Hipertensión pulmonar
Informe de Posicionamiento Terapéutico de riociguat (Adempas®) en el tratamiento de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT-RIOCIGUAT_HTP_TE/V1/05062015

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de riociguat (Adempas®) en el tratamiento de la hipertensi贸n pulmonar tromboemb贸lica cr贸nica

Fecha de publicaci贸n: 10 de junio de 2015

La hipertensi贸n pulmonar tromboemb贸lica cr贸nica (HPTC) es un tipo de hipertensi贸n pulmonar (HP) causada por la formaci贸n de trombos organizados adheridos a la capa media de las arterias pulmonares el谩sticas sustituyendo a la 铆ntima normal, pudiendo llegar a ocluir la luz por completo o dando lugar a diferentes grados de estenosis, con el consecuente aumento de las resistencias vasculares pulmonares que conduce a una insuficiencia card铆aca derecha (1). Puede evolucionar tras episodios previos de embolia pulmonar aguda (la incidencia acumulada a los 2 a帽os en supervivientes de embolias pulmonares agudas es del 3,8%) (2), aunque tambi茅n existe evidencia de que puede desarrollarse en ausencia de una embolia pulmonar previa (hasta en el 40% de los pacientes con HPTC) (3).

Los s铆ntomas son intermitentes y aparecen cuando la afectaci贸n supone un compromiso de m谩s del 60% del lecho vascular. Los m谩s frecuentes son disnea de esfuerzo, episodios sincopales o presincopales con el esfuerzo, dolor tor谩cico, fatiga, tos y hemoptisis (4). El diagn贸stico final de la HPTC se basa en la presencia de HP precapilar (presi贸n arterial pulmonar media (PAPm)25 mmHg, presi贸n capilar pulmonar media (PCPm)15 mmHg, resistencia vascular pulmonar (RVP >2 unidades Wood) en pacientes con m煤ltiples trombos/茅mbolos oclusivos cr贸nicos/organizados en las arterias pulmonares el谩sticas (1). La supervivencia a los 5 a帽os tras el diagn贸stico publicada en nuestro medio es del 65% (5).

Al igual que para otras formas de hipertensi贸n pulmonar, es importante establecer la medida en que la enfermedad limita las actividades de la vida diaria, mediante la evaluaci贸n de la clase funcional de la OMS, con utilidad pron贸stica, terap茅utica y en el seguimiento cl铆nico de la enfermedad (6):

  • CLASE I: pacientes que no presentan limitaci贸n en la actividad f铆sica usual; normalmente la actividad f铆sica no causa aumento de la disnea, fatiga, dolor tor谩cico o pres铆ncope.
  • CLASE II: pacientes que presentan una limitaci贸n moderada en sus actividades f铆sicas. No presentan malestar en reposo pero la actividad f铆sica normal causa aumento de la disnea, fatiga, dolor tor谩cico o pres铆ncope.
  • CLASE III: pacientes que presentan una limitaci贸n marcada en sus actividades f铆sicas. No presentan malestar en reposo pero la actividad f铆sica menor causa aumento de la disnea, fatiga, dolor tor谩cico o pres铆ncope.
  • CLASE IV: pacientes incapaces de realizar una actividad f铆sica y al descansar presentan s铆ntomas de fallo ventricular derecho. La disnea y/o la fatiga pueden presentarse en reposo y los s铆ntomas aumentan con la m铆nima actividad f铆sica.

Se trata de una enfermedad rara, con una prevalencia estimada en Espa帽a de 3,2 pacientes por mill贸n de habitantes y una incidencia de 0,89 pacientes por mill贸n de habitantes/a帽o.

Se calcula que el n煤mero de pacientes con HPTC en nuestro pa铆s es de 162, de los cuales, aproximadamente el 77% se encontraba en clase funcional III-IV en el momento de su diagn贸stico (datos procedentes del Registro Espa帽ol de Hipertensi贸n Arterial Pulmonar鈥揜EHAP-, que incluy贸 los casos registrados voluntariamente por 31 hospitales durante el periodo comprendido entre julio de 2007 y junio de 2008). (5).

Los pacientes con HPTC deben recibir anticoagulaci贸n de por vida, normalmente con antagonistas de vitamina K regulados a un INR entre 2,0 y 3,0 para la prevenci贸n de acontecimientos recurrentes tromboemb贸licos. Hasta la fecha, no hab铆a ning煤n tratamiento autorizado para la HPTC, por lo que en la pr谩ctica cl铆nica se han venido utilizando, fuera de indicaci贸n, algunos f谩rmacos para el tratamiento de la hipertensi贸n arterial pulmonar (sildenafilo, an谩logos de la prostaciclina, bosent谩n). Sin embargo, debido a que los datos respecto a su utilizaci贸n en pacientes con HPTC son limitados, su uso se recomienda con un nivel de evidencia IIb (1,7).

La tromboendarterectom铆a pulmonar (TP) es el tratamiento de elecci贸n para los pacientes con HPTC, puesto que es una opci贸n potencialmente curativa. Sin embargo, una cantidad considerable de pacientes con HPTC (entre el 20% y el 40%) no son operables. Asimismo, se trata de un procedimiento quir煤rgico t茅cnicamente muy exigente que se realiza en un escaso n煤mero de centros. En nuestro medio, se estima que 煤nicamente el 30% de pacientes con HPTC son intervenidos quir煤rgicamente (5). Tras la intervenci贸n, los s铆ntomas pueden persistir en el 10-15% de los pacientes (8,9).

RIOCIGUAT(ADEMPAS®)

Riociguat (C02KX05) es un estimulador de la enzima guanilato ciclasa soluble (GCs) que se administra por v铆a oral.

Ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos en clase funcional II a III de la OMS con:

  • HPTEC inoperable,
  • HPTEC persistente o recurrente despu茅s de tratamiento quir煤rgico, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio (ver secci贸n 5.1 de la ficha t茅cnica).

Tambi茅n ha sido autorizado en monoterapia o en combinaci贸n con antagonistas de los receptores de la endotelina, para el tratamiento de pacientes adultos con hipertensi贸n arterial pulmonar (HAP) en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS para mejorar la capacidad para realizar ejercicio, demostrando eficacia en una poblaci贸n con HAP incluyendo etiolog铆as de HAP idiop谩tica o heredable, o bien HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo (ver secci贸n 5.1 de la ficha t茅cnica).

Se trata de un medicamento de uso hospitalario, y su prescripci贸n debe ser realizada por m茅dicos con experiencia en el tratamiento de la HPTC y HAP. Fue designado medicamento hu茅rfano para el tratamiento de la HPTC y la HAP en el a帽o 2007. (10).

Farmacolog铆a(11,12)

Riociguat act煤a estimulando la GCs, una enzima presente en el sistema cardiopulmonar que act煤a como receptor para el 贸xido n铆trico (NO). Cuando el NO se une a la GCs, esta enzima cataliza la s铆ntesis de la mol茅cula de se帽alizaci贸n guanosina monofosfato c铆clica (GMPc), que desempe帽a un papel importante en los procesos de regulaci贸n que influyen en el tono vascular, la proliferaci贸n, la fibrosis y la inflamaci贸n.

Tiene un doble mecanismo de acci贸n: sensibiliza la GCs al NO end贸geno mediante la estabilizaci贸n de la uni贸n NO-GCs y tambi茅n estimula directamente la GCs independientemente del NO.

La dosis inicial recomendada es de 1 mg tres veces al d铆a durante2 semanas. Posteriormente, esta dosis debe incrementarse en 0,5 mg m谩s tres veces al d铆a en intervalos de dos semanas en aquellospacientes cuya presi贸n arterial sist贸lica (PAS) sea superior a 95 mm Hg y que no presenten signos o s铆ntomas de hipotensi贸n, hasta alcanzar la dosis m谩xima recomendada de 2,5 mg tres veces al d铆a. Esta dosis individual establecida debe mantenerse, salvo que lapresi贸n arterial sist贸lica sea inferior a 95 mm Hg y aparezcan signos o s铆ntomas de hipotensi贸n, en cuyo caso debe reducirse la dosis en0,5 mg tres veces al d铆a.

Riociguat est谩 contraindicado en pacientes con una PAS inferior a 95 mm Hg al inicio del tratamiento.

Los estudios precl铆nicos realizados en animales mostraron toxicidad para la reproducci贸n y transferencia placentaria, por lo que su uso est谩 contraindicado durante el embarazo.

En los estudios farmacodin谩micos (fase II) la administraci贸n concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE-5 (tales como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) y nitratos o f谩rmacos dadores de 贸xido n铆trico (por ejemplo, nitrito de amilo) en cualquier forma, mostr贸 un efecto hipotensor sist茅mico adicional, por lo que su uso junto con estos medicamentos est谩 contraindicado.

Eficacia(12)

El programa de desarrollo cl铆nico (fase III) para su indicaci贸n en HPTC consisti贸 en el estudio CHEST-1 y su extensi贸n (estudio CHEST-2).

Estudio 11348 (CHEST-1) (13)

Se trata de un estudio pivotal aleatorizado, doble ciego, multic茅ntrico, controlado con placebo, de 16 semanas de duraci贸n, en el que se evaluaron la eficacia y seguridad de riociguat en 261 pacientes (173 pacientes recibieron riociguat y 88 placebo).

Se incluyeron pacientes diagnosticados de HPTC inoperable o HPTC recurrente o persistente tras TP, con un resultado en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M) entre 150 y 450 metros. En el caso de la HPTC inoperable, se requiri贸 una resistencia vascular pulmonar (RVP) superior a 300 dyn.s.cm-5a los 90 d铆as tras el inicio de la anticoagulaci贸n completa y una PAPm superior a 25 mmHg.Los pacientes con HPTC recurrente tras TP deb铆an presentar una RVP superior a 300 dyn.s.cm-5a los 180 d铆as tras la intervenci贸n. Aquellos pacientes que hab铆an sido tratados con nitratos, antagonistas de los receptores de endotelina (ARE), an谩logos de la prostacilina e inhibidores de la PDE-5 en los 90 d铆as anteriores a la aleatorizaci贸n fueron excluidos del estudio.

La selecci贸n de la posolog铆a utilizada en el estudio CHEST-1 se bas贸 en los resultados previos obtenidos en dos estudios de fase II (Estudio 12166 y su extensi贸n).

En el estudio CHEST-1, la dosis de riociguat fue ajustada cada dos semanas durante las primeras ocho semanas, en funci贸n de la presi贸n arterial y de los signos o s铆ntomas de hipotensi贸n hasta alcanzar la dosis individual 贸ptima (dentro de un rango de 1 mg a2,5 mg tres veces al d铆a), que se mantuvo hasta el final del estudio.

Durante el periodo de estudio se permiti贸 el tratamiento con dosis estables de anticoagulantes orales, diur茅ticos, digoxina, bloqueantes de los canales del calcio y ox铆geno. El tratamiento concomitante con nitratos, ARE, an谩logos de la prostacilina, inhibidores espec铆ficos de la PDE-5 (sildenafilo o tadalafilo) e inhibidores no espec铆ficos (dipiridamol o teofilina) no estuvo permitido.

La edad media de los pacientes incluidos fue de 59 a帽os (rango de edad: 18-80 a帽os), el 34 % fueron hombres y el 66%, mujeres. El72% de los pacientes ten铆a HPTC inoperable y el 28% HPTC recurrente o persistente tras TP. La mayor铆a de los pacientes se encontraba en una clase funcional II (31%) o III (64%) seg煤n la clasificaci贸n de la OMS. El 77% de los pacientes fueron tratados conla dosis m谩s alta (2,5 mg), el 13% recibieron dosis de 2,0 mg y el resto fueron tratados con dosis inferiores.

Como variable principal se estudi贸 la capacidad de ejercicio, evaluada mediante el cambio con respecto a los valores iniciales en la distancia recorrida en el TM6M a las 16 semanas.

Las variables secundarias fueron:

  • Cambio con respecto a los valores iniciales en la resistencia vascular pulmonar (RVP),
  • Cambio con respecto a los valores basales en la fracci贸n N- terminal del p茅ptido natriur茅tico cerebral (NT-proBNP),
  • Cambio con respecto a los valores basales en la clase funcional seg煤n la clasificaci贸n de la OMS,
  • Tiempo hasta empeoramiento cl铆nico (el primer evento de: muerte, trasplante pulmonar/card铆aco, TP por empeoramiento persistente de la hipertensi贸n pulmonar (HP), comienzo de un nuevo tratamiento espec铆fico para la HP, disminuci贸n persistente de m谩s del 15% con respecto a los valores basales o m谩s del30% en comparaci贸n con el 煤ltimo valor obtenido en el TM6M o empeoramiento persistente de la clase funcional),
  • Cambio en la disnea con respecto a los valores iniciales, medido mediante la Escala de Disnea de Borg y
  • Cambio con respecto a los valores iniciales en el cuestionario relacionado con la calidad de vida EuroQol-5D (EQ-5D) y en el cuestionario de calidad de vida en pacientes con hipertensi贸n pulmonar LPH (Living with Pulmonary Hypertension), todas ellas evaluadas tambi茅n a las 16 semanas.

Adem谩s, se analizaron par谩metros hemodin谩micos como la presi贸n arterial pulmonar, la presi贸n arterial media, la presi贸n auricular derecha, el gasto cardiaco, la presi贸n capilar pulmonar y la saturaci贸n de ox铆geno arterial.

Resultados. Variable principal.

Los pacientes tratados con riociguat experimentaron una mejor铆a media respecto a los valores iniciales en la distancia recorrida en el TM6M en comparaci贸n con placebo cl铆nicamente relevante y estad铆sticamente significativa de 45,69 m (IC 95%: 24,74; 66,63; p<0,0001) (an谩lisis por intenci贸n de tratar). Los resultados del an谩lisis por protocolo mostraron resultados comparables con los anteriores: 52,24 m (IC 95%: 30,53; 73,95).

Se realiz贸 un an谩lisis de subgrupos para la variable principal seg煤n el tipo de HPTC, clase funcional de la OMS, valores iniciales del TM6M, edad y raza. Los resultados para la mayor铆a de subgrupos fueron consistentes con los obtenidos inicialmente. Sin embargo, en los pacientes con HPTC persistente o recurrente tras TP, la magnitud del efecto fue menor y no alcanz贸 significaci贸n estad铆stica en comparaci贸n a los pacientes con HPTC inoperable, en los que riociguat mostr贸 diferencias cl铆nicamente relevantes vs. placebo.

Tambi茅n se observaron diferencias seg煤n la clase funcional inicial, con una mejor铆a mayor en los pacientes que se encontraban inicialmente en clase funcional III con respecto a los que se encontraban en clase funcional II (Tabla 1).

Resultados. Variables secundarias.

Los resultados para las variables secundarias se muestran en la tabla 2:

Tabla 1. Resultados en el TM6M en la poblaci贸n total del estudio y en subgrupos seg煤n el tipo de HPTC y seg煤n la clase funcional inicial

RiociguatPlacebo
Poblaci贸n total del estudio(n=173)(n=88)
Diferencia vs. Placebo45,69 m (IC 95%: 24,74; 66,63)
HPTC no operable(n=121)(n=68)
Diferencia vs. Placebo53,92 m (IC 95%: 28,53; 79,31)
HPTC recurrente tras TP(n=52)(n=20)
Diferencia vs. Placebo26,72 m (IC 95%: -9,68; 63,13)
Clase funcional II(n=55)(n=25)
Diferencia vs. Placebo25,4 m (IC 95%: -9,9; 60,6)
Clase funcional III(n=107)(n=60)
Diferencia vs. Placebo56,0 m (IC 95%: 29,4; 82,6)

Al igual que para la variable principal, se realiz贸 un an谩lisis por subgrupos para la mejora en la RVP, que, como en el caso de la variable principal, mostr贸 resultados menos importantes en los pacientes con HPTC recurrente o persistente (-153,9 dyn.s.cm-5 en los pacientes tratados con riociguat vs. -11,0 dyn.s.cm-5 en los que recibieron placebo) en comparaci贸n a aqu茅llos con HPTC inoperable (-257,1 y 33,4, respectivamente). El tratamiento con riociguat produjo diferencias estad铆sticamente significativas con respecto a los valores basales en comparaci贸n con placebo para la mayor铆a de los par谩metros hemodin谩micos evaluados, incluyendo el gasto card铆aco, con un aumento medio de 0,9 l/min (IC 95%: 0,6; 1,1; p<0,001) sin producir cambios cl铆nicamente relevantes en la frecuencia card铆aca, la reducci贸n en la resistencia vascular sist茅mica de -478 dyn鈭檚鈭檆m-5 (IC 95%: -602; -354; p<0,001), y una disminuci贸n de -5 mmHg en la PAPm (IC 95%: -7; -3,; p<0,001) y de -9 mmHg en la presi贸n arterial media (IC 95%: -12; -6; p<0,001).

Tabla 2. Resultados en las variables secundarias (CHEST-1).

VariableDiferencia media vs. placeboIC 95%Valor p
RVP (dyn.s.cm-5)-246(-303; -190)<0,0001*
NT-proBNP(pg/mL)-444(-843; -45)<0,0001*
Mejor铆a en la clase funcional OMS32,9% riociguat14,9% placeboN/A0,0026*
Tiempo hasta empeoramiento cl铆nico2% riociguat
6% placebo
N/A0,1724
Escala Disnea de Borg- 0,8 riociguat
0,2 placebo
N/A0,0035**
Cuestionario EQ 5D0,13(0,06; 0,21)<0,0001**
Cuestionario LPH-5,76(-10,45; -1,06)0,1220

*Diferencias estad铆sticamente significativas; **No puede establecerse significaci贸n estad铆stica, seg煤n el an谩lisis jer谩rquico de las variables.

Estudio 11349 (CHEST-2)

Se trata de un estudio de extensi贸n actualmente en curso, multic茅ntrico, no controlado, abierto, cuyo objetivo fue la evaluaci贸n de la eficacia y seguridad de riociguat a largo plazo y en el que se incluyeron un total de 237 pacientes que hab铆an completado el estudio CHEST-1. Todos ellos recibieron una dosis individualizada de riociguat de hasta 2,5 mg tres veces al d铆a. Para la autorizaci贸n de riociguat, la compa帽铆a present贸 un an谩lisis provisional de los resultados (fecha de cierre de la base de datos: 3 de Mayo 2012) incluyendo un total de 194 pacientes, de los cuales 129 hab铆an sido tratados con riociguat en el estudio CHEST-1 y 65 con placebo.

Los resultados a largo plazo fueron consistentes con los anteriores: la diferencia media respecto a los valores iniciales a las12 semanas en el estudio CHEST-2 (28 semanas en total) fue de 63,3 m en los pacientes que hab铆an sido tratados con riociguat y 35,3 men el grupo tratado con placebo en el estudio CHEST-1. Estas diferencias para la totalidad de los pacientes incluidos fueron 56,5 m a los 6 meses (n=149), 54,0 a los 9 meses (n=113), 47,6 m a los 12 meses (n=93) y 60,7 m a los 18 meses (n=63).

Seguridad(11)

El perfil de seguridad de riociguat ha sido estudiado en un total de 490 pacientes con HPTC y HAP incluidos en los ensayos pivotales CHEST-1, y PATENT-1 (14) (este 煤ltimo es un ensayo pivotal realizado en pacientes con HAP) y que recibieron al menos una dosis de riociguat, en comparaci贸n con 214 pacientes que recibieron placebo, durante un m铆nimo de 12 semanas.

Los datos de seguridad a largo plazo han sido analizados en un total de 557 pacientes incluidos en las extensiones de estos ensayos pivotales.

Los efectos adversos notificados con m谩s frecuencia en el grupo tratado con riociguat con respecto al grupo placebo fueron: cefalea (26,9% vs. 17,3%), dispepsia (17,8% vs 7,9%), mareo (19,2% vs.12,1%), n谩useas (14,1% vs. 10,7%), diarrea (11,8% vs. 7,9%),v贸mitos (10,2% vs. 6,5%) y edema perif茅rico (17,3% vs. 15%).

Otros efectos adversos frecuentes fueron: gastroenteritis, anemia (incluyendo anomal铆as en las pruebas de laboratorio), palpitaciones, hipotensi贸n, hemoptisis, epistaxis, congesti贸n nasal, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesof谩gico, disfagia, dolor abdominal y gastrointestinal, estre帽imiento y distensi贸n abdominal.

La hipotensi贸n (documentada como efecto adverso o por registros de PAS <90 mmHg), identificada como un efecto adverso relacionado con el mecanismo de acci贸n, fue comunicada en el23,3% de los pacientes tratados con riociguat vs. 12,1% de los pacientes que recibieron placebo (la mayor铆a de los casos fueron considerados como no graves). Por ello, no se recomienda el uso de riociguat en pacientes con una PASm inferior a 95 mmHg y debetenerse precauci贸n en el caso de pacientes mayores de 65 a帽os y pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, debido a un riesgo aumentado de presentar hipotensi贸n.

Las hemorragias pulmonares fueron un efecto adverso poco frecuente, con una incidencia del 0,5% (observadas solamente en los estudios a largo plazo) y mortales en todos los casos.

La frecuencia de efectos adversos graves fue comparable entre ambos grupos de tratamiento (15% en el grupo tratado con riociguat y 17% en el grupo placebo), sin embargo, se observaron casos de hemoptisis grave en el 1% de los pacientes tratados con riociguat (5/490), incluyendo un caso con desenlace mortal, y de fallo renal agudo en <1% (3/490), en comparaci贸n a los pacientes que recibieron placebo, en los que no se comunic贸 ning煤n caso.

La incidencia de muertes fue num茅ricamente superior en el grupo tratado con placebo 3,3% (7/214) en comparaci贸n al 1,0% (5/490) en los pacientes que recibieron riociguat. En el estudio CHEST-1, se notificaron dos casos de muerte en los pacientes tratados con riociguat, uno atribuido a fallo cardiaco y el otro a un fallo renal agudo. En el grupo placebo se comunicaron 3 muertes, 2 debidas a parada card铆aca y una a fallo cardiopulmonar. Durante los estudios de largo plazo, se registr贸 un 4,1% de muertes (23/557), la mayor铆a de ellas relacionadas con la enfermedad.

DISCUSI脫N

Riociguat es el primer medicamento que se autoriza para el tratamiento de la HPTC. Ha mostrado una mejor铆a cl铆nicamente relevante y estad铆sticamente significativa en la capacidad de ejercicio, evaluada mediante la distancia recorrida en el TM6M(variable principal del estudio) con respecto a placebo (45,69 m; IC95%: 24,74; 66,63).

Si bien la indicaci贸n autorizada se limita a la mejor铆a en la capacidad de ejercicio y, por ello, seg煤n las recomendaciones de la gu铆a de investigaci贸n cl铆nica aplicable, la elecci贸n de la variable principal del estudio resulta adecuada, habr铆a sido deseable tener datos sobre el efecto de riociguat sobre la morbi-mortalidad, evaluado como variable principal (15).

En el an谩lisis por subgrupos, se observaron diferencias en funci贸n del tipo de HPTC: en los pacientes con HPTC persistente o recurrente tras TP, la magnitud del efecto fue menor y con un amplio intervalo de confianza (26,72 m; IC 95%: -9,68; 63,13) en comparaci贸n a los pacientes con HPTC inoperable, en los que riociguat mostr贸 diferencias mayores vs. placebo (53,92 m; IC 95%:28,53; 79,31). Esto podr铆a atribuirse, por un lado, a las diferentes caracter铆sticas iniciales de los pacientes que son candidatos a TP y los que son inoperables (como la RVP o la localizaci贸n del trombo) y, por otro, al reducido n煤mero de pacientes recurrentes tras TP que recibi贸 riociguat (n=52), en comparaci贸n a los pacientes inoperables (n=121).

Tambi茅n se observaron diferencias seg煤n la clase funcional inicial, con una mejor铆a mayor en los pacientes que se encontraban inicialmente en clase III (56,0 m; IC 95%: 29,4; 82,6), mientras que en los pacientes que se encontraban en clase funcional II, 茅sta fue inferior (25,4 m; IC 95%: -9,9; 60,6). A pesar de que el estudio no fue dise帽ado para mostrar diferencias estad铆sticas en subgrupos, los resultados no alcanzaron dicha significaci贸n. Sin embargo, la tendencia fue consistentemente positiva en ambas clases funcionales y no parece plausible que riociguat act煤e solamente en los grupos m谩s graves, por lo que cabr铆a esperar que al menos algunos pacientes del grupo II experimenten una mejor铆a cl铆nica, si bien existe cierta incertidumbre en relaci贸n a la eficacia en esta subpoblaci贸n.

En cuanto a las variables secundarias, riociguat mostr贸 mejor铆as estad铆sticamente significativas con respecto a placebo en la RVP, (cercanas al 30%), NT-proBNP y en la clase funcional de la OMS. No se observaron diferencias con respecto a placebo en el tiempo hasta empeoramiento cl铆nico (variable considerada cl铆nicamente relevante) (15), en la disnea ni en los cuestionarios relacionados con la calidad de vida.

El tratamiento con riociguat produjo diferencias estad铆sticamente significativas con respecto a los valores basales en comparaci贸n con placebo para la mayor铆a de los par谩metros hemodin谩micos

En cuanto al perfil de seguridad, riociguat es el primer medicamento de su clase que se autoriza, por lo que no existe experiencia previa con este tipo de f谩rmacos, aunque en cierta medida podr铆a esperarse que fuese similar al de otros f谩rmacos vasodilatadores que aumentan los niveles de GMPc. En general, los efectos adversos m谩s frecuentes est谩n asociados a su mecanismo de acci贸n como vasodilatador (cefalea, hipotensi贸n, trastornos gastrointestinales). No obstante, se han observado algunos efectos adversos que se consideran especialmente importantes debido su gravedad, como la hemoptsis, las hemorragias pulmonares y la insuficiencia renal. Si bien los pacientes con hipertensi贸n pulmonar tienen una mayor probabilidad de padecer hemorragias de las v铆as respiratorias (especialmente aqu茅llos que reciben tratamiento anticoagulante), el riesgo de hemorragias de las v铆as respiratorias graves o mortales podr铆a verse incrementado con riociguat, especialmente en presencia de factores de riesgo, como episodios recientes de hemoptisis grave, incluidos los tratados mediante embolizaci贸n arterial bronquial, por lo que debe evitarse su uso en estos pacientes.

Los pacientes tratados con nitratos, ARE y an谩logos de la prostaciclina fueron excluidos del ensayo, por lo que se carece de datos sobre su uso concomitante con estos f谩rmacos. Por otro lado, la administraci贸n de riociguat junto con los inhibidores de la PDE-5 est谩 contraindicada debido a un aumento en el efecto hipotensor.

CONCLUSI脫N

Riociguat es un estimulador de la enzima guanilato ciclasa soluble que ha sido autorizado para el tratamiento de la hipertensi贸n pulmonar tromboemb贸lica cr贸nica en pacientes adultos en clase funcional II a III de la OMS, para mejorar la capacidad de ejercicio en HPTC inoperable y HPTC persistente o recurrente despu茅s del tratamiento quir煤rgico.

Ha mostrado superioridad frente a placebo en la capacidad de ejercicio, en la mejora de la clase funcional y en los par谩metros hemodin谩micos, aunque existe cierta incertidumbre sobre su eficacia en los pacientes en clase funcional II y en los pacientes con HPTC persistente o recurrente despu茅s del tratamiento quir煤rgico.

A fecha de elaboraci贸n de este informe, no existe ning煤n otro medicamento autorizado para esta indicaci贸n.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Riociguat ha sido autorizado para el tratamiento de la hipertensi贸n pulmonar tromboemb贸lica cr贸nica en pacientes adultos en clase funcional II a III de la OMS, para mejorar la capacidad de ejercicio en HPTC inoperable y HPTC persistente o recurrente despu茅s del tratamiento quir煤rgico.

Dada la incertidumbre en el valor terap茅utico a帽adido mostrado por riociguat en pacientes en clase funcional II y en pacientes con HPTC persistente o recurrente despu茅s de tratamiento quir煤rgico y una vez realizado el impacto presupuestario que supone su comercializaci贸n, se recomienda precauci贸n en su utilizaci贸n en estos subgrupos y valorar detenidamente de forma individualizada el posible beneficio que supone en cada paciente respecto a sus riesgos. En caso de iniciar tratamiento, se deber谩 realizar un registro de las caracter铆sticas del paciente, r茅gimen terap茅utico utilizado y resultados obtenidos con el tratamiento.

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Aut贸noma de Andaluc铆a

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Cardiolog铆a, la Asociaci贸n Nacional de Hipertensi贸n Pulmonar y la Fundaci贸n contra la Hipertensi贸n Pulmonar han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.