanzadas, limita su efectividad en la pr谩ctica cl铆nica en algunos grupos de pacientes (10-18). Estos efectos adversos incluyen riesgo de descompensaci贸n hep谩tica, sepsis e importante mielosupresi贸n. Los efectos adversos psiqui谩tricos de tipo ansioso-depresivo y el insomnio tambi茅n son muy frecuentes (10).

Por lo tanto, la gran cantidad de efectos secundarios de las terapias basadas en interfer贸n, especialmente en los pacientes con enfermedad hep谩tica m谩s avanzada y en los que han fracasado tratamientos previos, hace muy necesarios otros f谩rmacos que sean mejor tolerados y m谩s efectivos y que permitan combinaciones libres de interfer贸n (11-18).

En el momento actual existe un enorme desarrollo de la investigaci贸n de nuevos f谩rmacos frente al VHC que act煤an de manera directa y pertenecen a 4 clases diferentes: los inhibidores deproteasa NS3/4A, los inhibidores de NS5A y los inhibidores de la polimerasa NS5B que pueden ser nucle贸s(t)idos o no an谩logos. Todas estas nuevas mol茅culas se est谩n estudiando en diversas combinaciones (incluyendo o no PEG y/o RBV) entre agentes de las diferentes clases, observ谩ndose aumentos muy importantes en la eficacia (11-18) y una mejora del perfil de seguridad.

DACLATASVIR(DAKLINZA®)

Daclatasvir (DCV) ha sido autorizado para el tratamiento de la HCC en adultos en combinaci贸n con otros f谩rmacos activos frente al VHC. DCV se presenta en comprimidos recubiertos con pel铆cula y contienen 30 mg 贸 60 mg de principio activo. La dosis recomendada es de 60 mg una vez al d铆a por v铆a oral con o sin alimentos (19,20).

Farmacolog铆a

DCV es un antiviral de acci贸n directa, inhibidor espec铆fico de la prote铆na NS5A, esencial para la replicaci贸n viral, utilizado en combinaci贸n con otros f谩rmacos activos frente al VHC en funci贸n del genotipo (19).

DCV es activo in vitro frente a los genotipos 1, 2, 3 y 4 (19-21), aunque en ficha t茅cnica s贸lo se ha incluido r茅gimen y duraci贸n recomendada para los genotipos 1, 3 y 4.

Tabla 1: Reg铆menes recomendados y duraci贸n del tratamiento para la terapia combinada de DCV

Genotipo del VHC y poblaci贸n de pacientes*TratamientoDuraci贸n
Genotipo 1 o 4 sin cirrosisDaclatasvir +
sofosbuvir
12 semanas
Considerar la extensi贸n del tratamiento a 24 semanas en pacientes con tratamiento previo incluidos aquellos basados en un inhibidor de la proteasa NS3/4A.
Genotipo 1 o 4 con cirrosis compensadaDaclatasvir +
sofosbuvir
24 semanas
Se puede considerar una reducci贸n de la duraci贸n del tratamiento a 12 semanas en pacientes previamente no tratados con cirrosis y factores pron贸sticos positivos como genotipo IL28B CC y/o baja carga viral basal.
Considerar la adici贸n de ribavirina en pacientes con enfermedad hep谩tica muy avanzada o con otros factores pron贸stico negativos como el fracaso a un tratamiento anterior.
Genotipo 3 con cirrosis compensada y/o tratamiento previoDaclatasvir +
sofosbuvir +
ribavirina
24 semanas
Genotipo 4Daclatasvir +
Peginterfer贸n alfa +
ribavirina
24 semanas de daclatasvir en combinaci贸n con24-48 semanas de peginterfer贸n alfa y ribavirina. Si el paciente tiene ARN del VHC indetectable en las semanas 4 y 12 de tratamiento, se deben continuar los 3 componentes del r茅gimen hastauna duraci贸n total de 24 semanas. Si el pacientealcanza ARN del VHC indetectable, pero no en las semanas 4 y 12 de tratamiento, se debe discontinuar daclatasvir a las 24 semanas y continuar con peginterfer贸n alfa y ribavirina hasta una duraci贸n total de 48 semanas.

Para el r茅gimen de daclatasvir + sofosbuvir, s贸lo se dispone de datos para una duraci贸n de tratamiento de 12 semanas en pacientes sin tratamiento previo con infecci贸n por el genotipo 1. Para daclatasvir + sofosbuvir con o sin ribavirina, se dispone de datos en pacientes con enfermedad hep谩tica avanzada (鈮3) sin cirrosis. El uso recomendado de daclatasvir + sofosbuvir en genotipo 4 se basa en la extrapolaci贸n del genotipo 1. Para el r茅gimen de daclatasvir + peginterfer贸n alfa + ribavirina, se dispone de datos en pacientes sin tratamiento previo.

No hay reglas virol贸gicas de parada aplicables a la combinaci贸nDCV + SOF, s铆 para DCV+PEG+RBV (a las semanas 4, 12, 24).

Eficacia

La eficacia de DCV ha sido evaluada en seis estudios de fase IIa/b (19, 20, 22-24). En cuatro de ellos en combinaci贸n con PEG y RBV, dos en pacientes con VHC genotipo 1 (AI444014 y AI444011), uno en pacientes con VHC genotipo 1 贸 4 (AI444010) y uno en pacientes con VHC genotipo 2 贸 3 (AI444031).

Se dispone de un estudio fase IIb que eval煤a la combinaci贸n junto con SOF con o sin RBV (estudio pivotal: AI444040) en pacientes con VHC genotipo 1 tanto tratados como no tratados previamente y en pacientes sin tratamiento previo con genotipo 2 贸 3. Asimismo, la eficacia de DCV ha sido evaluada en estudios de fase III en combinaci贸n con PEG y RBV en pacientes con VHCgenotipo 4 (AI444042).

Se dispone tambi茅n de los datos de una comunicaci贸n presentada en el congreso de la AASLD de 2014, referentes a un estudio de Fase III que eval煤a la eficacia de DCV en combinaci贸n con SOF durante 12 semanas en pacientes infectados con genotipo 3.

DCV tambi茅n est谩 siendo estudiado en combinaci贸n con asunaprevir (ASV) un inhibidor de la proteasa NS3/4A en pacientes con VHC genotipo 1b en diferentes estudios de fase II y III, que incluyen pacientes sin tratamiento previo, no respondedores y pacientes intolerantes o no candidatos a terapia con IFN, no objeto de este informe puesto que ASV a煤n no est谩 autorizado (25).

Daclatasvir en combinaci贸n con sofosbuvir:

Estudio AI444040 (19,20,22):

Estudio de fase II, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos con211 adultos sin evidencia de cirrosis para evaluar la eficacia y la seguridad de DCV 60 mg una vez al d铆a en combinaci贸n con SOF400 mg una vez al d铆a, con o sin RBV en pacientes con VHCgenotipos 1,2 贸 3.

Figura 1. Distribuci贸n de los grupos de tratamiento del estudio

Se asignaron aleatoriamente 88 pacientes no tratados previamente con infecci贸n por VHC (44 pacientes con genotipo 1 y44 con genotipo 2 贸 3) en 6 grupos (A-F) a recibir tratamiento conSOF durante 1 semana, seguido de DCV+SOF durante 23 semanas(grupos A y B); DCV+SOF durante 24 semanas (grupos C y D) o DCV+SOF+RBV durante 24 semanas (grupos E y F). Los pacientescon genotipo 1 fueros asignados a los grupos A, C o E y los pacientes con genotipo 2 贸 3 a los grupos B, D o F.

Tras una enmienda al protocolo se incluyeron 123 pacientes adicionales con infecci贸n por genotipo 1 (82 pacientes sin tratamiento previo, grupos G y H, y 41 pacientes con fracaso virol贸gico previo a TVR o BOC junto con PEG-RBV, grupos I y J) que fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento con DCV+SOF (grupo G); DCV+SOF+RBV (grupo H), ambos grupos durante 12 semanas; DCV+SOF (grupo I) o DCV+SOF+RBV (grupo J), durante 24 semanas.

RBV se administr贸 2 veces al d铆a, en pacientes con genotipo 1a dosis de 1.000-1.200 mg/d铆a seg煤n peso corporal (1.000 mg enpacientes con peso <75kg y 1.200 mg en >75 kg) y en pacientes con genotipo 2 贸 3 la dosis fue de 800 mg/d铆a. Se permiti贸 una reducci贸n de dosis de RBV a 600 mg/d铆a cuando los niveles de hemoglobina fueron menores de 10g/dl.

La variable principal de eficacia fue la proporci贸n de pacientes con respuesta virol贸gica sostenida (ARN del VHC <25 UI mL) en la semana 12 despu茅s del final del tratamiento (RVS12).

Los 211 pacientes ten铆an una mediana de edad de 54 a帽os (20 a70 a帽os); mayoritariamente de raza blanca (83%). La puntuaci贸n media en el FibroTest fue 0,460 (rango: 0,03 a 0,89). El equivalenteen escala METAVIR sugiere que un 35% de los pacientes (49% de los pacientes con fracaso previo a IP, 30% de los pacientes con genotipo 2 贸 3) ten铆an fibrosis hep谩tica 鈮3 (a los pacientes con 铆ndices F4 se les requiri贸 demostrar la no presencia de cirrosis enbase a biopsia hep谩tica, a pesar de lo cual, un 13,6% (6/44) de los pacientes con genotipos 2 o 3 y un 14,5% (26/179) de los pacientes con genotipo 1 ten铆an una puntuaci贸n compatible con estadio F4 en la escala METAVIR, obtenida a partir de los resultados delFIBROTEST). La mayor铆a de los pacientes (71%, incluido un 98% de los fracasos previos a IP) ten铆an genotipos IL-28B no-CC. Se excluyeron pacientes coinfectados con otras hepatitis o VIH.

Los resultados obtenidos se exponen en las tablas siguientes:

Tabla 2: Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinaci贸n con sofosbuvir, VHC genotipo 1

               Sin tratamiento previo (naive)Fracasos previos a TVR o BOC
DCV + SOFN =70DCV+ SOF + RBV N=56TodosN=126DCV + SOF N=21DCV + SOF + RBV N=20TodosN=41
Fin del tratamiento. ARN del VHC indetectable
70 (100%)56 (100%)126 (100%)19 (91%)19 (95%)38 (93%)
RVS12 (global)
70(100%)55(98%)125(99%)21(100%20 (100%)41 (100%)
Duraci贸n de tratamiento de 12 semanas
41/41 (100%)40/41 (98%)81/82 (99%)------
Duraci贸n de tratamiento de 24 semanas
29/29 (100%)15/15 (100%)44/44 (100%)21 (100%)20 (100%)41 (100%)
Fibrosis hep谩tica 鈮3
----41/41 (100%)----20/20 (100%)

Tabla 3: Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinaci贸n con sofosbuvir durante 24 semanas, pacientes sin tratamiento previo con VHC genotipo 2 o 3

                Genotipo 2 Genotipo 3
DCV + SOFN =17DCV+ SOF + RBV N=9Todos Genotipo 2 N=26DCV + SOF N=13DCV + SOF + RBV N=5Todos Genotipo 3 N=18
Fin del tratamiento. ARN del VHC indetectable
17 (100%) 9 (100%) 26 (100%) 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%)
RVS12
17 (100%) 8 (89%) 25 (96%) 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%)
Fibrosis hep谩tica 鈮3
8/8 (100%) 5/5 (100%)
Fracaso virol贸gico
Rebote virol贸gico
0 0 0 1 (8%) 0 1 (6%)
Reca铆da
0 0 0 1/11 (9%) 0 1/16 (6%)

En general, las tasas de RVS12 fueron >90% en todos los brazospreviamente experimentaron fracaso virol贸gico con TVR o BOC en combinaci贸n con PEG / RBV.

El tratamiento previo recibido, as铆 como el tipo de fracaso en estos pacientes aparece en la siguiente tabla:

Tabla 4. Tratamiento y respuesta previos en los pacientes que fracasaron a boceprevir o telaprevir (Grupos I y J)

Grupo I
DCV + SOF (n=21)
Grupo J
DCV + SOF + RBV (n=20)

Tratamiento previo, n (%):

Telaprevir

Boceprevir

15 (71)

7 (33)

18 (90)

2 (10)

Tipo de fracaso previo, n (%):

Rebrote

Reca铆da

Sin respuesta

7 (33)

10 (48)

5 (24)

8 (40)

3 (15)

9(45)

Los pacientes con VHC sin tratamiento previo con genotipo 1 que fueron tratados durante 12 semanas tuvieron una respuesta similar a los tratados durante 24 semanas.

No hubo un aumento aparente en la eficacia con la adici贸n de RBV, conclusi贸n limitada por el tama帽o muestral no demasiado amplio del ensayo.

La eficacia mostrada fue consistente independientemente del genotipo viral.

Estudio ALLY-3 (26)

Estudio de fase III, abierto, con 152 adultos con o sin cirrosis, para evaluar la eficacia y la seguridad de DCV 60 mg una vez al d铆a en combinaci贸n con SOF 400 mg una vez al d铆a durante 12 semanas en pacientes con VHC genotipo 3.

Se asignaron dos cohortes de pacientes no tratados previamente (n=101) o que hab铆an fracasado a tratamiento previo (n=51) (incluidos 9 pacientes que hab铆an fracasado a antivirales de acci贸n directa como SOF o alisporivir). De los 152 pacientes, 21% eran cirr贸ticos y 61% presentaban polimorfismo basal IL28 no CC.

La variable principal de eficacia fue la RVS12.

Los resultados del estudio presentados en el AASLD 2014 son,90% (91/101) de los pacientes no tratados previamente y 86% (44/51) de los pacientes con fracaso a tratamiento previo alcanzaronRVS12. El 94% de los pacientes sin tratamiento previo y el 98% delos pretratados presentaron ARN del VHC <LIC en la semana 4 e indetectable en menor proporci贸n 60-65%. 100/101 de los pacientessin tratamiento previo (99%) y 51/51 de los pacientes pretratados (100%) presentaban ARN VHC indetectable en la finalizaci贸n del tratamiento.

Globalmente, la RVS12 fue del 96% (105/109) en pacientes sin cirrosis y 63% (20/32) en los pacientes con cirrosis. En los pacientes no tratados previamente, la RVS12 fue 97% en los pacientes sin cirrosis y 58% en los pacientes con cirrosis. En los pacientes con fracaso a tratamiento previo, la RVS12 fue 94% en los pacientes sin cirrosis y 69% en aquellos con cirrosis (Presencia o no de cirrosis seg煤n biopsia hep谩tica (METAVIR F4), Fibroscan (>14.6 KPa) o FibroTest 鈮0.75).

Daclatasvir en combinaci贸n con peginterferon alfa y ribavirina:

Los estudios AI444042, AI444010 y AI444052 fueron estudiosaleatorizados, doble ciego, donde se evalu贸 la eficacia y seguridadde DCV con PEG/RBV en el tratamiento de la infecci贸n cr贸nica por el VHC en adultos sin tratamiento previo con enfermedad hep谩ticacompensada (incluyendo cirrosis). El estudio AI444042 incluy贸pacientes con infecci贸n por el genotipo 4 del VHC y el estudioAI444010 incluy贸 pacientes con genotipo 1 贸 4.

Estudio AI444042 (19,20)

Estudio fase III, aleatorizado, multic茅ntrico doble ciego de grupos paralelos en el que los pacientes (todos ellos con infecci贸n por VHC genotipo 4, sin tratamiento previo y VHC 鈮 10.000 UI/ml) recibieron DCV 60 mg una vez al d铆a (n=82) o placebo (n=42) m谩s PEG/RBV durante 24 semanas. Se excluyeron pacientes con enfermedad hep谩tica descompensada, coinfecci贸n con virus de la inmunodeficiencia humana o virus de la hepatitis B.

Los pacientes en el grupo de tratamiento de DCV que no tuvieron ARN del VHC indetectable en las semanas 4 y 12, y todos los pacientes tratados con placebo continuaron con PEG/RBV durante otras 24 semanas (total 48 semanas).

La variable principal de eficacia fue la RVS12.

Los pacientes tratados ten铆an una mediana de edad de 48 a帽os (20 a 71); 77% eran de raza blanca, el 10% ten铆an cirrosis compensada, y el 75% ten铆an genotipos IL-28B no-CC.

Los principales resultados se reflejan en la tabla 5.

Tabla 5: Resultados de tratamiento, DCV en combinaci贸n con PEG y RBV en pacientes sin tratamiento previo con genotipo 4.

DCV + RBV + PEG (24-48 semanas) (n=82)

RBV + PEG (48 semanas) (n=42)

RVS a las 12 semanas de finalizar el tratamiento, n (%)

No cirr贸tico, n (%)

Cirr贸tico, n (%)

67/82 (82)

56/69 (81)

7/9 (78)

18/42 (43 )

17/38 (45)

1/4 (25)

ARN-VHC indetectable al final del tratamiento, n (%)

74 (90)

27 (64)

Fracaso virol贸gico durante el tratamiento, n (%)

8 (10)

15 (36)

Reca铆da en pacientes con ARN- VHC<LIC al final del tratamiento, n (%)

2/74 (3)

8/27 (30)

LIC: L铆mite Inferior de Cuantificaci贸n

La diferencia entre ambos tratamientos fue estad铆sticamente significativa y favorable para DCV (diferencia [DCV 鈥 PBO (95% IC)] 38,9% (21,7 - 56), independientemente del genotipo de IL28B y nivel de ARN-VHC basal. Un 67% de los pacientes del grupo de DCV lograron una respuesta r谩pida y fueron candidatos a tratamiento durante 24 semanas. Las tasas de RVS12 fueron mayores en los pacientes con el genotipo IL-28B CC que entre aquellos con genotipos no-CC y en los pacientes con ARN del VHC basal menor de 800.000 UI/ml. Las tasas de RVS12 fueron mayores en los pacientes con el genotipo 1b en comparaci贸n con el genotipo1a.

Estudio AI444010 (19,20):

Estudio de fase IIb aleatorizado, doble ciego, en pacientes no tratados previamente infectados con genotipo 1 y 4 que recibieron DCV 20 mg una vez al d铆a (n=159), DCV 60 mg una vez al d铆a (n=158) o placebo (n=78) m谩s PEG/RBV hasta la semana 12, continuando hasta la semana 24 贸 48 con PEG/RBV en funci贸n de la respuesta al tratamiento (ARN del VHC < LIC en semana 4 e indetectable en la semana 12). Un total de 12 pacientes con genotipo4 recibieron DCV 60 mg m谩s PEG/RBV y 6 placebo m谩sPEG/RBV. Los resultados de RVS24 fueron consistentes para el genotipo 4 con tasas de RVS24 del 100% (12/12) en los pacientes tratados con DCV+ PEG/RBV en comparaci贸n con el 50% (3/6) en los pacientes que recibieron placebo + PEG/RBV. En los pacientes con genotipo 1, 146 recibieron DCV 60mg m谩s PEG/RBV y 72 placebo m谩s PEG/RBV, las tasas de RVS12 fueron 64% (1a 54%, 1b84%) en los pacientes tratados con DCV + PEG/RBV y 36% en los tratados con placebo + PEG/RBV.

Estudio AI444052 (27)

Estudio de fase III, aleatorizado, de no inferioridad, en pacientes no tratados previamente infectados con genotipo 1, incluyendo pacientes cirr贸ticos, que recibieron DCV 60 mg una vez al d铆a (n=402) + PEG/RBV hasta la semana 24 continuando hasta la semana 48 con PEG/RBV en funci贸n de la respuesta al tratamiento (ARN del VHC indetectable en semanas 4 y 12) en comparaci贸n con TVR + PEG/RBV (n=200).

Los resultados de RVS12 en pacientes con genotipo 1b fueron del 85% (228/268) para los pacientes tratados con DCV + PEG/RBV en comparaci贸n con 81% (109/134) que recibieron TVR + PEG/RBV, demostrando la no inferioridad de la variable de eficacia principal (diferencia 4,3; IC 95% (-3,3 11,9)). En genotipo 1a estas combinaciones resultaron sub贸ptimas (64.9% (87/134) para DCV + PEG/RBV y 69,7% (46/66) para TVR + PEG/RBV)

Daclatasvir en poblaciones especiales

Pacientes con cirrosis

Aunque el estudio pivotal (DCV + SOF) exclu铆a a los pacientes cirr贸ticos, 13,6% (6/44) de los pacientes con genotipos 2 贸 4 y14,5% (26/179) de los pacientes con genotipo 1 ten铆an unapuntuaci贸n compatible con estadio F4 en la escala METAVIR, obtenida a partir de los resultados del FIBROTEST. Todos ellos alcanzaron RVS12. El n煤mero de pacientes cirr贸ticos en los estudios de DCV con PEG/RBV fue bajo, lo que impide realizar una estimaci贸n real de la eficacia de este r茅gimen en estos pacientes.

En el estudio AI444010 en el peque帽o grupo de pacientes con cirrosis se consigui贸 RVS24 en 8/13 del grupo con DCV 20mg, 5/8 en el grupo DCV 60mg y 3/8 en el grupo control. El 75% de los pacientes con cirrosis que lograron alcanzar respuesta (definida por protocolo), consigui贸 el objetivo de RVS24, porcentaje similar al obtenido en pacientes sin cirrosis al inicio del estudio.

Los resultados de una cohorte peque帽a (32 pacientes) de pacientes infectados con VHC genotipo 3 con cirrosis compensada del estudio ALLY-3 y que fueron tratados con DCV/SOF 12 semanas, muestran que 63% (20/32) de los mismos alcanzaron RVS12.

Pacientes coinfectados por VIH/VHC

En estos momentos est谩 en marcha un estudio de fase III donde se eval煤a la eficacia y seguridad de DCV en combinaci贸n con SOF durante 8 贸 12 semanas en pacientes coinfectados con VIH /VHC y que incluye tanto pacientes no tratados previamente como con fracaso a tratamiento previo. Por el momento, no se disponen de datos de este estudio (Estudio ALLY-2).

Pacientes en lista de espera de trasplante hep谩tico

En estos momentos est谩 en marcha un estudio de fase III donde se eval煤a la eficacia y seguridad de DCV en combinaci贸n con SOF+RBV 12 semanas en pacientes con cirrosis y genotipo 1-6, tanto pacientes no tratados previamente como con fracaso a tratamiento previo. Por el momento, no se disponen de datos de este estudio (Estudio ALLY-1).

Trasplante hep谩tico

Hay disponibles datos de uso compasivo de DCV en combinaci贸n con SOF (con o sin RBV) en 12 pacientes con recurrencia grave post-transplante (9 cirrosis avanzadas y 3 pacientes con hepatitis colest谩sica fibrosante). La mediana de MELD basalmente fue 22. La variable principal fue RVS12. Se logr贸 la indetectabilidad del ARN del VHC en el 75% (9/12) a las 24 semanas, cuando finaliz贸 el tratamiento. S贸lo se dispone de datos de ARN del VHC post tratamiento en 5 pacientes (2 en la semana 8 y 3en la semana 4). En todos los casos el ARN del VHC era indetectable. 3 pacientes murieron (fallo hep谩tico, sangrado gastrointestinal y sepsis) (28).

En una serie reciente que incluye 30 pacientes con recurrencia grave post-transplante (incluyendo 17 (57%) pacientes con hepatitis colest谩sica fibrosante, 9 (30%) con cirrosis y 2 (7%) coinfectados),23/30 (77%) y 7/30 (23%) recibieron DCV+SOF卤RBV o DCV+SMV卤RBV durante 24 semanas, respectivamente. Al finalizar el tratamiento, 19/24 (79%) de estos pacientes presentaron ARN del VHC indetectable y en 9/12 (75%) el ARN VHC era indetectable alas 12 semanas despu茅s de finalizar el tratamiento. La mayor铆a de los pacientes experimentaron una mejor铆a en los 铆ndices MELD y Child- Pugh.(29)

Tambi茅n se ha presentado en una comunicaci贸n en el congreso de la AASLD 2014 los datos de eficacia y seguridad del uso compasivo de DCV + SOF en una cohorte de 30 pacientes con hepatitis colest谩sica fibrosante (subgrupo de la cohorte francesa CUPILT), de los cuales 15 recibieron DCV+SOF卤RBV durante 24 semanas (30).

La mayor铆a eran hombres y la edad media fue de 57 a帽os. Cinco pacientes ten铆an VHC subtipo 1a, seis ten铆an genotipo 1b, dos ten铆a el genotipo 3 y 2 pacientes ten铆an genotipo 4. La mayor铆a eran pacientes que hab铆an fracasado a tratamiento previo, incluyendo un tercio de pacientes no respondedores a triple terapia con IPs de primera generaci贸n. Alrededor del 13 % ya hab铆a progresado a fibrosis avanzada o cirrosis, m谩s de un tercio ten铆a ascitis y un paciente ten铆a encefalopat铆a hep谩tica. El tiempo promedio entre el trasplante y el tratamiento era de unos 7 meses.

Al finalizar el tratamiento, el 100% de los pacientes ten铆an ARN del VHC indetectable. En la semana 4 despu茅s de finalizar el tratamiento, 100% de los pacientes (13/13) manten铆an ARN del VHC indetectable y en semana 12, 11/11 continuaban con la indetectabilidad. La mayor铆a de los pacientes experimentaron una mejor铆a cl铆nica (26).

En estos momentos est谩 en marcha un estudio de fase III donde se eval煤a la eficacia y seguridad de DCV en combinaci贸n con SOF+RBV durante 12 semanas en pacientes con hepatitis C recurrente. Se incluyen pacientes con genotipos 1-6, tanto sin tratamiento previo como con fracaso a tratamiento previo. Por el momento, no se disponen de datos de este estudio (Estudio ALLY-1).

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de DCV en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal.

Seguridad

El perfil de seguridad global de DCV se basa en datos de 798 pacientes con infecci贸n cr贸nica por el VHC que recibieron DCV 60 mg una vez al d铆a en combinaci贸n con SOF con o sin RBV (n=211) o en combinaci贸n con PEG/RBV (n=587, datos agrupados) de un total de ocho ensayos cl铆nicos (AI444040, AI444010, AI444011, AI444014, AI444021, AI444022, AI444031 y AI444042).

Daclatasvir en combinaci贸n con sofosbuvir:

Las reacciones adversas notificadas relacionadas con el tratamiento con m谩s frecuencia fueron cansancio, cefalea y n谩useas. En el ensayo pivotal AI444040 se notificaron siete eventos adversos grado 3 贸 4 no relacionados con el tratamiento y dos pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, consideradas no relacionadas con el tratamiento en estudio.

Daclatasvir en combinaci贸n con peginterferon alfa y ribavirina:

Las reacciones adversas notificadas con m谩s frecuencia (鈮1%)sequedad de piel, n谩useas, disminuci贸n del apetito, alopecia, erupci贸n cut谩nea, astenia, irritabilidad, mialgia, anemia, pirexia, tos, disnea, neutropenia, diarrea y artralgia. Las reacciones adversas notificadas con m谩s frecuencia de una intensidad de al menos Grado3 (frecuencia del 1% o mayor) fueron neutropenia, anemia y linfopenia. El perfil de seguridad de DCV en combinaci贸n con labiterapia PEG/RBV fue similar al observado con PEG y RBV s贸lo, incluyendo los pacientes con cirrosis. Un 18,2% frente a 26,9% de los pacientes con DCV o placebo, respectivamente, tuvieron alg煤n efecto adverso. Un 6,1% de los pacientes con DCV y un 8,3% de losde placebo abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos.

Los datos aportados parecen indicar que DCV no afecta la incidencia o la gravedad de los efectos secundarios asociados a los reg铆menes con PEG y RBV, no afectando al perfil de tolerabilidad de estos esquemas de tratamiento.

En el ensayo AI444040 de DCV en combinaci贸n con SOF con o sin RBV, las anomal铆as de laboratorio m谩s comunes grado 3 贸 4 fueron f贸sforo bajo y niveles de glucosa elevados. Se observ贸 una disminuci贸n media en el nivel de hemoglobina (Hb) asociada a reg铆menes con RBV vs sin RBV de 2,2 g/dl vs 0,3 g/dl tras 24 semanas de tratamiento y de 2,8 g/dl vs 0,9 g/dl tras 12 semanas de tratamiento. Las anomal铆as de laboratorio entre los pacientes tratados con DCV + PEG/RBV fueron similares a las de los pacientes tratados con PBO, PEG y RBV apoyando la hip贸tesis de que DCV no empeora el perfil de efectos secundarios al combinarse con otros antivirales.

La informaci贸n del perfil de seguridad en pacientes cirr贸ticos est谩 limitada por el escaso n煤mero de pacientes incluidos con esta condici贸n. Sin embargo, los datos disponibles no parecen indicar que la cirrosis empeore el perfil de seguridad. No se han documentado efectos adversos subsidiarios de presentarse con mayor gravedad en cirr贸ticos.

Interacciones:

DCV es un sustrato del CYP3A4 y la gp-P. Los inductores potentes o moderados del CYP3A4 y de la gp-P pueden reducir los niveles plasm谩ticos y el efecto terap茅utico de DCV. La administraci贸n conjunta con inductores potentes del CYP3A4 y de la gp-P est谩 contraindicada mientras que se recomienda ajustar la dosis de DCV cuando se administra de forma conjunta con inductores moderados del CYP3A4 o de la gp-P.

Los datos de que se dispone hasta el momento de estudios de vida real sugieren no interacciones con inmunosupresores (tacrolimus y ciclosporina).

DISCUSI脫N

En el momento actual, los tratamientos autorizados para el VHC genotipo incluyen PEG+RBV, co-administrados con un antiviral de acci贸n directa, TVR, BOC, SMV y, muy recientemente, SOF. Estos tratamientos han demostrado ser m谩s eficaces que la combinaci贸n de PEG/RBV s贸la. Con la autorizaci贸n en 2011 de la terapia triple que a帽ade TVR o BOC a la combinaci贸n de PEG+RBV, se elevaron las tasas de respuesta hasta el 75% en cifras globales, si bien es cierto que la coadministraci贸n de TVR o BOC con PEG/RBV se asocia con un aumento de la tasa y la gravedad de los acontecimientos adversos, tales como anemia y exantema grave, en comparaci贸n con PEG/RBV s贸lo, especialmente en pacientes con enfermedad hep谩tica m谩s avanzada. A diferencia de 茅stos, SMV y SOF son activos frente a m谩s genotipos, tienen un mejor perfil de seguridad y permiten acortar la duraci贸n del tratamiento.

De forma general, es importante mencionar que no existen estudios de comparaci贸n directa entre DCV + SOF 卤 RBV con PEG+ RBV o IP + PEG + RBV, lo que implica ciertas limitaciones(principalmente ausencia de grupo control, limitando el control de los sesgos de selecci贸n, observaci贸n y an谩lisis), si bien se dispone de un estudio comparativo directo entre DCV + PEG/RBV y TVR + PEG/RBV en pacientes con genotipo 1, as铆 como de otro estudio comparativo entre DCV + PEG/RBV y PEG/RBV en pacientes con genotipo 4. Adem谩s el estudio pivotal es un ensayo abierto, con un dise帽o complejo (10 grupos de tratamiento), dise帽ado para establecer la dosis y la duraci贸n del tratamiento con DCV, con un n煤mero bajo de pacientes en cada grupo. Por otro lado, no incluye brazo de tratamiento con comparador y no se pueden realizar comparaciones con el tratamiento est谩ndar en cuanto a eficacia y seguridad. Todos estos aspectos dificultan la posibilidad de llevar a cabo una comparaci贸n indirecta ajustada de los diferentes antivirales directos en reg铆menes libres de PEG. Sin embargo, dado que los diferentes estudios emplearon la misma variable principal de estudio y las poblaciones son comparables, aunque no sea posible establecer una comparaci贸n estad铆stica, s铆 nos permiten contextualizar los resultados obtenidos en funci贸n de las tasas de respuesta obtenidas.

A continuaci贸n se resaltan algunos aspectos importantes a considerar sobre el tratamiento con DCV.

Genotipo 1

Bas谩ndose en los resultados del estudio pivotal (DCV/SOF 卤 RBV), la tasa global de eficacia en genotipo 1 es del 98%, similar a la alcanzada con otras combinaciones sin interferon (SOF/SMV93%-96%). En lo que respecta a los tratamientos basados en interfer贸n, en pacientes infectados por VHC genotipo 1 sin tratamiento previo y con hepatopat铆a compensada, el tratamiento conSOF+PEG+RBV durante 12 semanas supone tasas de curaci贸n del90% y la combinaci贸n SMV+PEG+RBV del 80% (84% si se excluye pacientes con la presencia del genotipo 1a y polimorfismo Q80K).

En el estudio pivotal, entre los pacientes que no hab铆an recibido tratamiento previo, 125/126 alcanzaron RVS. Dado que la respuesta fue similar en pacientes tratados durante 12 semanas y 24 semanas, se puede concluir que DCV en combinaci贸n con SOF durante 12 semanas es un r茅gimen eficaz para los pacientes no cirr贸ticos no tratados previamente, aunque se desconoce su eficacia en comparaci贸n con el tratamiento est谩ndar.

La adici贸n de RBV no parece incrementar la eficacia, sin embargo el peque帽o tama帽o muestral de cada uno de los grupos dificulta establecer conclusiones firmes.

La inclusi贸n en el estudio de pacientes con fracaso virol贸gico previo a PEG/RBV m谩s un IP (BOC o TVR) y la elevada tasa de RVS observadas en esta poblaci贸n (41/41; 100%) apoya los datos de eficacia de DCV en genotipo 1, dado que estos pacientes se consideran de dif铆cil manejo. Sin embargo, los resultados indicados se han obtenido con 24 semanas de tratamiento, por lo que en pacientes con fracaso previo se recomienda prolongar la terapia durante ese periodo y valorar a帽adir RBV en caso de enfermedad hep谩tica avanzada u otros factores pron贸sticos que puedan indicar un peor resultado del tratamiento. Esto incluye a los pacientes con cirrosis que tienen una mayor frecuencia de reca铆das, por lo que es recomendable que reciban 24 semanas. Solamente en pacientes cirr贸ticos sin tratamiento previo y factores pron贸sticos positivos, como genotipo IL28 CC y/o baja carga viral basal, podr铆a plantearse una duraci贸n del tratamiento de 12 semanas.

En pacientes infectados por VHC genotipo 1b na茂ve y con hepatopat铆a compensada, el tratamiento con SOF+PEG+RBV durante 12 semanas supone tasas de curaci贸n del 83% (55/66), la combinaci贸n TVR + PEG/RBV del 81% (109/134), en los que recibieron la combinaci贸n SMV+PEG+RBV del 85% (228/267) y la combinaci贸n DCV+PEG+RBV del 85% (228/268). En genotipo 1a, la combinaci贸n DCV + PEG/RBV resulta sub贸ptima. Sin embargo,este r茅gimen no est谩 autorizado en ficha t茅cnica para el tratamiento de pacientes con genotipo 1.

Genotipo 2

La eficacia de DCV en pacientes infectados por el VHC genotipo 2 ha sido evaluada principalmente en el estudio pivotal AI444040, donde se demuestra la eficacia de DCV en combinaci贸n con SOF卤RBV en este genotipo.

En este estudio, 25/26 (96%) pacientes sin tratamiento previo no cirr贸ticos infectados con genotipo 2 alcanzaron RVS12 tras 24 semanas de DCV+SOF 卤 RBV y solo 17 pacientes recibieron la combinaci贸n sin RBV. Esta tasa es similar a la alcanzada con SOF+RBV 12 semanas (97%) 贸 PEG/RBV 24 semanas (82%).

Teniendo en cuenta las tasas de RVS alcanzadas con SOF + RBV durante 12 semanas en pacientes sin tratamiento previo en este genotipo, se considera que la contribuci贸n cl铆nica de DCV en estos casos se limita a la sustituci贸n de la RBV sin acortar la duraci贸n del tratamiento. El estudio pivotal no incluy贸 pacientes con genotipo 2 previamente tratados por lo que no se pueden realizar comparaciones ni siquiera indirectas con la pauta de SOF m谩s RBV.

Se puede concluir que por el momento no hay datos suficientes para considerar a estos pacientes para un r茅gimen de tratamiento con DCV en combinaci贸n con SOF durante 12 semanas, aunque se podr铆a valorar el uso de esta combinaci贸n en pacientes que no puedan recibir o sean intolerantes a RBV.

Genotipo 3

En el estudio pivotal AI444040 se trataron 18 pacientes sin tratamiento previo con este genotipo durante 24 semanas, de los cuales, 5 recibieron RBV conjuntamente. La tasa global de RVS fue del 89% (16/18), del 100% con la triple combinaci贸n (5/5) y de 85% con DCV+SOF (11/13). Un paciente tratado con DCV+SOF present贸 rebote virol贸gico y otro experiment贸 reca铆da. Adem谩s del peque帽o tama帽o muestral de este grupo, hay que tener en cuenta que los resultados proceden de pacientes sin tratamiento previo no cirr贸ticos, siendo la validez externa del ensayo en estos pacientes limitada, ya que a diferencia del genotipo 1, no se dispone de resultados en pacientes con fracaso previo.

Los resultados comunicados en el 煤ltimo congreso AASLD del estudio ALLY-3, muestran que SOF + DCV administrados durante12 semanas proporciona una tasa de RVS12 del 90% en pacientessin tratamiento previo (91/101) y del 86% (44/51) en pacientes con fracaso a tratamiento previo. La combinaci贸n de SOF+RBV 24 semanas en pacientes con VHC genotipo 3 en el estudio VALENCE, tuvo una tasa de RVS12 del 84% (210/250), 93% en pacientes sin tratamiento previo y de 77% en pacientes no respondedores. Se considera, por tanto, que DCV + SOF en pacientes no cirr贸ticos sin tratamiento previo y pretratados con PEG/RBV evita el uso de RBV y acorta la duraci贸n de tratamiento a 12 semanas (sin tratamiento previo y determinados pacientes con fracaso previo a PEG/RBV)

En el estudio ALLY-3, la RVS12 de DCV + SOF 12 semanas fue del 63% (20/32) en pacientes cirr贸ticos y 70% (21/30) en pacientes F4 (seg煤n FibroTest). De 152 pacientes que participaron en el estudio, 16 pacientes experimentaron reca铆da (10,5%), de los cuales 11 eran cirr贸ticos. En general, es recomendable que estos pacientes reciban 24 semanas de tratamiento con SOF/DCV o la adici贸n de RBV.

La combinaci贸n de SOF+RBV 24 semanas en pacientes con VHC genotipo 3 en el estudio VALENCE, tuvo una tasa de reca铆das global del 14%. En pacientes sin tratamiento previo cirr贸ticos, la tasa de RVS12 se mantiene (92%, 12/13) con respecto a no cirr贸ticos. Sin embargo, la tasa de RVS12 en pacientes tratados previamente y con cirrosis, es del 60% (27/45). Y es de esperar que en pacientes con factores pron贸sticos negativos (cirrosis) la tasa dereca铆das se incremente. Teniendo en cuenta estos datos, se considera que en cirr贸ticos, la contribuci贸n cl铆nica de DCV es m谩s baja. Probablemente en estos sujetos con factores pron贸sticos negativos a帽adir DCV a la combinaci贸n SOF/RBV 24 semanas disminuya las reca铆das.

Genotipo 4

En los pacientes con genotipo 4 sin tratamiento previo y con hepatopat铆a compensada, la combinaci贸n PEG + RBV + DCV durante 24 semanas (m谩s 24 semanas de PEG+RBV si no se consigue ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12) obtiene una tasa de RVS12 del 82% (67/82) tasa superior a la obtenida en el brazo control con PEG + RBV durante 48 semanas (43%,; 18/42)), similar a la alcanzada con SMV + PEG + RBV (83%, 29/35) y a la de SOF+ PEG + RBV (96%; 27/28). En pacientes que ya han recibido un tratamiento previo, no se ha ensayado la triple terapia DCV +PEG +RBV, por lo que se desconoce su eficacia. No se dispone de datos de eficacia de DCV con SOF, sin embargo, los datos derivados del estudio AI444042 y AI444010 (en combinaci贸n con PEG + RBV) y los an谩lisis 鈥渋n vitro鈥 hacen suponer que la eficacia de DCV en el genotipo 4 sea comparable al genotipo 1.

Esta extrapolaci贸n ya ha sido aceptada previamente por la EMA. Por otra parte los datos de seguridad no se modifican seg煤n el genotipo viral. A falta de estimaciones precisas de eficacia, la duraci贸n del r茅gimen de SOF y DCV debe tener la misma duraci贸n recomendada para el genotipo 1.

Daclatasvir en poblaciones especiales

La eficacia y seguridad de DCV en pacientes coinfectados, pacientes en lista de espera de trasplante hep谩tico, pacientes trasplantados con hepatopat铆a compensada por recurrencia del virus C o pacientes con enfermedad hep谩tica descompensada no se ha establecido por el momento. En estos momentos hay en marcha diversos estudios que eval煤an la eficacia y seguridad de DCV en combinaci贸n con otros AAD en reg铆menes sin interfer贸n, cuyos datos no est谩n disponibles todav铆a.

En pacientes trasplantados con reinfecci贸n de hepatitis C, hay datos disponibles de estudios de vida real y de recientes comunicaciones en el 煤ltimo congreso de la AASLD (2014) que muestran que, con estas combinaciones sin interfer贸n que incluyen DCV durante 24 semanas, se alcanzan tasas de RVS muy prometedoras, superiores a las que se consiguen con la combinaci贸n SOF + RBV 24 semanas, que se acompa帽an de una mejor铆a cl铆nica en la mayor铆a de los casos (normalizaci贸n de ALT, mejor铆a o estabilizaci贸n de los 铆ndices MELD y Child-Pugh). DCV tiene la ventaja de que puede utilizarse en pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B y sobre todo Child-Pugh C) en los que simeprevir no puede o no debe utilizarse y en tener actividad frente a otros genotipos en los que simeprevir no tiene (genotipos 2 y3). Habr谩 que esperar a la publicaci贸n de los resultados de uso compasivo y de diversos estudios actualmente en marcha en estos pacientes para establecer la mejor pauta de tratamiento en estos pacientes.

Seguridad

En general, DCV presenta un perfil de seguridad mejor que TVR y BOC y buena tolerancia, con muy pocas interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos y una incidencia baja de acontecimientos adversos graves..

CONCLUSIONES

DCV es el primer inhibidor espec铆fico de la prote铆na NS5A del VHC, por consiguiente, con un mecanismo de acci贸n diferente a los otros antivirales de acci贸n directa ya autorizados en la UE para el tratamiento de hepatitis C cr贸nica.

En pacientes con genotipo 1 贸 4, DCV, en combinaci贸n con SOF卤 RBV durante 12 semanas se considera una alternativa terap茅utica a otras combinaciones de antivirales directos libres de interfer贸n ya autorizadas. En pacientes con fracaso a tratamiento previo o concirrosis se desconoce la duraci贸n 贸ptima de tratamiento; los resultados apuntan a considerar la extensi贸n del tratamiento a 24 semanas en pacientes previamente tratados o con cirrosis. Hay que sopesar que la duraci贸n recomendada en este tipo de pacientes para la terapia de SOF + SMV es 12 semanas. En pacientes que hanfracasado a triple terapia con un IP se considera que la combinaci贸n de DCV m谩s SOF durante 24 semanas presenta valor terap茅utico a帽adido.

En pacientes con genotipo 1 o 4, candidatos al tratamiento con triple terapia basada en PEG/RBV, se considera que DCV representa una alternativa terap茅utica a otros antivirales de acci贸n directa ya autorizados, si bien deben considerarse otros aspectos como la duraci贸n del tratamiento. Sin embargo, este r茅gimen (DCV + PEG/RBV) no est谩 indicado en ficha t茅cnica para el tratamiento de pacientes con genotipo 1.DCV no est谩 indicado en pacientes con genotipo 2. Cuando se considere el uso de reg铆menes sin interfer贸n, DCV no supone una aportaci贸n relevante en esta poblaci贸n, con quiz谩s la 煤nica excepci贸n de pacientes que no puedan recibir o sean intolerantes a RBV.

En pacientes con genotipo 3 sin tratamiento previo no cirr贸ticos, una alternativa v谩lida podr铆a ser la biterapia PEG/RBV 24 semanas. En aquellos pacientes que no alcanzan RVR, DCV en combinaci贸n con SOF durante 12 semanas se presenta como una alternativa terap茅utica a la combinaci贸n SOF+ PEG + RBV 12 semanas, con la ventaja de evitar el uso de PEG/RBV. En pacientes sin tratamiento previo con contraindicaci贸n a interfer贸n, la combinaci贸n DCV+SOF se presenta como una alternativa terap茅utica a la combinaci贸n SOF+RBV 24 semanas, con la ventaja de acortar el tratamiento a 12 semanas, y evitar el uso de RBV. Se debe tener en cuenta que en pacientes con factores pron贸sticos negativos (cirrosis), se recomienda prolongar la duraci贸n del tratamiento a 24 semanas o bien a帽adir RBV.

En pacientes con genotipo 3 no cirr贸ticos con fracaso a tratamiento previo con biterapia, DCV + SOF 12 semanas es una alternativa terap茅utica frente a SOF + RBV 24 semanas, con una eficacia similar y la ventaja de una menor duraci贸n de tratamiento, asociado a una mejor tolerancia/seguridad al evitar el uso de RBV, y frente a triple terapia con SOF + PEG/RBV 12 semanas, con una eficacia que parece superior y la ventaja de una mejor tolerancia y seguridad al evitar PEG y RBV. Sin embargo, en pacientes cirr贸ticos, la tasa de RVS es mayor con triple terapia 12 semanas con SOF + PEG+RBV que frente a SOF+DCV 12 semanas o SOF- RBV 24 semanas.

En pacientes en lista de espera de trasplante hep谩tico, trasplantados, pacientes con cirrosis avanzada y pacientes coinfectados apenas existen datos de eficacia con DCV, aunque datos preliminares de los estudios en vida real, sugieren que DCV + SOF es una alternativa terap茅utica eficaz y segura en pacientes con hepatitis C recurrente grave inelegibles para tratamientos basados en IFN. Se considera que son necesarios m谩s estudios para establecer la mejor pauta de tratamiento en estos pacientes.

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Centro de Informaci贸n Farmacoterap茅utica del Servizo Galego de Sa煤de

Comit茅 de Evaluaci贸n de Nuevos Medicamentos en el 脕mbitoHospitalario de Euskadi

Comunidad Aut贸noma de Andaluc铆a

Comunidad Aut贸noma de Castilla-La Mancha

Arantxa Sancho L贸pez

Servicio de Farmacolog铆a Cl铆nica. Hospital Universitario Puerta deHierro Majadahonda, Madrid. Miembro del Comit茅 deMedicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA.

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa帽ola de Transplante Hep谩tico, la Asociaci贸n Espa帽ola para el Estudio del H铆gado, Federaci贸n Nacional de Enfermos y Trasplantados Hep谩ticos, la Federaci贸n Espa帽ola de Hemofilia y el Foro Espa帽ol de Activistas en Tratamientos del VIH han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.