Infección por el virus de la hepatitis C
Informe de Posicionamiento Terapéutico de elbasvir y grazoprevir (Zepatier®) en hepatitis C crónica


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de elbasvir y grazoprevir (Zepatier¬ģ) en hepatitis C cr√≥nica

IPT, 7/2017. V1

Fecha depublicación: 3 de febrero de 2017†

Pese a los recientes avances en el tratamiento de la infecci√≥n por el virus de la hepatitis C (VHC), √©sta sigue constituyendo un importante problema de salud. En Espa√Īa, las cifras previas a la introducci√≥n de los nuevos tratamientos con antivirales de acci√≥n directa establec√≠an una prevalencia de alrededor del 1% de la poblaci√≥n, la mayor√≠a por genotipo 1. Se calcula que solo un 40% de los infectados en nuestro pa√≠s est√° diagnosticado y, de estos, solo el 50% recibe atenci√≥n especializada. Nuevos casos de adquisici√≥n de la enfermedad siguen detect√°ndose, sobre todo entre j√≥venes y adictos a drogas por v√≠a parenteral. Igualmente, asistimos a un fen√≥meno relativamente nuevo, como es el de la reinfecci√≥n tras curaci√≥n.

Sin tratamiento, la enfermedad evoluciona en un n√ļmero significativo de casos a cirrosis y sus complicaciones (15-30%), como insuficiencia hep√°tica, carcinoma hepatocelular y muerte. En la actualidad, la hepatitis C sigue siendo la principal causa de trasplante en nuestro medio.

La elecci√≥n del tratamiento m√°s adecuado para cada paciente, depender√° de la situaci√≥n cl√≠nica del mismo, la presencia de comorbilidades y tratamientos concomitantes, la evaluaci√≥n del da√Īo hep√°tico y el genotipo/ subtipo viral. As√≠ como de la eficiencia de las distintas opciones terap√©uticas.

En la actualidad, las terapias de referencia para la hepatitis crónica C son los antivirales de acción directa (AAD). Hay 3 clases diferentes de AAD: los inhibidores de proteasa NS3/ 4A (simeprevir y paritaprevir), inhibidores de NS5A (daclatasvir, ledipasvir y ombitasvir) y los inhibidores de la polimerasa NS5B (sofosbuviry dasabuvir). Todas estas nuevas moléculas se han estudiado en diversas combinaciones entre sí, con o sin ribavirina (RBV) y con distintas duraciones de tratamiento. En general, estas pautas muestran elevados porcentajes de respuesta viral sostenida (RVS), en la mayoría de los casos superiores al 90%, consistente tanto en los estudios como en práctica clínica real.

El objetivo del tratamiento es la RVS, la cual se asocia a importantes beneficios cl√≠nicos, histol√≥gicos y pron√≥sticos para los pacientes. Los reg√≠menes recientemente aprobados siguen presentando algunas limitaciones como son porcentajes de curaci√≥n a√ļn insuficientes en algunos subgrupos, necesidad en ocasiones de asociar ribavirina y/ o usar pautas m√°s prolongadas de tratamiento, o su aplicabilidad en pacientes con insuficiencia renal, as√≠ como la eficacia de estos tratamientos en pacientes previamente tratados con pautas libres de interfer√≥n.

Por lo tanto, la introducción de nuevas opciones terapéuticas contribuye a mejorar nuestra capacidad de respuesta frente a esta enfermedad con el objetivo final de su erradicación completa.

ELBASVIR / GRAZOPREVIR (ZEPATIER¬ģ)

Elbasvir y grazoprevir han sido autorizados para su uso en el tratamiento de los genotipos 1 y 4 de la hepatitis C, solos o en combinación con ribavirina (Tabla 1).

Tabla 1: Pautas posológicas recomendadas de ZEPATIER para el tratamiento de la infección por Hepatitis C crónica en pacientes con o sin cirrosis compensada (sólo Child-Pugh A)

Genotipo del VHC

Tratamiento y duración

1a

ZEPATIER durante 12 semanas
Para minimizar el riesgo de fracaso al tratamiento, se debe consideraradministrar ZEPATIER durante 16 semanas más ribavirina A con concentración basal de ARN-VHC > 800.000 UI/ml y/o presencia de polimorfismos específicos en NS5A que causan una reducción en laactividad de elbasvir de al menos 5 veces (ver sección 5.1) en pacientes

1b

ZEPATIER durante 12 semanas

4

ZEPATIER durante 12 semanas.
Para minimizar el riesgo de fracaso al tratamiento, se debe considerar administrar ZEPATIER durante 16 semanas más ribavirinaA en pacientes con concentración basal de ARN-VHC > 800.000 UI/ml (ver sección 5.1)

AEn los estudios clínicos, la dosis de ribavirina estaba basada en el peso (<66 kg = 800 mg/día, de 66 a

80 kg = 1.000 mg/día, de 81 a 105 kg = 1.200 mg/día, > 105 kg = 1.400 mg/día) dosis administradas

con alimentos en dos tomas separadas.

Se presentan en comprimido √ļnico (Zepatier¬ģ) con una cantidad fija de elbasvir (50 mg) y grazoprevir (100 mg). La dosis recomendada es 1 comprimido una vez al d√≠a, tomado con o sin alimento.

Farmacología

Zepatier¬ģcombina dos antivirales con mecanismos de acci√≥n diferenciados y perfiles de resistencia no solapados, actuando contra diferentes puntos del ciclo replicativo de los genotipos 1 y 4 del VHC.

Elbasvir (EBV) es un inhibidor de la proteína NS5A, la cual resulta fundamental para la replicación del VHC. En modelos replicón presentó actividad variable frente a los genotipos 1-6.

Grazoprevir (GZR) es un inhibidor de la proteasa no estructural (NS) 3/ 4A, también fundamental en la replicación del VHC. En modelos replicón presentó actividad variable frente a genotipos 1-6.

Las concentraciones de GZR se incrementan en la insuficiencia hep√°tica leve, moderada y grave, con √Āreas Bajo la Curva (AUC) 1,66, 4,82 y 11,68, respectivamente. La farmacocin√©tica de EBV no se modifica en la cirrosis. Este medicamento no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal ni en insuficiencia hep√°tica (IH) leve, hemodi√°lisis ni di√°lisis peritoneal y est√° contraindicada su utilizaci√≥n en IH moderada o grave.

La eliminación de ambos medicamentos es, casi exclusivamente, en heces, con < 1% por vía renal, y su metabolismo se realiza, principalmente, a través de CYP3A. El uso concomitante con inductores de CYP3A y de gp-P está contraindicado. El uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A no está recomendado.

Las concentraciones plasm√°ticas de EBV+GZR no se modifican con medicamentos que aumentan el pH g√°strico.

Eficacia

Los principales estudios de eficacia se resumen en la Tabla 2.

‚ÄĘMK5172-P035-V01 C-WORTHY (1,2) ‚Äď Estudio de Fase II para evaluar la eficacia y la seguridad de la combinaci√≥n EBV y GZR ¬Ī RBV en pacientes con hepatitis C cr√≥nica.

‚ÄĘMK5172-P047 C-SCAPE (3) ‚Äď Estudio de Fase II, para evaluar la eficacia y la seguridad de la combinaci√≥n EBV y GZR ¬Ī RBV en pacientes con hepatitis C cr√≥nica genotipo 2, 4, 5 y 6 que no han recibido tratamiento previo.

‚ÄĘMK5172-P048-V01 C-SALVAGE (4,5) ‚Äď Estudio de Fase II para evaluar la eficacia y la seguridad de la combinaci√≥n EBV, GZR y RBV en pacientes con hepatitis C cr√≥nica previamente tratados con un f√°rmaco de acci√≥n antiviral directa (boceprevir, telaprevir o simeprevir + peg-interfer√≥n/ RBV).

‚ÄĘMK5172-P074-V01 C-SWIFT (6) ‚Äď Estudio de Fase II para evaluar la eficacia y la seguridad de la combinaci√≥n EBV y GZR con sofosbuvir (SOF) en pacientes con hepatitis C cr√≥nica genotipo 1 y 3 que no han recibido tratamiento previo.

‚ÄĘMK5172-P052-V01 C-SURFER (7) ‚Äď Estudio de Fase II/ III para evaluar la eficacia y la seguridad de la combinaci√≥n EBV y GZR en pacientes con hepatitis C cr√≥nica e insuficiencia renal cr√≥nica.

‚ÄĘMK5172-P060-V01 C-EDGE TN (8) ‚Äď Estudio de Fase III para evaluar la eficacia frente a un control hist√≥rico de simeprevir+PR (RVS12 73%) y la seguridad frente a placebo de la combinaci√≥n EBV y GZR en pacientes con hepatitis C cr√≥nica genotipo 1, 4, y 6 que no han recibido tratamiento previo. La media de edad fue de 53 a√Īos. El 50% present√≥ infecci√≥n por genotipo 1a, el 42% 1b, 18 genotipo 4 y 10 por genotipo 6. El 66% de los pacientes ten√≠an fibrosis F0-F2, el 12% F3 y un 22% F4.

‚ÄĘMK5172-P061-V01 C-EDGE CO-INFECTION (9) ‚Äď Estudio abierto de Fase III para evaluar la eficacia frente a un control hist√≥rico de sofosbuvir+RBV (RVS12 70%) y la seguridad de la combinaci√≥n EBV y GZR en pacientes con hepatitis C cr√≥nica genotipo 1, 4 y 6 que no han recibido tratamiento previo y que est√°n coinfectados con VIH. El 84% eran hombres y con una edad media de 49 a√Īos. El 16% presentaban cirrosis. Se incluyeron 144 pacientes con genotipo 1a, 44 pacientes con genotipo 1b, 28 con genotipo 4 y 2 con genotipo 6.

‚ÄĘMK5172-P068-V01 C-EDGE TE (10) ‚Äď Estudio de Fase III de grupos paralelos para evaluar la eficacia y la seguridad de la combinaci√≥n EBV y GZR ¬Ī RBV en pacientes con hepatitis C cr√≥nica genotipo 1, 4, y 6 previamente tratados con interfer√≥n pegilado y ribavirina (P/ R). Se incluyeron 227 GT1a, 150 GT1b u otros 1, 37 GT4 y 6 GT6. Los pacientes presentaron una edad media de 55-56 a√Īos, el 64% eran hombres mayoritariamente de raza blanca y el 5% presentaban coinfecci√≥n por el VIH. El 35% presentaban cirrosis compensada.

‚ÄĘC-EDGE-H2H (11) ‚Äď Estudio aleatorizado y controlado de fase III para evaluar la eficacia de EBV y GZR en pacientes con hepatitis C cr√≥nica genotipo 1 y 4 frente a sofosbuvir, interfer√≥n pegilado y ribavirina.

Tabla 2: resumen de los estudios de eficacia

Fase

Estudio

Genotipo

Régimen

Población

Control

N

2

C-WORTHy 035

1,3

8,12 √≥ 18 sem¬ĪRBV1

Naive y PR5 RN(¬Īcirrosis), VIHnaive no cirr√≥ticos6

No

573

2

C-SCAPE 047 C-SCAPE 047

2,4-6

G2: GZR2+EBV3+RBV;GZR+RBVG4-6: 12 sem¬ĪRBV

Naive no cirróticos

No

98

2

C-SALVAGE048

1

12 sem+RBV

Fracaso PR+AAD7(¬Īcirrosis)

No

79

2/3

C-SURFER052

1

12 sem (-RBV)

ERC estadios 4,5incluyendo di√°lisis7

Placebo8

2359

3

C-EDGE TN060

1,4,6

12 sem (-RBV)

Naive (¬Īcirrosis)7

Placebo8

42110

3

COINFECTION 061

1,4,6

12 sem (-RBV)

VIH naive(¬Īcirrosis)7

No

218

3

C-EDGE TE 068

1,4,6

12 sem (-RBV)

Fracaso PR(¬Īcirrosis¬ĪVIH)7

No

420

3

C-EDGE H2H

1,4

EBV3+GZR212 sem vs.SOF4+PR512 sem

Naive 75 %,cirrosis 17 %

Sí

257

1.- RBV: ribavirina. 2.- GZR: grazoprevir. 3.- EBV: elbasvir. 4.- SOF: sofosbuvir. 5.- PR: peginterferón y ribavirina. 6.- RN: respondedor nulo. 7.- AAD: antivirales de acción directa (boceprevir, telaprevir o simeprevir). 8.- el grupo placebo fue tratado de forma retardada. 9.- incluyendo 113 tratamientos retardados. 10.- incluyendo 105 tratamientos retardados.

En general, en todos ellos: RBV se ajust√≥ seg√ļn peso (dosis en Tabla 1); el tratamiento se suspendi√≥ en los pacientes con viremia > 25 UI ml (estudios Fase II) o > 15 UI/ ml (estudios Fase III) en la 4¬™ semana; los polimorfismos en NS3 y NS5 se detectaron, principalmente, mediante secuenciaci√≥n poblacional (l√≠mite de detecci√≥n < 25%); la cirrosis se confirm√≥ mediante biopsia hep√°tica o Fibroscan¬ģen el a√Īo previo o Fibrotest/ APRI; se excluyeron los pacientes con cirrosis cl√≠nicamente descompensada o √ćndice Child- Pugh > 6. El objetivo de eficacia fue la RVS en la semana 12 (RVS12), definida como ARN VHC < 25 UI/ ml tras 12 semanas de la finalizaci√≥n del tratamiento (excepto en C-WORTHY y C-SCAPE en los que se utiliz√≥ el l√≠mite de 25 UI/ ml) y se determin√≥ mediante Roche COBAS Taqman HCV test v2.0. Se han reportado los resultados en la semana 24 (RVS24) de la mayor√≠a de los estudios.

Genotipo 1a

Los resultados para genotipo 1a se recogen de los estudios C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-SURFER y C-WORTHY (1, 2,7- 10).

Las tasas de RVS12 fueron muy elevadas tanto con EBV+GZR sin RBV durante 12 semanas (480/ 506: 94,8%) como con la pauta de 16/ 18 semanas con RBV (96/ 96: 100%), y similares tanto en pacientes cirróticos y no cirróticos (Tablas 3 y 4). Igualmente, las tasas de recaída fueron similares en la pauta de EBV/ GZR sin RBV durante 12 semanas en cirróticos y no cirróticos (4,8% en no cirróticos y 3,7% en cirróticos) y constituyeron la mayoría de las no respuestas. En la pauta EBV/ GZR+RBV 16/ 18 semanas la tasa de recaídas fue del 0%.

Tabla 3: RVS12 en pacientes no cirróticos G1a (naive y pretratados)

con diversos reg√≠menes y seg√ļn subgrupos1

Subgrupo

EBV+GZR

x12 sem

EBV+GZR+RBV

x12 sem

EBV+GZR

x16-18 sem

EBV+GZR+RBV

x16-18 sem

N

%

IC2

N

%

IC

N

%

IC

N

%

IC

Total

397

94,7

92,5-96,4

129

96,1

92-98,5

41

92,7

82,2-98

44

100

93,4-100

Viremia basal

‚ȧ800.000 UI/mL

>800.000 UI/mL

117

280

99,1

92,9

96-100

89,8-95,2

28

101

96,4

96

84,2-99,8

91,2-98,6

5

36

100

91,7

54,9-100

79,9-97,7

4

40

100

100

47,3-100

92,8-100

Resistencias basales en NS5A

Ausentes

Presentes

373

24

97,6

50

95,8-98,7

31,9-68,1

121

8

98,3

62,5

94,9-99,7

28,9-88,9

37

4

100

25

92,2-100

1,3-75,1

41

3

100

100

93-100

36,8-100

1.- no incluye sujetos que interrumpieran el estudio por motivos no virológicos. 2.- intervalo confianza 90% (Clopper-Pearson).

Tabla 4: RVS12 en pacientes cirr√≥ticos G1a (naive y pretratados) con diversos reg√≠menes y seg√ļn subgrupos1

Subgrupo

EBV+GZR

x12 sem

EBV+GZR+RBV

x12 sem

EBV+GZR

x16-18 sem

EBV+GZR+RBV

x16-18 sem

N

%

IC2

N

%

IC

N

%

IC

N

%

IC

Total

109

95,4

90,6-98,2

52

90,4

80,8-96,1

47

93,6

84,3-98,2

52

100

94,4-100

Viremia basal

‚ȧ800.000 UI/mL

>800.000 UI/mL

19

90

100

94,4

85,4-100

88,7-97,8

9

43

100

88,4

71,7-100

77,1-95,3

5

42

80

95,2

34,3-99

85,8-99,2

11

41

100

100

76,2-100

93-100

Resistencias basales en NS5A

Ausentes

Presentes

102

7

98

57,1

94-99,7

22,5-87,1

46

6

100

16,7

93,7-100

0,9-58,2

44

3

95,5

66,7

86,4-99,2

13,5-98,3

48

4

100

100

94-100

47,3-100

1.- no incluye sujetos que interrumpieran el estudio por motivos no virológicos. 2.- intervalo confianza 90% (Clopper-Pearson).

En el an√°lisis multivariante (12), los 2 factores que influyeron en la probabilidad de alcanzar RVS fueron la presencia de variantes asociadas a resistencia (resistant- associated variants, RAVs) y la viremia basal, siendo el punto de corte elegido para √©sta de 800.000 UI/ ml. En el an√°lisis mutivariante, la presencia de polimorfismos en NS5A s√≥lo mostr√≥ asociaci√≥n a fracaso virol√≥gico en aquellos pacientes con viremia basal > 800.000 UI/ ml. Entre todos los pacientes con GT1a tratados con EBV+GZR durante 12 semanas (sin RBV) con ‚ȧ 800.000 UI/ ml de viremia basal, 1 paciente no cirr√≥tico no logr√≥ la RVS (116/ 117: 99,1%), obteni√©ndola 19/ 19 cirr√≥ticos (100%). Otros puntos de corte m√°s elevados de viremia se asociaron tambi√©n a altas tasas de RVS (Tabla 5). El an√°lisis mediante curva ROC (receiver operating characteristic) muestra un punto de corte √≥ptimo para la viremia basal de 1.170.000 UI/ ml, con un valor predictivo positivo para lograr la RVS del 98,9% y un valor predictivo negativo de 7,3% (307/ 331 pacientes [92,7%] con viremia > 1.170.000 UI/ ml lograron la RVS).

Tabla 5: RVS12 con EBV+GZR durante 12 semanas en pacientes G1a, cirr√≥ticos y no cirr√≥ticos, seg√ļn diversos puntos de corte de viremia basal (naive y pretratados)

EBV+GZR x12 semanas

N

%

IC1

Viremia basal (UI/mL)

‚ȧ800.000

>800.000

136

370

99,3

93,2

96,6-100

90,7-95,3

‚ȧ2.000.000

>2.000.000

266

240

95,9

93,8

93,3-97,7

90,5-96,1

‚ȧ6.000.000

>6.000.000

433

73

95,2

93,2

93,1-96,7

86,1-97,3

‚ȧ10.000.000

>10.000.000

470

36

95,1

91,7

93,1-96,6

79,9-97,7

1.- intervalo confianza 90% (Clopper-Pearson).

El análisis de regresión logística (12) muestra una interacción entre ambos factores (Tabla 6), de manera que la viremia > 800.000
UI/ ml s√≥lo influ√≠a en la tasa de RVS si exist√≠an RAVs en NS5A que confirieran un factor de resistencia (que suponen reducci√≥n o p√©rdida de la actividad in vitro) ‚Č• 5. Esto s√≥lo ocurr√≠a en el 5,3% y
7,8% de los pacientes naive y pretratados del an√°lisis combinado de eficacia, respectivamente.

Tabla 6: RVS12 seg√ļn viremia y RAVs basales (an√°lisis de regresi√≥n log√≠stica) en pacientes naive G1a

Viremia basal

‚ȧ800.000 UI/mL

>800.000 UI/mL

RAVs basales NS5A presentes1

51/51 (100%)

97/115 (84,3%)

RAVs basales NS5A ausentes

84/85 (98,8%)

237/241 (98,3%)

1.- RAVs que confieran una reducci√≥n de actividad de EBV ‚Č•5 veces.

Este mismo análisis indica que la tasa de RVS en los pacientes naive tratados con EBV+GZR sin RBV durante 12 semanas no se ve influida por: presencia de cirrosis (RVS12 95% en no cirróticos, 98% en cirróticos), coinfección VIH o la existencia de RAVs en NS3A (RVS12 92,2% en pacientes con RAVs NS3A+/ NS5A+, 99,3% en NS3A+/ NS5A-). En los pacientes previamente tratados sí se observa influencia en las tasas de RVS en: varones, y/ o con existencia de RAVs basales en NS5A. Estos factores negativos sólo afectaban a los tratados con EBV+GZR durante 12 semanas, siendo revertido su efecto con EBV+GZR+RBV durante 16/ 18 semanas (RVS12 100%).

Genotipo 1b

Los resultados para genotipo 1b se recogen de los estudios C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE and C- WORTHY y C-SURFER (1, 2,7- 10).

La tasa de RVS (Tabla 7) fue muy elevada con la pauta EBV+GZR durante 12 semanas en el total de pacientes (295/ 299: 98,6%), independientemente del estadio de cirrosis (66/66: 100%) o no cirrosis (229/233: 98,3%). La pauta EBV+GZR+RBV durante 16/ 18 semanas logró un 100% de RVS (58/ 58), incluyendo 21 cirróticos.

Tabla 7: RVS12 con EBV+GZR durante 12 semanas en pacientes G1b, cirr√≥ticos y no cirr√≥ticos (naive y pretratados) seg√ļn subgrupos

EBV+GZR x12 semanas

Sin cirrosis

Sin cirrosis

N

%

IC1

N

%

IC

Total

223

98,3

96,1-99,4

66

100

95,6-100

Viremia basal (UI/mL)

‚ȧ800.000 UI/mL
800.000 UI/mL

87
146

98,9
97,9

94,7-99,9
94,8-99,4

20
46

100
100

86,1-100
93,7-100

RAVs basales NS5A2

Ausentes
Presentes

191
42

99,5
92,9

97,5-100
82,6-98

57
9

100
100

94,9-100
71,7-100

1.- intervalo confianza 90% (Clopper-Pearson). 2.- RAVs que confieran una reducci√≥n de actividad de EBV ‚Č•5 veces.

En el análisis multivariado, tanto en pacientes naive como pretratados, ni viremia basal, RAVs en NS5A, cirrosis ni coinfección VIH influyeron en la RVS.

Genotipo 4

Los resultados de pacientes con genotipo 4 tratados con EBV+GZR¬ĪRBV se recogen de los estudios C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE and C-SCAPE (3,8- 10), y se resumen en la Tabla 8. Se incluy√≥ un total de 74 pacientes infectados con VHC genotipo 4, en los que se observaron resultados similares a los de pacientes con genotipo 1a. No se dispone de datos en pacientes con hepatitis C cr√≥nica genotipo 4 que est√°n coinfectados con VIH.

Tabla 8: RVS12 en pacientes G4

Características basales

EBV+GZR x12 sem

EBV+GZR+RBV x16 sem

RVS

Total
Excluyendo fracasos no virológicos

94% (61/65)
96,8% (61/63)

100% (8/8)
100% (8/8)

Fracasos del tratamiento

Escape intratratamiento
Recaída
No virológico

0% (0/65)
3% (2/65)
3% (2/65)

0% (0/8)
0% (0/8)
0% (0/8)

Seg√ļn cirrosis (excluyendo fracasos no virol√≥gicos)

Sin cirrosis
Cirrosis

98,1% (51/52)
90,9% (10/11)

100% (4/4)
100% (4/4)

Seg√ļn viremia basal (excluyendo fracasos no virol√≥gicos)

‚ȧ800,000 UI/mL
800.000 UI/mL
‚ȧ2.000.000 UI/mL
2.000.000 UI/mL

100% (27/27)
94,4% (34/36)
100% (43/43)
90% (18/20)

100% (3/3)
100% (5/5)
100% (6/6)
100% (2/2)

Seg√ļn RAVs1(excluyendo fracasos no virol√≥gicos)

Ausentes
Presentes

100% (27/27)94,8% (37/39)
100% (24/24)

100% (4/4)
100% (4/4)

1.- RAVs que confieran una reducci√≥n de actividad de EBV ‚Č•5 veces.

Otros estudios de interés

Pacientes con hepatitis C crónica previamente tratados con un fármaco de acción antiviral directa

Estudio C-SALVAGE: 79 pacientes (30 GT1a y 49 GT1b) para evaluar la eficacia y la seguridad de la combinación EBV, GZR y RBV en pacientes con hepatitis C crónica previamente tratados con un fármaco de acción antiviral directa (pacientes que habían fracasado a 4 semanas de tratamiento con BCV, TPV o SMV en combinación con PEG/ RBV). Estos pacientes fueron tratados con EBV+GZR durante 12 semanas, independientemente de la presencia o no de cirrosis. La tasa global de RVS24 fue 96,2% (76/ 79). De los 3 pacientes que fracasaron al tratamiento, todos presentaban mutaciones basales en NS3/ NS5a.

Pacientes con hemopatías crónicas

Estudio C-EDGE IBLD: 107 pacientes (47 G1a, 46 G1b, 2 G1, 12 G4; 24% cirr√≥ticos) con diversas hemopat√≠as cr√≥nicas (drepanocitosis, ő≤-talasemia, hemofilia A/B, enfermedad de von Willebrand) fueron tratados con EBV+GZR durante 12 semanas (52 pacientes m√°s fueron tratados de forma diferida tras recibir placebo). Excluyendo un paciente con fracaso no virol√≥gico, la RVS global fue 94,3% (100/ 106; GT1a 91,5%, GT1b 97,8%, GT4 91,7%). De los 6 recaedores, 4 eran GT1a, ninguno era cirr√≥tico, la viremia basal era > 2.000.000 UI/ ml en 5 (1.970.000 UI/ ml en el sexto) y 5 presentaban RAVs en NS5A. Ning√ļn paciente experiment√≥ un empeoramiento en su enfermedad de base que obligase a discontinuar el tratamiento.

Pacientes consumidores habituales de drogas

Estudio C-EDGE CO-STAR: 301 pacientes (GT1a 76%, GT1b 15%, GT4 6%, GT6 3%; 20% cirr√≥ticos) en tratamiento con agonistas de opi√°ceos (metadona y buprenorfina¬Īnaloxona) y consumidores habituales de drogas (anfetaminas, barbit√ļricos, benzodiacepinas, cannabis, coca√≠na, opi√°ceos, fenciclidina y propoxifeno) fueron tratados durante 12 semanas con EBV+GZR (100 de ellos de forma diferida tras placebo). 18 pacientes presentaron reca√≠da hasta el seguimiento en semana 24 postratamiento, 6 de ellos por reinfecci√≥n tras estudio filogen√©tico. Asumiendo a estos 6 como respondedores, la RVS12 en el brazo de tratamiento no diferido fue de 94 %.

Poblaciones especiales

Pacientes con Enfermedad Renal Crónica

Estudio C-SURFER: 122 pacientes con enfermedad renal crónica estadios 4 y 5, incluyendo hemodializados, fueron tratados con EBV+GZR en dosis convencional diaria durante 12 semanas. Aproximadamente la mitad eran G1a con viremia > 800.000 UI/ ml, 6% cirróticos, 80% naive. La RVS12 en el análisis modificado (excluyendo 6 pacientes con fracaso no virológico) fue 99,1% (115/ 116; 115/ 122 [94,2 %] en el análisis completo).

Seguridad

La seguridad de EBV/ GZR fue evaluada mediante 3 estudios controlados con placebo y 7 estudios clínicos de fase 2 y 3 no controlados en pacientes con infección por hepatitis C crónica con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis).

En total, se ha recogido la experiencia de seguridad en 4397 pacientes tratados en estudios fase I-III.

Los estudios fase III (C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION y C-EDGE TE), muestran que el perfil de seguridad fue similar entre los grupos de tratamiento activo sin RBV y el de placebo en cuanto a la incidencia total de efectos adversos (EA) (70,1% -68,6%), los EA graves (2,3% -2,9%), los específicamente asociados a la medicación (36% -39%), la mortalidad (0,3% -0%) y las interrupciones del tratamiento (1% -1,9%).

En general, en el tratamiento de EBV/ GZR sin RBV, los efectos adversos m√°s frecuentemente reportados (> 10%) fueron fatiga y cefalea (12% y 11,5%, respectivamente). En las pautas que llevan asociadas RBV estos porcentajes se ven incrementados (24,7% y 16.3% respectivamente).

En los pacientes tratados con RBV, la incidencia de anemia, náuseas, fatiga, disnea y prurito fue mayor respecto a los tratados sin RBV, aunque la gran mayoría de las veces de intensidad leve o moderada.

En los pacientes tratados con pautas sin RBV no hubo diferencias entre los cirróticos y no cirróticos; sin embargo, los pacientes cirróticos tratados con RBV tuvieron mayor incidencia de EA que los no cirróticos, igualmente de intensidad leve o moderada.

Los pacientes tratados con EBV+GZR+RBV durante 16/18 semanas presentaron una incidencia levemente mayor de EA totales respecto a los tratados 12 semanas (90% frente a 80%, respectivamente), igualmente leves y sin diferencias entre cirróticos y no cirróticos.

Durante los estudios cl√≠nicos con EBV+GZR, con o sin ribavirina, con independencia de la duraci√≥n del tratamiento, menos del 1% (13/ 1.690) de los pacientes experiment√≥ elevaciones de ALT desde valores normales hasta superar 5 veces el LSN, generalmente en la semana 8 de tratamiento o posteriormente (momento de inicio medio de 10 semanas, intervalo de 6-12 semanas). Estas elevaciones tard√≠as de ALT fueron habitualmente asintom√°ticas. La mayor√≠a de las elevaciones tard√≠as de ALT se resolvieron en el transcurso o a la finalizaci√≥n del tratamiento con ZEPATIER (ver secci√≥n 4.4 de la ficha t√©cnica). La frecuencia de las elevaciones tard√≠as de ALT fue mayor en pacientes con una concentraci√≥n plasm√°tica de grazoprevir m√°s alta (ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.2 de la ficha t√©cnica). La incidencia de las elevaciones tard√≠as de ALT no se vio afectada por la duraci√≥n del tratamiento. La cirrosis no fue un factor de riesgo para las elevaciones tard√≠as de ALT. Menos del 1% de los pacientes tratados con EBV+GZR, con o sin ribavirina, experimentaron elevaciones de ALT > 2,5 ‚Äď 5 veces el LSN durante el tratamiento; no hubo interrupciones del tratamiento debido a estas elevaciones de ALT.

De los 39 efectos adversos graves (EAG) recogidos, sólo dolor abdominal e infección de orina se repitieron en más de 1 paciente. La incidencia de EAG fue similar entre la población general y cirrótica, VIH o tratados 16/18 semanas. Sólo 4 EAG se consideraron por los investigadores relacionados con la medicación de los ensayos: una paciente con dolor abdominal y accidente isquémico transitorio en las semanas 6 y 11, respectivamente, de tratamiento con EBV+GZR; otra paciente con dolor abdominal de causa indeterminada tratada con EBV+GZR durante 18 semanas; un paciente con astenia que inadvertidamente tomó durante 2 semanas doble dosis de EBV+GZR desapareciendo ésta tras corregir el error; y una paciente con anemia (Hb 10,9 g/ dl) por sobredosis de RBV (1000 mg/ d en lugar de 800 mg/ d) con resolución tras corrección. Estos 4 pacientes completaron el tratamiento programado.

Se han reportado 3 muertes, ninguna con placebo: un accidente de tr√°fico en el que el paciente no conduc√≠a, una hernia estrangulada y una muerte s√ļbita. Este √ļltimo caso aconteci√≥ en la 2¬™ semana post-tratamiento en un paciente con arritmia ventricular maligna y coronariopat√≠a en la autopsia.

No existen datos de seguridad en ni√Īos, embarazadas, madres lactantes, trasplantados hep√°ticos, cirr√≥ticos descompensados ni coinfectados VHB/VHC.

Interacciones medicamentosas

En el perfil de interacciones de EBV/GZR debe tenerse en cuenta que los inhibidores moderados CYP3A aumentan la concentración de EBV y GZR (AUC) en un 20% y 30%, respectivamente.

Se recomienda ver la ficha técnica para una descripción detallada de las interacciones con otros medicamentos.

De manera general, el uso concomitante con inductores de CYP3A y de gp-P est√° contraindicado y con inhibidores potentes de CYP3A no est√° recomendado.

Debido al perfil de interacciones de EBV/GZV está contraindicado el uso concomitante con medicamentos inhibidores de la proteasa, algunos inhibidores no análogos de nucleósidos, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (efavirenz yetravirina) y algunas combinaciones a dosis fijas de antirretrovirales, todos ellos medicamentos empleados habitualmente en el tratamiento de la infección por VIH.

DISCUSI√ďN

En la actualidad, a pesar de todos los regímenes recientemente aprobados, siguen existiendo algunas limitaciones en las alternativas terapéuticas disponibles. Existen determinados subgrupos de pacientes donde las tasas de curación siguen siendo insuficientes o donde es necesario asociar ribavirina y/ o usar pautas más prolongadas de tratamiento. Hasta este momento siguen siendo necesarios nuevos regímenes para tratar pacientes con insuficiencia renal grave o para incrementar las tasas de curación en pacientes que han fracasado con pautas libres de interferón.

El programa de desarrollo clínico de EBV/GZR dispone de ensayos clínicos fase II y fase III en pacientes infectados por genotipos 1a, 1b y 4 tanto naive como pretratados con PR, pacientes con coinfección por VIH y pacientes con insuficiencia renal crónica estadío 4 o 5. En los estudios se incluyeron pacientes con cirrosis compensada, quedando excluidos pacientes con Child Pugh > 6.

De forma general, cabe destacar que el programa cl√≠nico de EBV+GZR dispone de un importante n√ļmero de ensayos cl√≠nicos que incluyen un gran n√ļmero de pacientes. Asimismo, incluye ensayos cl√≠nicos con placebo como comparador, lo que permite una evaluaci√≥n adecuada del perfil de seguridad. La eficacia de EBV+GZR se ha comparado con interfer√≥n pegilado+RBV+sofosbuvir (estudio C- EDGE-H2H). El resto de los estudios comparan la eficacia del tratamiento con la eficacia de controles hist√≥ricos. Se dispone de un metan√°lisis en red (NMA) presentado por el laboratorio fabricante y evaluado de forma cr√≠tica por un Evidence Review Group (ERG) del NICE (13). En el documento. ‚ÄúElbasvir‚Äďgrazoprevir for treating chronic hepatitis C. Technology appraisal guidance‚ÄĚ (14), publicado por dicha agencia, se concluye la ausencia de diferencias estad√≠sticamente significativas en las tasas de RVS12 alcanzada con elbasvir/ grazoprevir frente al resto de reg√≠menes libres de PEG (ledipasvir/ sofosbuvir, ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir con dasabuvir, y daclatasvir/ sofosbuvir) en pacientes con genotipos 1 y 4, tanto na√Įve, como pretratados, e incluyendo pacientes con y sin cirrosis.

No existen estudios de comparación directa con otros AADs sin interferón. No existen estudios de combinación con (peg) interferón ni con otros antivirales de acción directa salvo con sofosbuvir (Estudio C-SWIFT).

Como pauta general de tratamiento, EBV+GZR sin RBV durante 12 semanas obtiene elevadas tasas de RVS (> 90%) en los genotipos (1 y 4) y pacientes estudiados (desde F0 hasta cirrosis compensada, naive y no respondedores a interferón pegilado y ribavirina).

Asociados a RBV durante 12 semanas logra > 95% de RVS en pacientes con fracaso previo a interferón pegilado+RBV+boceprevir o telaprevir o simeprevir. En pauta de 16/18 semanas con RBV obtiene un 100% de RVS en todos los escenarios estudiados. No obstante, en análisis posteriores se han identificado factores asociados a menor tasa de RVS en función del genotipo viral y que condicionan las recomendaciones de la pauta de tratamiento.
Genotipo 1a

En GT1a, la RVS con EBV+GZR durante 12 semanas es del 94,8%, similar a la de otras pautas actualmente disponibles. Los factores que m√°s influyen negativamente en la probabilidad de curaci√≥n son la existencia de RAVs basales del NS5A que confieran una reducci√≥n de m√°s de 5 veces en la actividad de EBV y la viremia basal > 800.000 UI/ ml. El an√°lisis estad√≠stico demuestra que existe una interacci√≥n entre estos dos factores, de manera que la afectaci√≥n de la RVS se produce en los pacientes que presentan, simult√°neamente, viremia basal > 800.000 UI/ ml y RAVs. Los pacientes con carga viral > 800.000 UI/ ml sin RAVs obtuvieron tasas de RVS12 similares, por lo que podr√≠an ser candidatos a recibir pautas de 12 semanas sin RBV. Sin embargo, en el momento actual, no resulta pr√°ctico establecer estrategias de tratamiento seg√ļn la existencia o no de RAVs basales en NS5A. No existen an√°lisis comercializados y las diversas metodolog√≠as y su interpretaci√≥n no est√°n estandarizadas. La viremia basal parece un par√°metro mucho m√°s √ļtil para establecer qu√© pacientes GT1a pueden ser tratados con EBV+GZR sin RBV durante 12 semanas con muy altas probabilidades de RVS, habi√©ndose aprobado un punto de corte de hasta 800.000 UI/ ml (RVS 99,3%; IC: 96,6-100%). Este punto de corte estaba predefinido en el plan de an√°lisis estad√≠stico y se seleccion√≥ con objeto de salvaguardar tasas de RVS elevadas en el caso de que existan RAVs en los pacientes con GT1a (en estos pacientes se obtuvieron tasas de RVS12 del 100% (81/ 81). Sin embargo, otros puntos de corte de hasta 10.000.000 UI/ ml obtienen tambi√©n elevadas RVS (95,1%; IC: 93,1-96,6) con un punto de corte √≥ptimo en la curva ROC de 1.170.000 UI/ ml (RVS 93%). Por lo tanto, en pacientes con viremia basal > 800.000 UI/ ml, la ficha t√©cnica indica que se puede considerar a√Īadir RBV y prolongar el tratamiento a 16 semanas para reducir el riesgo de fracaso al tratamiento, aunque los datos indican tambi√©n que hay pacientes con viremias m√°s elevadas (de hasta 10.000.000 UI/ ml), donde se obtienen tambi√©n tasas muy elevadas de curaci√≥n con la pauta de 12 semanas sin RBV.

La cirrosis no influye en la RVS tras ajustarla a viremia y RAVs.

Genotipo 1b

En GT1b, la RVS con EBV+GZR durante 12 semanas es del 98,6%. No ha sido posible establecer factores que influyan en la probabilidad de curación. Específicamente, ni la viremia basal ni la existencia de RAVs basales lograron demostrarse como factores de peor respuesta.

Genotipo 4

En GT4, con 63 pacientes tratados, la RVS con EBV+GZR durante 12 semanas es del 96,8%, excluyendo los fracasos no virológicos. El punto de corte aprobado para la viremia basal es de 800.000 UI/ ml (RVS 100%; IC: 86,7-100), aunque viremias de hasta 2.000.000 UI/ ml siguen permitiendo curaciones del 100% con IC 91,6-100. La existencia de RAVs basales no parece influir en la RVS, con un 100% de curaciones en los 24 pacientes que las presentaban. Los pacientes con genotipo 4 apenas están representados en los ensayos clínicos con los nuevos antivirales. En general, se les ha supuesto un comportamiento similar al genotipo 1a en cuanto a las recomendaciones posológicas; sin embargo su comportamiento es más parecido al genotipo 1b y las recomendaciones posológicas podrían ser las mismas que las de este genotipo. Por ello, parece razonable tratar a todos los pacientes G4 con 12 semanas de EBV+GZR sin RBV.

En un grupo heterog√©neo de pacientes con enfermedad renal avanzada, EBV+GZR 12 semanas logr√≥ una RVS del 99,1%. Una de las limitaciones del resto de alternativas en pautas libres de interfer√≥n, es la falta de informaci√≥n sobre eficacia y seguridad en este grupo de pacientes. Para otras combinaciones ya autorizadas, √ļnicamente se disponen de datos limitados de dos ensayos cl√≠nicos fase III (RUBY-I y RUBY II) (15,16) en pacientes con enfermedad renal avanzada (estadios 4 y 5), incluidos pacientes en di√°lisis. El estudio RUBY-I, incluy√≥ pacientes con HCC GT1 (20 pacientes sin cirrosis) y el estudio RUBY-II, 13 pacientes GT1a y 5 pacientes GT4. Los pacientes con GT1a de ambos estudios fueron tratados con dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir con o sin RBV durante 12 semanas y los pacientes con GT4 ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir sin RBV durante 12 semanas. En el estudio RUBY-I se alcanz√≥ RVS en el 90% de pacientes (18/20). En el estudio RUBY-II, la tasa de

RVS12 global fue de 94% ( 100% (13/13) para GT1a y 80% (4/5) para GT4 ). Ambos estudios presentaron un buen perfil de EA, aunque la utilización de RBV puede precisar reducciones de dosis o interrupción de la misma para el manejo de la anemia.

La inclusi√≥n de EBV+GZR en el tratamiento de la HCC nos ha permitido conocer la eficacia y seguridad en pacientes con ERC. Sin embargo, no aporta beneficios respecto a las alternativas disponibles en cuanto a la duraci√≥n de tratamiento o la necesidad de a√Īadir RBV

Seguridad

EBV+GZR presenta un buen perfil de seguridad y una buena tolerancia, con interrupciones excepcionales del tratamiento debidas a acontecimientos adversos y una incidencia baja de acontecimientos adversos graves.
En general, su perfil es similar al del placebo, y la asociación con RBV confirió los bien conocidos efectos secundariosadicionales de este medicamento. No existen pacientes, incluyendocirróticos o con enfermedad renal, que presenten un perfil específicode efectos secundarios.

CONCLUSI√ďN

El régimen EBV+GZR puede considerarse una alternativaterapéutica a otras combinaciones de AAD, en pacientes congenotipo 1 y 4, tanto mono como coinfectados por VIH, con y sincirrosis compensada y pacientes con enfermedad renal crónica.

Dentro de los l√≠mites establecidos en los estudios (genotipos 1 y 4,√ćndice Child-Pugh ‚ȧ 6, no respondedores a interfer√≥n pegilado +ribavirina ¬Ī boceprevir, telaprevir o simeprevir), la selecci√≥n de ester√©gimen debe de hacerse de acuerdo a factores virol√≥gicos. Los datosapoyan el uso de EBV+GZR durante 12 semanas en pacientes congenotipo 1b. Tambi√©n apoyan esta pauta en aquellos con GT1a o GT4que presenten viremias basales ‚ȧ 800.000 UI/ ml, independientementede haber recibido tratamiento con interfer√≥n pegilado y ribavirina o dela existencia de cirrosis.

En pacientes con GT1a o GT4 que presenten viremias basales> 800.000 UI/ ml, o en pacientes GT1a con RAVs basales del NS5Aque confieran una reducción de más de 5 veces en la actividad deEBV, se puede considerar la pauta EBV+GZR+RBV durante 16semanas para minimizar el riesgo de selección de resistencias ypreservar la tasa de RVS.

Se considera que EBV+GZR tiene un valor terap√©utico a√Īadidoen pacientes con enfermedad renal grave, siendo una opci√≥npreferente en pacientes con estad√≠os 4 y 5.

No hay datos en ni√Īos, pacientes cirr√≥ticos descompensados ypacientes trasplantados hep√°ticos. Al igual que para otros reg√≠menesautorizados, tampoco hay datos en pacientes que han fracasado areg√≠menes de antivirales de acci√≥n directa sin interfer√≥n.

El uso de EBV+GZR no está indicado en pacientes coninfección por los genotipos 2, 3, 5 y 6.

EBV+GZR presentan interacciones con otros medicamentos queobligan a su valoración específica.

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http://www.natap.org/2016/AASLD/AASLD_44.htm.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Comunidad Autónoma de Castilla la Mancha

Comit√© de Evaluaci√≥n de Nuevos Medicamentos en el √Āmbito

Hospitalario de Euskadi

Grupo Técnico de Utilidad de Medicamentos de la Comunidad de Madrid

Antonio Olveira Martín.Servicio de Aparato Digestivo. Hospital La Paz, Madrid.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Trasplante Hep√°tico, Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, Asociaci√≥n Espa√Īola para el Estudio del H√≠gado, Federaci√≥n Nacional de Enfermos y Trasplantados Hep√°ticos, la Federaci√≥n Espa√Īola de Hemofilia y el Foro Espa√Īol de Activistas en Tratamientos del VIH han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.