Infección por el virus de la hepatitis C
Informe de Posicionamiento Terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa®) en hepatitis C


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa) en hepatitis C

IPT, 19/2017. V1

Fecha de publicaci贸n: 8 de junio de 20171

Correcci贸n de errores de fecha 12 de marzo de 2018 (ver al final)

Pese a los recientes avances en el tratamiento de la infecci贸n por el virus de la hepatitis C (VHC), esta sigue constituyendo un importante problema de salud. En Espa帽a, las cifras previas a la introducci贸n de los nuevos tratamientos con antivirales de acci贸n directa establec铆an una prevalencia de alrededor del 1% de la poblaci贸n, la mayor铆a por genotipo 1. Se calcula que s贸lo un 40% de los infectados en nuestro pa铆s est谩 diagnosticado y, de estos, s贸lo el 50% recibe atenci贸n especializada. Siguen detect谩ndose nuevos casos de adquisici贸n de la enfermedad, sobre todo entre j贸venes y adictos a drogas por v铆a parenteral. Igualmente, asistimos a un fen贸meno relativamente nuevo, como es el de la reinfecci贸n tras curaci贸n (1).

Sin tratamiento, la enfermedad evoluciona en un n煤mero significativo de casos a cirrosis y sus complicaciones (15-30%), como insuficiencia hep谩tica, carcinoma hepatocelular y muerte. En la actualidad, la hepatitis C sigue siendo la principal causa de trasplante en nuestro medio.

La elecci贸n del tratamiento m谩s adecuado para cada paciente, depender谩 de la situaci贸n cl铆nica del mismo, la presencia de comorbilidades y tratamientos concomitantes, la evaluaci贸n del da帽o hep谩tico y el genotipo/ subtipo viral. As铆 como de la eficiencia de las distintas opciones terap茅uticas.

En la actualidad, las terapias de referencia para la hepatitis cr贸nica C son los antivirales de acci贸n directa (AAD) en pautas libres de interfer贸n. Hay 3 clases diferentes de AAD: los inhibidores de proteasa NS3/4A (simeprevir, paritaprevir y grazoprevir), inhibidores de NS5A (daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir y elbasvir) y los inhibidores de la polimerasa NS5B (sofosbuvir, dasabuvir). Todas estas nuevas mol茅culas se han estudiado en diversas combinaciones entre s铆, con o sin ribavirina (RBV) y con distintas duraciones de tratamiento. En general las pautas libres de interfer贸n muestran elevados porcentajes de respuesta viral sostenida (RVS), en la mayor铆a de los casos superiores al 90%, consistente tanto en los estudios como en pr谩ctica cl铆nica real (2).

El objetivo del tratamiento es la RVS, la cual se asocia a importantes beneficios cl铆nicos, histol贸gicos y pron贸sticos para los pacientes. Los reg铆menes recientemente aprobados siguen presentando algunas limitaciones, como son porcentajes de curaci贸n a煤n insuficientes en algunos subgrupos, necesidad en ocasiones de asociar ribavirina (RBV) y/o usar pautas m谩s prolongadas de tratamiento, o su aplicabilidad en pacientes con insuficiencia renal, as铆 como la eficacia de estos tratamientos en pacientes previamente tratados con pautas libres de interfer贸n.

Por lo tanto, la introducci贸n de nuevas opciones terap茅uticas contribuye a mejorar nuestra capacidad de respuesta frente a esta enfermedad con el objetivo final de su erradicaci贸n completa.

SOFOSBUVIR/VELPATASVIR (EPCLUSA)

Sofosbuvir/Velpatasvir (SOF/VEL) ha sido autorizado parael tratamiento de hepatitis C cr贸nica en adultos. Es una combinaci贸n a dosis fija formada por 400 mg de SOF y 100 mg de VEL.

La pauta posol贸gica recomendada es un comprimido administrado por v铆a oral una vez al d铆a, acompa帽ado o no de alimentos.Tratamiento y duraci贸n recomendada para todos los genotipos (3):

Poblaci贸n de pacientesa

Tratamiento y duraci贸n

Pacientes sin cirrosis y pacientes con cirrosis compensada

SOF/VEL durante 12 semanas.

Se puede contemplar la adici贸n de RBV en los pacientes infectados por el genotipo 3 con cirrosis compensada

Pacientes con cirrosis descompensada

SOF/VEL + RBV durante 12 semanas.

a. Incluye pacientes coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y pacientes con VHC recurrente despu茅s de un trasplante hep谩tico

Farmacolog铆a(3,4)

Epclusa庐 combina dos antivirales con mecanismos de acci贸n diferenciados y perfiles de resistencia no solapados, actuando contra diferentes puntos del ciclo replicativo del virus C.

SOF es un inhibidor pangenot铆pico de la polimerasa de ARN dependiente del ARN (inhibidor de NS5B) del VHC, que es esencial para la replicaci贸n viral. Se caracteriza por tener actividad frente a todos los genotipos de VHC (pangenot铆pico).

La eliminaci贸n SOF es casi exclusivamente por v铆a renal, mientras que VEL se elimina mediante excreci贸n biliar.

El uso concomitante con inductores potentes de CYP3A y de gpP est谩 contraindicado ya que pueden reducir las concentraciones plasm谩ticas de SOF o VEL y el uso concomitante con inductores moderados no est谩 recomendado.

VEL inhibidor del complejo de replicaci贸n NS5A, esencial para la replicaci贸n viral. VEL es un inhibidor del transportador de f谩rmacos gpP, de la prote铆na de resistencia de c谩ncer de mama (PRCM) del polip茅ptido transportador de aniones org谩nicos (PTAO)1B1 y PTAO1B3. La administraci贸n concomitante de SOF/VEL con medicamentos que son sustratos de estos transportadores puedeaumentar la exposici贸n a dichos medicamentos.

En pacientes co-infectados VHC/VIH, SOF/VEL puede administrarse conjuntamente con la mayor铆a de los antirretrovirales, a excepci贸n de efavirenz, etravirina y nevirapina. SOF/VEL ha demostrado aumentar la exposici贸n al tenofovir, especialmente cuando se usa junto con una pauta terap茅utica contra el VIH que contiene tenofovir disoproxil y un potenciador farmacocin茅tico (ritonavir o cobicistat). Los pacientes que reciban SOF/VEL de forma concomitante con tenofovir disoproxil fumarato requieren una vigilancia especial en cuanto a reacciones adversas relacionadas con el tenofovir, especialmente la monitorizaci贸n de la funci贸n renal.

Eficacia

La eficacia de SOF/VEL se evalu贸 en tres estudios de fase 3 en pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipos 1 a 6 con o sin cirrosis compensada y en un ensayo de fase 3 en pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipos 1 a 6 con cirrosis descompensada, como se resume en la tabla 1.

Tabla 1: Ensayos realizados con SOF/VEL en pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6

En los ensayos en los que se administr贸 RBV, se administr贸 en funci贸n del peso (1.000 mg diarios para los pacientes < 75 kg y1.200 mg para los 鈮 75 kg, administrados en dos tomas. En los ensayos ASTRAL -1, -2 y -3 aproximadamente el 20% de los pacientes hab铆an recibido tratamiento previo y aproximadamente el20% presentaban cirrosis compensada. El ensayo ASTRAL-4 incluy贸 pacientes con cirrosis descompensada (CPT clase B).

Todos los estudios excluyeron pacientes que hab铆an sido tratados previamente con SOF u otro inhibidor VHC NS5B o cualquier inhibidor de VHC NS5A, as铆 como pacientes coinfectados con el VHB o VIH.

La variable principal para determinar la tasa de curaci贸n del VHC en todos los ensayos fue la respuesta virol贸gica sostenida (RVS12), definida como niveles de ARN del VHC inferiores al l铆mite inferior de cuantificaci贸n (15 UI/ml) a las 12 semanas despu茅s de la finalizaci贸n del tratamiento.

En un estudio de fase 2 (ensayo 342-0102) (4) se evalu贸 la eficacia de la combinaci贸n a diferentes dosis de VEL (25 y 100 mg) y distintas duraciones de tratamiento (8 y 12 semanas) con y sin RBV. Se incluyeron pacientes no tratados previamente sin cirrosis con genotipos 1-6. En la tabla 2 se presenta la RVS12 para el ensayo342-0102 en los genotipos estudiados.

Tabla 2: RVS12 en el ensayo 342-0102 por genotipo del VHC

En un estudio de fase 2 (estudio 227-0122, ELECTRON-2) (4) se incluy贸 una cohorte de pacientes no tratados previamente, sin cirrosis, con genotipo 3. El estudio mostr贸 que 8 semanas de tratamiento obten铆an tasas de RVS12 de 96,3% (26/27).

Pacientes sin cirrosis y pacientes con cirrosis compensada
Adultos infectados por el VHC genotipos 1, 2, 4, 5 y 6
ASTRAL 1 (3, 4,5) fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, para el an谩lisis de la seguridad, en el que se evaluaron 12 semanas de tratamiento con SOF/VEL en pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipos 1, 2, 4, 5 o 6. El an谩lisis de eficacia se plante贸 como un estudio de superioridad frente a una tasa de RVS del 85%. Se aleatoriz贸 a los pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipos 1, 2, 4 o 6 en proporci贸n 5:1 al tratamiento con SOF/VEL durante 12 semanas o placebo durante 12 semanas. Los pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipo 5 se incluyeron en el grupo de SOF/VEL. La aleatorizaci贸n se estratific贸 en funci贸n del genotipo del VHC (1, 2, 4, 6 e indeterminado) y la presencia oausencia de cirrosis. Los pacientes incluidos en el grupo placebo, recibieron posteriormente el tratamiento activo.

Las caracter铆sticas demogr谩ficas y basales estaban equilibradas entre el grupo de SOF/VEL y el del placebo. De los 740 pacientes incluidos; las proporciones de pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipos 1, 2, 4, 5 o 6 eran del 53%, 17%, 19%, 5% y 7%, respectivamente; el 69% ten铆an alelos IL28B no CC (CT o TT), el74% ten铆an niveles basales de ARN del VHC de al menos 800.000UI/ml, el 19% ten铆an cirrosis compensada y el 32% hab铆an recibido tratamiento previo.

En la tabla 3 se presenta la RVS12 para el ensayo ASTRAL 1 por genotipo del VHC.

Tabla 3: RVS12 en el ensayo ASTRAL 1 por genotipo del VHC

Adultos infectados por el VHC de genotipo 2

ASTRAL 2 (3, 4,6) fue un ensayo aleatorizado, abierto y de no inferioridad (margen de no inferioridad del 10%) en el que se evaluaron 12 semanas de tratamiento con SOF/VEL en comparaci贸n con 12 semanas de tratamiento con SOF + RBV en pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipo 2. Se aleatoriz贸 a los pacientes en proporci贸n 1:1 al tratamiento con SOF/VEL durante 12 semanas o SOF + RBV durante 12 semanas. La aleatorizaci贸n se estratific贸 en funci贸n de la presencia o ausencia de cirrosis y la experiencia de tratamientos anteriores (sin tratamiento previo frente a quienes hab铆an recibido tratamiento previo).

Las caracter铆sticas demogr谩ficas y basales estaban equilibradas en ambos grupos de tratamiento. De los 266 pacientes incluidos, el62% ten铆an alelos IL28B no CC (CT o TT), el 80% ten铆an nivelesbasales de ARN del VHC > 800 000 UI/ml, el 14% ten铆an cirrosis compensada y el 15% hab铆an recibido tratamiento previo.

En la tabla 4 se presenta la RVS12 para el ensayo ASTRAL 2.

Tabla 4: RVS12 en el ensayo ASTRAL-2 (genotipo 2 del VHC)

El tratamiento con SOF/VEL durante 12 semanas demostr贸 superioridad estad铆stica (p = 0,018) sobre el tratamiento con SOF + RBV durante 12 semanas (diferencia 5,2%; intervalo de confianza del 95%: 0,2% al 10,3%).

Adultos infectados por el VHC de genotipo 3
ASTRAL 3 (3, 4, 6) fue un estudio aleatorizado, abierto y de no inferioridad (margen de no inferioridad del 10%) en el que se evaluaron 12 semanas de tratamiento con SOF/VEL en comparaci贸ncon 24 semanas de tratamiento con SOF + RBV en pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipo 3. Se aleatoriz贸 a los pacientes en proporci贸n 1:1 al tratamiento con SOF/VEL durante 12 semanas o SOF + RBV durante 24 semanas. La aleatorizaci贸n se estratific贸 en funci贸n de la presencia o ausencia de cirrosis y la experiencia de tratamientos anteriores (sin tratamiento previo frente a quienes hab铆an recibido tratamiento previo).

Las caracter铆sticas demogr谩ficas y basales estaban equilibradas en ambos grupos de tratamiento. De los 552 pacientes incluidos, el61% ten铆an alelos IL28B no CC (CT o TT), el 70% ten铆an nivelesbasales de ARN del VHC de al menos 800 000 UI/ml, el 30% ten铆an cirrosis compensada y el 26% hab铆an recibido tratamiento previo.

En la tabla 5 se presenta la RVS12 para el ensayo ASTRAL 3.

Tabla 5: RVS12 en el ensayo ASTRAL-3 (genotipo 3 del VHC)

El tratamiento con SOF/VEL durante 12 semanas demostr贸 superioridad estad铆stica (p <0,001) en comparaci贸n con el tratamiento con SOF + RBV durante 24 semanas (diferencia 14,8%; intervalo de confianza del 95%: 9,6% al 20,0%).

En la tabla 6 se muestran las RVS12 para subgrupos seleccionados.

Tabla 6: RVS12 para subgrupos seleccionados en el ensayo ASTRAL-3 (genotipo 3 del VHC)

En la tabla 7 se muestran las tasas de fracaso virol贸gico en funci贸n de la presencia o no de factores que influyen negativamente en la RVS.

Tabla 7: Fracaso virol贸gico para subgrupos seleccionados en el ensayo ASTRAL-3 (genotipo 3 del VHC)

Parametro basal

Con

Sin

Cirrosis (compensada)

7/80 (8.8%)

4/97 (2.0%)

NS5A RAV

5/43 (11.6%)

6/233 (2.6%)

VHC800,000 IU/ml

10/191 (5.2%)

1/86 (1.2%)

Fracaso a tratamiento previo

7/71 (9.9%)

4/206 (1.9%)

En un an谩lisis retrospectivo de los datos de los estudios ASTRAL-1, -2 y -3, se evalu贸 el posible impacto que pod铆an tener distintos factores presentes al inicio del tratamiento. En el an谩lisis multivariado, tanto en pacientes naive como pretratados, ni viremia basal, RAVs (presencia de variantes asociadas a resistencia) en NS5A ni cirrosis influyeron en la RVS (7).

Pacientes con cirrosis descompensada
ASTRAL 4 (3, 4, 8) fue un estudio aleatorizado y abierto en pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cirrosis de clase B de CPT. Se aleatoriz贸 a los pacientes en proporci贸n 1:1:1 al tratamiento con SOF/VEL durante 12 semanas, SOF/VEL + RBV durante 12 semanas o SOF/VEL durante 24 semanas. La aleatorizaci贸n se estratific贸 en funci贸n del genotipo delVHC (1, 2, 3, 4, 5, 6 e indeterminado). La eficacia se evalu贸 comparando cada grupo con una tasa de respuesta espont谩nea del1%. El estudio no fue dise帽ado para detectar diferencias en las tasas de RVS entre los grupos de tratamiento.

Las caracter铆sticas demogr谩ficas y basales estaban equilibradas en todos los grupos de tratamiento. De los 267 pacientes incluidos, las proporciones de pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipos1, 2, 3, 4 o 6 eran del 78%, 4%, 15%, 3% y <1% (1 paciente), respectivamente. No se incluy贸 a pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipo 5. El 76% de los pacientes ten铆an alelos IL28B noCC (CT o TT), el 56% ten铆an niveles basales de ARN del VHC de al menos 800 000 UI/ml, el 55% hab铆an recibido tratamiento previo, el90% y el 95% de los pacientes ten铆an cirrosis de clase B de CPT y una puntuaci贸n del modelo de hepatopat铆a terminal (MELD) 鈮15 enla situaci贸n basal, respectivamente.

En la tabla 8 se presenta la RVS12 para el ensayo ASTRAL 4 por genotipo del VHC.

Tabla 8: RVS12 por genotipo del VHC en el ensayo ASTRAL-4

En la tabla 9 se presenta el resultado virol贸gico para los pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipo 1 o 3 en el ensayo ASTRAL-4. Ninguno de los pacientes con infecci贸n por VHC de genotipo 2, 4 o 6 experiment贸 fracaso virol贸gico.

Tabla 9: Fracaso virol贸gico para los pacientes con infecci贸n por el VHC de genotipo 1 o 3 en el ensayo ASTRAL-4

Pacientes coinfectados VHC/VIH
ASTRAL-5 es un estudio abierto, no comparativo, de un solo brazo en pacientes con infecci贸n por el VHC y con infecci贸n por el VIH (Datos presentados en GEHEP 2016, 9). Se incluy贸 tanto a pacientes cirr贸ticos como no cirr贸ticos y a na茂ve y pretratados para la infecci贸n por VHC. Los pacientes recibieron 12 semanas de tratamiento con SOF/VEL.

De los 106 pacientes incluidos, el 18% ten铆an cirrosis compensada y el 29% hab铆an recibido tratamiento previo para el VHC. Aproximadamente el 75% ten铆an genotipo 1 y el nivel basal medio de ARN del VHC era de 6,3 log10 UI/ ml. Respecto al tratamiento antirretroviral que recib铆an, el 47% inclu铆a un inhibidor de la proteasa, un 34% inclu铆a un inhibidor de la integrasa y un 12% un an谩logo no nucleos铆dico (rilpivirina). El 53% recib铆a un r茅gimen que inclu铆a tenofovir m谩s ritonavir o cobicistat como potenciador.

De los 106 pacientes, el 95% (101) alcanz贸 RVS12, sin diferencias significativas entre los distintos genotipos. De los 19 pacientes con cirrosis compensada, el 100% alcanz贸 RVS12. De los pacientes que hab铆an recibido tratamiento previo para el VHC, 30/31 (97%) alcanzaron RVS12. 12/ 103 (12%) de los pacientes presentaban al inicio del tratamiento mutaciones asociadas aresistencia de la NS5A, de los cuales, el 100% alcanz贸 RVS12.

Efecto de las variantes basales del VHC asociadas a resistencia(VAR) sobre el resultado del tratamiento.

Ensayos en pacientes sin cirrosis y en pacientes con cirrosis compensada

Se llev贸 a cabo un an谩lisis para explorar la asociaci贸n entre las VAR de la NS5A basales preexistentes y el resultado del tratamiento en pacientes sin cirrosis y en pacientes con cirrosis compensada en tres ensayos cl铆nicos de fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 y ASTRAL-3). En el an谩lisis se incluyeron un total de 1.023 pacientes, de los cuales, 380 presentaban VHC con VAR de la NS5A basales. La tabla 10 muestra la RVS12 en los distintos genotipos en funci贸n de la presencia o no de estas VAR.

Las VAR basales no tuvieron una repercusi贸n relevante sobre las tasas de RVS12 en los pacientes infectados por el VHC de genotipo1, 2, 4, 5 y 6, como se resume en la tabla 10. Los pacientes infectados por el genotipo 3 con VAR de la NS5A Y93H en la situaci贸n basal ten铆an una tasa de RVS12 menor que los pacientes sin Y93H tras el tratamiento con SOF/VEL durante 12 semanas.

Tabla 10: RVS12 en pacientes con o sin VAR de la NS5A basales por genotipo del VHC (ensayos ASTRAL-1, ASTRAL-2 y ASTRAL-3)

Estudios en pacientes con cirrosis descompensada (clase B de CTP)

Se llevaron a cabo an谩lisis para explorar la asociaci贸n entre las VAR de la NS5A basales preexistentes y el resultado del tratamiento en pacientes con cirrosis descompensada en un ensayo de fase 3 (ASTRAL-4). En el an谩lisis se incluyeron un total de 85 pacientes, de los cuales, 25 (29%) presentaban VHC con VAR de la NS5A basales.

La RVS12 en pacientes con o sin VAR de la NS5A basales en el grupo tratado con SOF/VEL + RBV durante 12 semanas para este ensayo se muestra en la tabla 11.

Tabla 11: RVS12 en pacientes con o sin VAR de la NS5A basales por genotipo del VHC (ensayo ASTRAL-4)

Estudios en pacientes que han fracasado a tratamiento previo con un r茅gimen que incluye un inhibidor de NS5A

GSUS-342-1553 (10) es un estudio abierto, no comparativo, de un solo brazo en pacientes que han fracasado a un tratamiento previo con un r茅gimen que inclu铆a un inhibidor de NS5A (SOF/VEL durante 4 a 12 semanas) (Datos presentados en EASL 2016). Estos pacientes fueros retratados con la misma combinaci贸n (SOF/VEL) + RBV durante 24 semanas.

De los 69 pacientes tratados, el 97% (33/34) de los pacientes infectados con VHC genotipo 1, el 91% (13/14) de los pacientes infectados por VHC genotipo 2 y 76% (13/17) de los pacientes infectados con VHC genotipo 3 alcanz贸 RVS12.

Se llev贸 a cabo un an谩lisis de los pacientes incluidos en los estudios ASTRAL para analizar el posible impacto que ten铆a la presencia de VAR de la NS5A sobre la RVS12. La prevalencia global de estas VAR de la NS5a en los estudios ASTRAL 1-3 fue del 36%. La tasa de RVS12 observada en estos pacientes con RAVbasales NS5A tratados con SOF/VEL 12 semanas fue de 97-100% en genotipo 1-2, 4-6 y del 88% en genotipo 3. Los resultados de este an谩lisis se presentan en la tabla 12 a continuaci贸n (11).

Tabla 12. RVS12 en pacientes con y sin VAR NS5A, por genotipo (SOF/VEL 12 semanas, Estudios ASTRAL 1-3)

VAR NS5A

basales

GT1

GT2

GT3

GT4

GT5

GT6

Total

RVS12 en pacientes con VAR basal

97.3% (73/75)

100% (162/162)

88.4% (38/43)

100% (72/72)

100% (6/6)

100% (22/22)

98% (373/380)

RVS12 en pacientes sin VAR basal

100% (251/251)

100% (70/70)

100% (43/43)

100% (43/43)

100% (28/28)

100% (20/20)

99% (637/643)

Pacientes consumidores habituales de drogas
Se llev贸 a cabo un an谩lisis de la RVS12 en aquellos pacientes incluidos en los estudios ASTRAL 1,2 y 3 que estaban en tratamiento con agonistas de opi谩ceos (metadona, buprenorfina) y que eran consumidores habituales de drogas. De los 1035 pacientes inclu铆dos en estos estudios, 51 (5%) estaban siendo tratados con agonistas de opi谩ceos. En este an谩lisis no observa un impacto en cuanto al cumplimiento, adherencia o RVS en estos pacientes (RVS12 96%) (12).

Seguridad
En total, se ha recogido la experiencia de seguridad en 2603 pacientes tratados en estudios fase I-III, incluyendo 1302 pacientes en los ensayos de fase 3 (ASTRAL 1-4)

En los estudios ASTRAL1-3, el perfil de seguridad fue similar entre los brazos de tratamiento activo (SOF/VEL) y el brazo placebo del estudio ASTRAL-1. En cuanto a la incidencia total de efectos adversos (EA) (79,4%-76,7%), los EA graves (2,2%-0%), los posiblemente relacionados con la medicaci贸n (50,2%-44,8%), la mortalidad (0,3%-0%) y las interrupciones del tratamiento (0,2%-1,7%). Los efectos adversos m谩s frecuentemente notificados (>10%)fueron cefalea, fatiga y n谩useas (aproximadamente 30%, 20% y10%, respectivamente). En los estudios ASTRAL-2 y ASTRAL-3 el r茅gimen SOF/RBV present贸 mayor frecuencia tanto de efectos adversos, como de efectos adversos graves, con las mayoresdiferencias en la frecuencia de fatiga y anemia, 2 efectos adversos comunes de RBV. En pacientes con cirrosis descompensada (ASTRAL-4) se observ贸 el mismo patr贸n de EA, aumentando la frecuencia de EA de grado 3 y 4, debido fundamentalmente a lagravedad de la enfermedad hep谩tica que presentaban los pacientes.

La incidencia de efectos adversos cardiacos en los estudios ASTRAL 1-3 fue baja (<0,3%), incluyendo pacientes que recib铆an un agente betabloqueante o bloqueantes de canales de calcio, siendo similar la frecuencia de efectos adversos en estos pacientes que en aquellos que no recib铆an este tipo de medicamentos. Ning煤n paciente en los estudios ASTRAL 1-4 recibi贸 amiodarona durante el periodo de estudio.

Se notificaron efectos adversos graves (EAG) en 23 pacientes de los estudios ASTRAL 1-3, ninguno de ellos relacionados con el f谩rmaco. Dos pacientes con factores de riesgo cardiovasculares asociados sufrieron infarto agudo de miocardio En pacientes con enfermedad hep谩tica descompensada (ASTRAL-4), los EAG notificados no se consideraron en relaci贸n con el f谩rmaco de estudio; 煤nicamente un paciente tratado con SOF/VEL 24 semanas experiment贸 un s铆ndrome hepatorrenal (grado 4), peritonitis (grado3), sepsis (grado 4) e hipotensi贸n (grado 4) a los 35 d铆as de tratamiento que condujo a la interrupci贸n del tratamiento.Posteriormente, este paciente recibi贸 trasplante hep谩tico y alcanz贸 SVR12. Se han reportado un total de 15 muertes, ninguna relacionada con la terapia.

Once pacientes interrumpieron el tratamiento, 9 en el estudio ASTRAL-4. En 2 casos se relacion贸 con la terapia: un caso de ansiedad grado 3 que se resolvi贸 al d铆a siguiente y el paciente del estudio ASTRAL-4 descrito anteriormente.

En pacientes con coinfecci贸n por el VHC/VIH, el perfil de efectos adversos fue similar al de pacientes monoinfectados

No existen datos de seguridad en ni帽os, embarazadas, madres lactantes ni trasplantados hep谩ticos.

Riesgo de reactivaci贸n de hepatitis B
Los datos disponibles muestran que existe un riesgo de reactivaci贸n del VHB en el contexto de cualquier tratamiento con AAD, si el paciente est谩 coinfectado con el VHB y VHC. En general, en los casos notificados de reactivaci贸n del VHB, 茅sta ocurri贸 poco despu茅s de iniciarse el tratamiento con AAD, en relaci贸n con la r谩pida reducci贸n de la carga viral del VHC caracter铆stica del tratamiento con AAD. Aunque se han descrito en la literatura algunos casos graves e incluso mortales, la informaci贸n disponible indica que la reactivaci贸n de la replicaci贸n del VHB puede ser moderada y sin consecuencias cl铆nicas. Actualmente no se puede establecer la influencia del tipo de hepatitis C (genotipo, carga viral y estado histopatol贸gico) sobre este riesgo. Es recomendable realizar serolog铆a frente a VHB antes del inicio del tratamiento con AAD en todos los pacientes candidatos a este tratamiento, as铆 como en los actualmente en tratamiento. El seguimiento y tratamiento de los pacientes coinfectados con VHB y VHC deber谩 realizarse seg煤n las gu铆as de pr谩ctica cl铆nica actuales (13).

DISCUSI脫N

La evidencia de la eficacia y seguridad de SOF/VEL en el tratamiento de la hepatitis C cr贸nica en adultos proviene de 4 ensayos cl铆nicos pivotales que incluyen un n煤mero adecuado de pacientes, lo que permite sacar conclusiones s贸lidas en las poblaciones estudiadas.

No se dispone de estudios en los que se compare la eficacia de manera directa con las pautas libres de interfer贸n m谩s eficaces disponibles en la actualidad. 脷nicamente en 2 estudios (ASTRAL-2 y ASTRAL-3) se establecen comparaciones frente a la pauta SOF+RBV, que ha demostrado ser sub贸ptima para genotipo 3. En los estudios ASTRAL-1 y ASTRAL-4 la comparaci贸n de la eficacia se establece respecto a una tasa de respuesta del 85% y el 1% respectivamente. El estudio ASTRAL-1, placebo como comparador, lo que permite una evaluaci贸n adecuada del perfil de seguridad.

Los ensayos cl铆nicos de fase III indican que la pauta de SOF/VEL durante 12 semanas es adecuada para la mayor铆a de los pacientes, independientemente del genotipo y de la presencia de cirrosis compensada u otros factores que influyen negativamente en la probabilidad de obtener RVS12. En general, la pauta de SOF/VEL sin RBV durante 12 semanas obtiene elevadas tasas de RVS (>95%) en todos los genotipos (1-6) y pacientes estudiados (desde F0 hasta cirrosis compensada, tanto en pacientes na茂ve como en no respondedores a interfer贸n pegilado y RBV).

En base a los resultados de los ensayos cl铆nicos, se ha considerado que la pauta de SOF/VEL durante 8 semanas no es suficiente para obtener tasas de RVS12 贸ptimas.

El estudio ASTRAL 3 es, con diferencia, el ensayo que m谩s pacientes con genotipo 3 ha incluido hasta la fecha. En pacientes con infecci贸n por genotipo 3, la pauta de SOF/VEL sin RBV durante 12 semanas es adecuada para la mayor铆a de los pacientes; sin embargo, los pacientes con cirrosis compensada obtuvieron tasas de respuesta algo inferiores a las observadas en pacientes sin cirrosis (97% vs91,3%). La presencia de otros factores que influyen negativamente en la RVS (variantes asociadas a resistencia (VAR) de la NS5A,pacientes que hab铆an fracasado a tratamiento previo y carga viral HCV 鈮 800. 000 IU/ ml, tambi茅n se asociaron a tasas de RVS12 ligeramente inferiores (Tabla 7). La presencia simult谩nea de algunos de estos factores indica que existe cierta interacci贸n entre los mismos. La RVS12 en pacientes que han fracasado a un tratamiento previo y tienen cirrosis fue 89% (33/ 37). Teniendo en cuenta los resultados del ensayo ASTRAL 4, donde la adici贸n de RBV incrementa las tasas de RVS en los pacientes con cirrosis descompensada y considerando que los pacientes con genotipo 3 que fracasen a terapias con AAD carecen de alternativas terap茅uticas, la ficha t茅cnica contempla la adici贸n de RBV como una opci贸n en pacientes con genotipo 3 y cirrosis compensada, aunque no se dispone de evidencia que lo haya evaluado.

En pacientes con cirrosis descompensada, a pesar de que el ensayo ASTRAL 4 no fue dise帽ado para comparar las distintas pautas de tratamiento, la adici贸n de RBV a la pauta de 12 semanas parece incrementar la probabilidad de alcanzar RVS12 y minimiza el riesgo de reca铆da, por lo que esta es la pauta recomendada en este tipo de pacientes, independientemente del genotipo.

Los datos cl铆nicos que respaldan la eficacia de SOF/VEL para el tratamiento de pacientes en quienes ha fracasado el tratamiento con una pauta terap茅utica que contiene otro inhibidor de NS5A son muy limitados. Se dispone de datos en 69 pacientes que hab铆an fracasado a un tratamiento de entre 4 y 12 semanas con SOF/VEL y que fueron retratados con la misma combinaci贸n durante 24 semanas + RBV. Los resultados en este n煤mero reducido de pacientes indican que esta pauta podr铆a ser adecuada, especialmente en genotipo 1 y 2, donde se alcanzan tasas de RVS de 97% y 91% respectivamente. En genotipo 3 la RVS alcanzada fue 76%. No obstante, de acuerdo a las VAR de la NS5A que suelen observarse en estos pacientes, la farmacolog铆a in vitro de VEL y los resultados del tratamiento con SOF/VEL en pacientes sin exposici贸n previa a un inhibidor de la NS5A y con VAR de la NS5A basales incluidos en los ensayos ASTRAL, se puede contemplar el tratamiento con SOF/VEL + RBV durante 24 semanas para los pacientes en quienes ha fracasado el tratamiento con una pauta terap茅utica que contiene un inhibidor de la NS5A, considerados de alto riesgo de progresi贸n de la enfermedad y carecen de opciones de tratamiento alternativo.

Es destacable que, a pesar de estar autorizado en pacientes con cirrosis descompensada y trasplantados hep谩ticos, no hay evidencia del r茅gimen SOF/VEL ni en pacientes cuya descompensaci贸n hep谩tica es grado C de Child Pugh, ni en trasplantados hep谩ticos.

CONCLUSI脫N

El r茅gimen SOF/VEL 卤 RBV ha mostrado una elevada eficacia en pacientes con genotipo 1-6, tanto mono como coinfectados por VIH, con y sin cirrosis compensada y en pacientes con enfermedad hep谩tica descompensada (clase B de CPT). En pr谩cticamente todos los casos consigue tasas de RVS12 por encima del 90%, llegando a estar muy cerca del 100% en los subgrupos con caracter铆sticas basales m谩s favorables. Las tasas de RVS12 m谩s bajas se han observado en pacientes con genotipo 3 y caracter铆sticas basales desfavorables (variaciones asociadas a resistencia de la prote铆na NS5A, carga viral basal 鈮 800.000 UI/ml, cirr贸ticos y/o pretratados).

No existe evidencia del uso de SOF/VEL en pacientes con enfermedad hep谩tica descompensada grado C de Child Pugh ni en trasplantados hep谩ticos ni en pacientes con insuficiencia renal grave.

El r茅gimen SOF/VEL se considera seguro en las poblaciones estudiadas. En la poblaci贸n sin enfermedad hep谩tica descompensada, SOF/VEL present贸 una incidencia de EA sin diferencias estad铆sticamente significativas respecto a placebo (79,4% vs. 76,7%) y pocos EA graves (2,2%). El perfil de seguridad resulta m谩s desfavorable en pacientes con enfermedad hep谩tica descompensada.

SOF/VEL 卤 RBV durante 12 semanas puede considerarse una alternativa terap茅utica a otras combinaciones de AAD en todos los genotipos, mono y coinfectados con VIH, con y sin cirrosis y en pacientes con enfermedad hep谩tica descompensada.

En aquellos pacientes que han fracasado al tratamiento con una pauta que contenga NS5A, es dif铆cil establecer por el momento qu茅 tratamientos y duraci贸n de los mismos en funci贸n de los distintos genotipos pueden ser m谩s beneficiosos. Considerando que en este escenario las opciones disponibles son escasas y a pesar de las limitaciones de los datos cl铆nicos disponibles, podr铆a valorarse el uso de SOF/VEL + RBV durante 24 semanas en aquellos casos en los que el paciente, por su situaci贸n cl铆nica, no sea posible esperar a que se disponga de los resultados de los nuevos estudios.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

En las situaciones financiadas para los medicamentos indicados en el tratamiento de la hepatitis C, la elecci贸n entre los mismos se basar谩 fundamentalmente en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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  2. European Association for the Study of the Liver (EASL).Recommendations on Treatment of Hepatitis C. 2016. Disponible en:http://www.easl.eu/medias/cpg/HCV2016/English-report.pdf
  3. Ficha t茅cnica Epclusa庐. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004210/WC500211151.pdf
  4. EMA/CHMP European Public Assessment Report: Epclusa庐.Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004210/WC500211152.pdf
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  7. Sofosbuvir/Velpatasvir for 12 weeks Results in high SVR12 rates in Patients with negative predictors of response to treatment: an integrated analysis of efficacy from the ASTRAL-1, ASTRAL-2 and ASTRAL-3 studies. Kosh Agarwal et al. EASL 2016, Poster SAT-195.
  8. ASTRAL 4: Michael P. Curry, M.D., Jacqueline G. O鈥橪eary, M.D., M.P.H., Natalie Bzowej, M.D et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis. N Engl J Med 2015; 373:2618-2628.
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  11. Resistance analysis in 1284 patients with genotype 1 to 6 hcv infection treated with sofosbuvir/velpatasvir in the phase 3 astral-1, astral-2, astral-3 and astral-4 studies c. Hezode1 et al. The international Liver Congress 2016. Poster THU-216.
  12. Grebely et al. Efficacy and Safety of Sofosbuvir/Velpatasvir in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Infection Receiving Opioid Substitution Therapy: Analysis of Phase 3 ASTRAL Trials. CID 2016;63:1479-81.
  13. Nota informativa AEMPS: Antivirales de acci贸n directa en el tratamiento de la hepatitis c: evaluaci贸n del riesgo de reactivaci贸n de hepatitis b y recurrencia de carcinoma hepatocelular (recomendaciones del comit茅 para la evaluaci贸n de riesgos en farmacovigilancia europeo-prac1). Disponible en:https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2016/docs/NI-MUH_FV_17-antivirales.pdf

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Aut贸noma de Andaluc铆a

Comunidad Aut贸noma de Castilla La Mancha

Comit茅 de Evaluaci贸n de Nuevos Medicamentos de Uso en el

脕mbito Hospitalario de Euskadi

Grupo T茅cnico de Utilidad de Medicamentos de la Comunidad de Madrid

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Trasplante Hep谩tico, la Asociaci贸n Espa帽ola para el Estudio del H铆gado, la Federaci贸n Nacional de Enfermos y Trasplantados Hep谩ticos, la Federaci贸n Espa帽ola de Hemofilia y el Foro Espa帽ol de Activistas en Tratamientos del VIH han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Correcci贸n de errores:

Con fecha de 12 de marzo de 2018 en la p谩gina 6, apartado 鈥淐onsideraciones finales del GCPT鈥, se ha eliminado la frase 鈥Epclusa庐 ha sido financiado en pacientes con genotipos 2 y 3鈥.

1Fecha de adopci贸n de la fase I del informe por el GCPT: 7 de febrero de 2017

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
[email protected] Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.