Hipertensión pulmonar
Informe de Posicionamiento Terapéutico de macitentan (Opsumit®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT-MACITENTAN/V1/23072015

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de macitentan (Opsumit®)

Fecha de publicaci贸n: 23 de julio de 2015

La hipertensi贸n arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad grave y poco frecuente, con una prevalencia estimada de 16 casos por mill贸n de habitantes. Es m谩s frecuente en mujeres y la media de edad en el momento de su diagn贸stico es aproximadamente de 50 a帽os [1]. Los pacientes con esta enfermedad presentan un mal pron贸stico a corto-medio plazo si no se realiza una intervenci贸n terap茅utica, con una supervivencia estimada de 2,8 a帽os [2].

Los s铆ntomas incluyen disnea progresiva, mareos y s铆ncope. La ecocardiograf铆a proporciona un diagn贸stico de sospecha, el cual debe ser confirmado mediante cateterismo cardiaco derecho, y complementado habitualmente con un test de vasodilataci贸n aguda, para identificar a los pacientes subsidiarios de tratamiento con antagonistas del calcio. Los valores hemodin谩micos incluyen una elevaci贸n de la presi贸n arterial pulmonar media (PAPm) 鈮25 mmHg en reposo y una presi贸n capilar pulmonar (PCP) 鈮15 mmHg[3].

La HAP se diferencia de otros tipos de hipertensi贸n pulmonar [4,5] (asociada a cardiopat铆a izquierda, enfermedades pulmonares, tromboembolismo cr贸nico o hipertensi贸n con mecanismos poco claros o multifactoriales) porque existe afectaci贸n exclusiva del 谩rbol arterial pulmonar, con un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar (RVP) que conduce a la insuficiencia ventricular derecha y la muerte precoz [6]. El aumento en la RVP parece estar relacionado con diferentes mecanismos, que incluyen vasoconstricci贸n, remodelado proliferativo y obstructivo de la pared vascular pulmonar, inflamaci贸n y trombosis [7]. Puede ocurrir en diferentes situaciones seg煤n las enfermedades cl铆nicas asociadas [8]:

  1. Hipertensi贸n arterial pulmonar (HAP)
    1.1. Idiop谩tica
    1.2. Hereditaria
    1.2.1. BMPR2
    1.2.2. ALK-1, endoglina, SMAD9, CAV1, KCNK3
    1.2.3. Desconocido
    1.3. Inducida por f谩rmacos y toxinas
    1.4. Asociada con
    1.4.1. Enfermedades del tejido conjuntivo
    1.4.2. Infecci贸n por el VIH
    1.4.3. Hipertensi贸n portal
    1.4.4. Enfermedades cardiacas cong茅nitas
    1.4.5. Esquistosomiasis

1鈥 Enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar.
1鈥欌 Hipertensi贸n pulmonar persistente del reci茅n nacido
Clasificaci贸n de la HAP. Niza 2013

La valoraci贸n de la clase funcional de los pacientes con HAP es fundamental, ya que se asocia al pron贸stico, y se divide en cuatro categor铆as de menor a mayor gravedad seg煤n la clasificaci贸n de la Organizaci贸n Mundial de la Salud (OMS) [9]:

  • CLASE I: Pacientes que no presentan limitaci贸n en la actividad f铆sica habitual; normalmente la actividad f铆sica no causa aumento de la disnea, fatiga, dolor tor谩cico o pres铆ncope.
  • CLASE II: Pacientes que presentan una limitaci贸n moderada en sus actividades f铆sicas. No presentan malestar en reposo pero la actividad f铆sica normal causa aumento de la disnea, fatiga, dolor tor谩cico o pres铆ncope.
  • CLASE III: Pacientes que presentan una limitaci贸n marcada en sus actividades f铆sicas. No presentan malestar en reposo pero la actividad f铆sica menor causa aumento de la disnea, fatiga, dolor tor谩cico o pres铆ncope.
  • CLASE IV: Pacientes incapaces de realizar una actividad f铆sica y al descansar presentan s铆ntomas de fallo ventricular derecho. La disnea y/o la fatiga pueden presentarse en reposo y los s铆ntomas aumentan con la m铆nima actividad f铆sica.

El tratamiento incluye una serie de medidas generales, tratamiento farmacol贸gico de soporte, tratamiento farmacol贸gico espec铆fico y medidas no farmacol贸gicas, cuyo objetivo es mejorar los s铆ntomas y ralentizar la progresi贸n de la enfermedad [10,11]. El tratamiento convencional de soporte se basa en la sintomatolog铆a e incluye oxigenoterapia, diur茅ticos, digoxina y anticoagulantes. En casos m谩s avanzados (clase funcional II-IV) se a帽aden tratamientos espec铆ficos, solos o combinados, que corrigen la vasoconstricci贸n y act煤an sobre los mecanismos patol贸gicos asociados, como la remodelaci贸n vascular. Estos tratamientos espec铆ficos incluyen bloqueantes de los canales del calcio (en los pacientes con una respuesta favorable a la prueba de vasodilataci贸n aguda), an谩logos de la prostaciclina (epoprostenol, por v铆a intravenosa; iloprost, por v铆a inhalatoria, y treprostinil por v铆a subcut谩nea (este 煤ltimo no est谩 autorizado en Espa帽a, y se encuentra 煤nicamente disponible en situaciones especiales [12])), antagonistas de los receptores de la endotelina (bosentan y ambrisentan) e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafilo y tadalafilo). En algunas situaciones, cuando el paciente no responde a los tratamientos m茅dicos o cuando no es posible administrarlos, est谩 indicada la septostom铆a auricular y/o el trasplante pulmonar (煤nico o bilateral) o cardiopulmonar [3].

En Espa帽a, existen actualmente dos antagonistas de los receptores de la endotelina (ARE), autorizados (bosentan y ambrisentan). Bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina, autorizado para el tratamiento de la HAP para mejorar los s铆ntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes en clase funcional III de la OMS que ha demostrado eficacia en: hipertensi贸n arterial pulmonar primaria (idiop谩tica y hereditaria), secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa, asociada a cortocircuitos sist茅mico-pulmonares cong茅nitos y fisiolog铆a de Eisenmenger. Tambi茅n se han observado mejor铆as en pacientes con hipertensi贸n arterial pulmonar en clase funcional II de la OMS [13]. Ambrisentan es un antagonista selectivo para el receptor de endotelina, autorizado para el tratamiento de pacientes adultos HAP en las clases funcionales II y III de la OMS, para mejorar su capacidad para realizar ejercicio, que ha demostrado eficacia en HAP idiop谩tica (HAPI) y en HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo [14].

MACITENTAN(OPSUMIT®)

Macitentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ARE) que se administra por v铆a oral (C贸digo ATC: C02KX04).

Ha sido autorizado en monoterapia o en combinaci贸n, para el tratamiento a largo plazo de pacientes adultos con hipertensi贸n arterial pulmonar en clase funcional II - III de la OMS.

En el ensayo cl铆nico SERAPHIN, macitentan ha mostrado eficacia en una poblaci贸n con HAP incluyendo HAP idiop谩tica y hereditaria, HAP asociada a enfermedades del tejido conjuntivo y HAP asociada a cardiopat铆as cong茅nitas simples corregidas (ver secci贸n 5.1 de la ficha t茅cnica).

La dosis recomendada es de un comprimido (10 mg) una vez al d铆a.

Se trata de un medicamento de uso hospitalario cuyo tratamiento debe ser iniciado y supervisado por m茅dicos con experiencia en el tratamiento de la HAP. Fue designado medicamento hu茅rfano para el tratamiento de la hipertensi贸n arterial pulmonar en septiembre de2011 [16].

Farmacolog铆a[15,17]

Macitentan compite con la uni贸n de la endotelina 1 (ET-1) a los receptores ETA y ETB situados en las c茅lulas del m煤sculo liso vascular y el endotelio, con una afinidad in vitro aproximadamente100 veces superior por los receptores ETA que por los receptoresETB aunque se desconoce la relevancia cl铆nica de este hecho. Presenta una cin茅tica de disociaci贸n relativamente lenta, lo queresulta en una ocupaci贸n mantenida de los receptores de ET. Sumetabolito, ACT-132577, es tambi茅n activo, aunque 8 veces menos potente aproximadamente que macitentan en su uni贸n a losreceptores ETA y 2 veces menos potente en su uni贸n a los ETB.

La ET-1 es una neurohormona con una potente acci贸n vasoconstrictora, que induce fibrosis, proliferaci贸n celular, hipertrofia cardiaca y remodelaci贸n vascular, siendo adem谩s proinflamatoria y, cuyos efectos est谩n mediados por su uni贸n a los receptores ETA y ETB. Se ha observado un aumento en las concentraciones de ET-1 en tejidos y plasma en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conectivo, incluida la hipertensi贸n arterial pulmonar, lo que sugiere un papel patog茅nico de la ET-1 en esta enfermedad.

Eficacia[17-18]

La eficacia cl铆nica se estudi贸 en un 煤nico ensayo cl铆nico pivotal de fase III multic茅ntrico, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos, controlado con placebo y dirigido por eventos en 742 pacientes con HAP sintom谩tica (clase funcional II-IV) que fueron aleatorizados para recibir placebo (n=250), macitentan 3 mg (n=250) o macitentan 10 mg (n=242) administrados una vez al d铆a (Estudio AC-055-302, SERAPHIN) [19].

El objetivo principal de este ensayo fue estudiar la eficacia del f谩rmaco en cuanto a la reducci贸n de morbilidad relacionada con la HAP y mortalidad. Entre los objetivos secundarios se incluy贸 el estudio del efecto del f谩rmaco sobre la capacidad de ejercicio, sobre la clase funcional de la OMS, las hospitalizaciones y mortalidad por HAP.

Se incluyeron pacientes 鈮 12 a帽os de edad con HAP confirmada mediante cateterismo card铆aco derecho, idiop谩tica o hereditaria, relacionada con enfermedades del tejido conjuntivo, cardiopat铆a cong茅nita con shunt sist茅mico pulmonar reparado, VIH o por exposici贸n a f谩rmacos o t贸xicos. Durante el estudio, estuvieron permitidos los tratamientos para la HAP, a excepci贸n de otros ARE.

La variable principal del estudio fue una variable combinada: tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el primer evento de morbilidad relacionado con la HAP (empeoramiento de HAP, inicio de tratamiento con prostanoides intravenosos o subcut谩neos, trasplante de pulm贸n o septostom铆a auricular) o de mortalidad por cualquier causa hasta el final del tratamiento doble ciego. El empeoramiento de la HAP, fue definido como la aparici贸n en un paciente de los tres eventos siguientes:

  • disminuci贸n de al menos el 15% en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M).
  • empeoramiento de los s铆ntomas de HAP, incluyendo al menos uno de los siguientes: aumento en la clase funcional de la OMS, mantenimiento en la misma clase funcional de los pacientes con una clase basal de IV, aparici贸n o empeoramiento de s铆ntomas de insuficiencia card铆aca derecha sin respuesta al tratamiento con diur茅ticos administrados por v铆a oral.
  • necesidad de un nuevo tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa orales, antagonistas del receptor de endotelina (tras la suspensi贸n del tratamiento), prostanoides orales o inhalados y diur茅ticos intravenosos.

Como variables secundarias se midieron, entre otras, variables relacionadas con la supervivencia, variables relacionadas con la sintomatolog铆a, como la mejor铆a en la capacidad de ejercicio, en la clase funcional, el 铆ndice de disnea y la calidad de vida, y variables hemodin谩micas, como el cambio en la resistencia vascular pulmonar y el 铆ndice card铆aco.

El final del estudio se declar贸 cuando se alcanz贸 el n煤mero predefinido de eventos que componen la variable primaria. Durante el periodo comprendido entre el final del tratamiento y el final del estudio, los pacientes pod铆an recibir macitentan 10 mg abierto o una terapia alternativa para la HAP. La mediana de duraci贸n del tratamiento doble-ciego fue de 115 semanas.

La media de edad de los pacientes incluidos fue de 46 a帽os (de los cuales el 14% (n=103) de los pacientes ten铆a 65 a帽os o m谩s y el3% (n=20), entre 12 y 17 a帽os). La mayor铆a de los pacientes eran cauc谩sicos (55%) y mujeres (77%). Aproximadamente el 52%, 46%, y 2% de los pacientes se encontraban, respectivamente en las clases funcionales II, III, y IV seg煤n la clasificaci贸n de la OMS.

Las causas m谩s comunes de HAP en la poblaci贸n de estudio fueron HAP idiop谩tica o hereditaria (57%), causada por enfermedades del tejido conjuntivo (31%), asociada a cardiopat铆as cong茅nitas simples corregidas (8%), inducida por f谩rmacos y t贸xicos (3%) y por VIH (1%). La mayor铆a de los pacientes incluidos estaban siendo tratados con una dosis estable de alg煤n tratamiento farmacol贸gico espec铆fico para HAP (64%): inhibidores de la fosfodiesterasa por v铆a oral (61%) y/o prostanoides orales o inhalados (6%). El porcentaje de pacientes que abandonaron el estudio prematuramente fue de 22,4% en el grupo de macitentan 3 mg; 16,9% con macitentan 10 mg y 22% con placebo.

Tiempo hasta el primer evento de morbilidad relacionado con laHAP o de mortalidad por cualquier causa (Variable principal)

El tratamiento con macitentan 10 mg produjo una reducci贸n del riesgo de sufrir un evento de morbilidad relacionado con la HAP o de mortalidad (Hazard ratio: 0,55; IC 97,5%: 0,39-0,76; logrank p<0,0001), correspondiente a una disminuci贸n del riesgo relativo del45% y un n煤mero necesario de pacientes a tratar (NNT) de 6, para evitar un evento a los 2 a帽os (IC 95%: 4,48-10,80). Este efecto se alcanz贸 a los 6 meses y se mantuvo a lo largo de todo el periodo de tratamiento.

No obstante, la reducci贸n en el riesgo fue a expensas de 鈥渆mpeoramiento de la HAP鈥, mientras que la mortalidad total como primer evento fue muy similar para macitentan 10 mg y placebo (6,6% vs. 6,8%) (Tabla 1).

El tratamiento con la dosis menor tambi茅n produjo una reducci贸n del riesgo de sufrir eventos en comparaci贸n con placebo de 0,704 (IC 97,5%: 0,516 - 0,960, logrank p = 0,0108), aunque no result贸 estad铆sticamente concluyente (valor pre-especificado para ser considerado estad铆sticamente concluyente: p<0,001).

Los resultados obtenidos para la dosis de 10 mg fueron consistentes cuando se analizaron por subgrupos de edad, sexo,etiolog铆a de la HAP, monoterapia o tratamiento en combinaci贸n con otros tratamientos para HAP, as铆 como por clase funcional I/II y III/IV, regi贸n y raza.

Los valores para cada uno de los componentes de la variable principal se muestran a continuaci贸n:

Criterios de valoraci贸nPlacebo
SN=250)
Macitentan 10 mg
(N=242)
Macitentan 10 mg vs Placebo
HR (IC 97,5%)
Pacientes con un evento de la variable primaria
n (%)116 (46,4)76 (31,4)0,55 (0,39-0,76)
p < 0,0001
Componente como primer evento:
Empeoramiento HAP*93 (37,2)59 (24,4)
Muerte**17 (6,8)16 (6,6)
Prostanoide iv/sc6 (2,4)1 (0,4)
Trasplante de pulm贸n
-
-

Tabla 1.Resultados para los distintos componentes de la variable primaria como primer evento (Estudio SERAPHIN). * Correspondiente a 鈥淥tro empeoramiento de la HAP鈥 seg煤n la descripci贸n de la variable principal. ** Como primer evento.

Variables secundarias

Muerte u hospitalizaci贸n por HAP

Con la dosis de 10 mg, se obtuvo una disminuci贸n estad铆sticamente significativa del riesgo relativo de muerte u hospitalizaci贸n por HAP como primer evento hasta el final del tratamiento del 50% con respecto a placebo. No obstante, la disminuci贸n en esta variable combinada fue principalmente debida a la reducci贸n de hospitalizaciones por HAP, sin que hubiera una reducci贸n estad铆sticamente significativa de las muertes por HAP o de la mortalidad por cualquier causa (Tabla 2).

VariablePlacebo
(N=250)
Macitentan 10 mg
(N=242)
Macitentan 10 mg vs Placebo
HR (IC 97,5%)
Muerte u hospitalizaci贸n por HAP hasta el final del tratamiento*
n (%)84 (33,6)50 (20,7)0,50 (0,34-0,75)<0,0001
Componente como primer evento:
Hospitalizaci贸n porHAP79 (31,6)45 (18,6)
Muerte por HAP***5 (2,0)5 (2,1)
Muerte por HAP hasta el final del estudio**
n (%)28 (11,2)26 (10,4)0,90 (0,49-1,67)0,7027
Muerte por cualquier causa hasta el final del tratamiento*
n (%)19 (7,6)14 (5,8)0,64 (0,29-1,42)0,2037
Muerte por cualquier causa hasta el final del estudio**
n (%)44 (17,6)35 (14,5)0,77 (0,46-1,28)0,2509

Tabla 2.Resultados para las variables secundarias relacionadas con la supervivencia(Estudio SERAPHIN). * Mediana de duraci贸n: 115 semanas. ** Mediana de duraci贸n:129 semanas. *** No se incluyen los pacientes que fueron hospitalizados antes de morir.

Sintomatolog铆a

Capacidad de ejercicio

La mejor铆a en la capacidad del ejercicio se valor贸 por el cambio, medido a los seis meses, con respecto a la situaci贸n basal, en la distancia recorrida en el TM6M.

Para la dosis de 10 mg, la mejor铆a, respecto a placebo del TM6M fue de 22 metros de media (IC 97,5%: 3 a 41) y de 15 metros de mediana (IC 97,5%; 2 a 28) con un valor de p=0,0078, por encima del nivel prefijado de significaci贸n estad铆stica (p < 0,001).

Clase funcional

A los 6 meses el porcentaje de pacientes que mejoraron en la clase funcional de la OMS respecto a su situaci贸n basal fue del 13% en el grupo placebo, 20% con macitentan 3 mg y 22% con macitentan 10 mg.

En comparaci贸n con placebo, el tratamiento con macitentan 10 mg produjo una mejor铆a de la clase funcional a los 6 meses de un74% (RR: 1,74; IC 97,5%: 1,10鈥2,74; p = 0,0063).

Disnea

El tratamiento con macitentan produjo una mejor铆a en la Escala de Disnea de Borg (BDI) a los doce meses corregido por placebo de-0,38 (IC 95%: -0,63 a -0,13, p = 0,0029) para la dosis de 10 mg.

Calidad de vida

La calidad de vida se evalu贸 a los 6 meses, a trav茅s del cuestionario de salud SF-36 (escala de 0 a 100) [20]. Ambas dosis de macitentan mostraron resultados favorables y estad铆sticamente significativos en comparaci贸n con placebo con respecto al cambio medio en comparaci贸n a los niveles basales en las puntuaciones de los dominios individuales de funci贸n f铆sica, rol f铆sico, dolor, vitalidad, funci贸n social, rol emocional, salud mental y en las puntuaciones globales f铆sicas y mentales, con mejor铆as medias entre2,6 y 3,8 puntos.

Par谩metros hemodin谩micos

Los par谩metros hemodin谩micos fueron estudiados en un subgrupo de pacientes (n=187) tras 6 meses de tratamiento. Los pacientes tratados con macitentan 10 mg alcanzaron una reducci贸n media del 36,5% (IC 97,5%: 21,7鈥49,2%) en la resistencia vascular pulmonar (RVP) y un incremento en el 铆ndice card铆aco de 0,58L/min/m2(IC 97,5%: 0,28鈥0,93 L/min/m2) en comparaci贸n con placebo.

Seguridad[13-14]

El perfil de seguridad de macitentan est谩 basado principalmente en los datos procedentes del ensayo pivotal, que incluy贸 un total de742 pacientes con HAP. La duraci贸n media del tratamiento conmacitentan 10 mg fue de 103,9 semanas y de 85,3 con placebo.

Los abandonos por efectos adversos fueron 12,4%; 13,6% y10,7% para placebo, macitentan 3 mg y 10 mg respectivamente.

Los efectos adversos observados con m谩s frecuencia en el grupo de pacientes tratados con macitentan 10 mg en comparaci贸n al grupo placebo fueron nasofaringitis (14,0% vs 10,4%), cefalea (13,6% vs8,8%), anemia (13,2% vs 3,2%) y bronquitis (11,6% vs 5,6%). Con menos frecuencia se comunicaron faringitis (6,2% vs 2,8%), gripe(5,8% vs 1,6%) e infecci贸n del tracto urinario (8,7% vs 5,6%).

Alteraciones en el hemograma

El uso de ARE se ha asociado con una reducci贸n en la concentraci贸n de hemoglobina y hematocrito.

En el 8,7% de los pacientes tratados con macitentan 10 mg, se observ贸 una disminuci贸n de la concentraci贸n de hemoglobina hasta valores inferiores a 10 g/dl, mientras que en el grupo placebo, se observ贸 en el 3,4% de los pacientes. Los descensos en laconcentraci贸n de hemoglobina relacionados con macitentan no fueron progresivos, y se estabilizaron despu茅s de las primeras 4鈥12 semanas de tratamiento. En algunos casos, se requiri贸 transfusi贸n sangu铆nea.

Por ello, no se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes con anemia cl铆nicamente significativa y los niveles de hemoglobina y/o hematocrito deben analizarse antes de iniciar el tratamiento, y han de ser repetidos a lo largo del mismo.Macitentan 10 mg se asoci贸 con una reducci贸n media en el recuento leucocitario de 0,7x 109/L, mientras que no se produjeron cambios en los pacientes tratados conplacebo, y con una reducci贸n media en el recuento de plaquetas de17x 109/L, en comparaci贸n con placebo, que produjo una disminuci贸n de 11 x 109/L. La incidencia de trombocitopenia en los pacientes tratados con macitentan 10 mg fue del 5%, mientras que enlos pacientes tratados con placebo fue del 2,8%.

Hipotensi贸n

La hipotensi贸n, considerada como un efecto de clase de los ARE, se comunic贸 con m谩s frecuencia en pacientes tratados con macitentan 10 mg que con placebo (6,2% y 4,4%, respectivamente).

Edema/retenci贸n de l铆quidos

El edema/retenci贸n de l铆quidos tambi茅n ha sido asociado con el uso de otros ARE, siendo adem谩s una manifestaci贸n cl铆nica de pacientes con HTA e insuficiencia card铆aca derecha. La incidencia de edema perif茅rico fue de 18,1%; 16% y 18,2% para placebo y macitentan 3 y 10 mg, respectivamente.

Con los medicamentos vasodilatadores, en general, y, principalmente con las prostaciclinas, se han notificado casos de edema pulmonar cuando se utilizan en pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Por esta raz贸n, si los pacientes con HAP desarrollasen edema pulmonar agudo cuando est谩n siendo tratados con macitentan, debe considerarse la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva pulmonar.

Anomal铆as en la funci贸n hep谩tica

La HAP se ha asociado con anomal铆as de la funci贸n hep谩tica. Se han observado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo una posible exacerbaci贸n de una hepatitis autoinmune subyacente, lesi贸n hep谩tica y elevaciones de las enzimas hep谩ticas potencialmente relacionadas con el tratamiento con otros ARE.

Los datos procedentes del ensayo pivotal mostraron una incidencia de elevaciones de las aminotransferasas (ALT/AST superior a tres veces el l铆mite superior de normalidad (LSN)) en el3,4% de los pacientes tratados con macitentan 10 mg y en el 4,5% de los que recibieron placebo. Se observaron aumentos superiores a 5veces el LSN en el 2,5% de los pacientes tratados con macitentan10 mg frente al 2% de los pacientes tratados con placebo.

A pesar de no haber demostrado signos claros de hepatotoxicidad en el ensayo pivotal, dicho efecto adverso es bien conocido con el uso de ARE y, por esta raz贸n, no debe iniciarse el tratamiento en pacientes con valores basales de ALT y/o AST >3 x LSN. Se recomienda controlar a los pacientes para detectar signos de da帽o hep谩tico y hacerles un seguimiento de los niveles de ALT y AST y en caso de que los pacientes desarrollen un incremento inexplicable y sostenido de los niveles de ALT y/o AST cl铆nicamente significativo, o si 茅ste se acompa帽a de aumento de la bilirrubina m谩s de 2 veces el LSN o signos o s铆ntomas de da帽o hep谩tico (p. ej. ictericia), el tratamiento con macitentan debe ser interrumpido.

No hubo diferencias significativas en la mortalidad (ni por causa atribuida a la hipertensi贸n pulmonar ni por todas las causas) entre los grupos de tratamiento con macitentan y placebo.

Los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave podr铆an correr un riesgo de desarrollar hipotensi贸n y anemia duranteel tratamiento con macitentan. No existe experiencia cl铆nica en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que debe administrarse con precauci贸n en estas poblaciones. Tampoco la hay con su uso en pacientes sometidos a di谩lisis, por lo que no est谩 recomendado en estas poblaciones.

Debido a la falta de experiencia cl铆nica en pacientes con insuficiencia hep谩tica de moderada a grave, no se recomienda su uso en esta poblaci贸n.

Debe utilizarse con precauci贸n en los pacientes mayores de 75 a帽os (solamente se incluyeron 16 pacientes mayores de 75 a帽os en el estudio), y su eficacia y seguridad en ni帽os menores de 12 a帽os no ha sido establecida (solamente se incluyeron 20 pacientes pedi谩tricos, de los que el 70% abandonaron el tratamiento debido a progresi贸n de la enfermedad).

Macitentan est谩 contraindicado durante el embarazo y lactancia, y el tratamiento no debe ser iniciado en mujeres en edad f茅rtil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. Se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina en humanos, pero no puede excluirse un deterioro de la espermatog茅nesis.

DISCUSI脫N

Macitentan 10 mg ha demostrado un efecto cl铆nicamente relevante y estad铆sticamente significativo en la reducci贸n del riesgo de sufrir un evento de morbilidad relacionado con la HAP o de mortalidad por cualquier causa en la poblaci贸n de estudio frente a placebo, con una reducci贸n del riesgo relativo del 45% y un n煤mero de pacientes necesario a tratar (NNT) de 6 para evitar un evento a los2 a帽os. Este efecto se alcanz贸 a los 6 meses y se mantuvo a lo largo de todo el periodo de tratamiento.

Los resultados fueron consistentes cuando se realiz贸 el an谩lisis por distintos subgrupos, incluyendo el uso de macitentan en monoterapia o como terapia de combinaci贸n junto con inhibidores de la fosfodiesterasa o prostanoides orales o inhalados.

El componente de la variable principal en el que se observ贸 una diferencia significativa con respecto a placebo fue morbilidad, principalmente a expensas del 鈥渆mpeoramiento de la HAP鈥 (en el24,4% de los pacientes tratados con macitentan 10 mg y en el 37,2%de los pacientes tratados con placebo), mientras que no hubo diferencias significativas en mortalidad.

Tambi茅n se observ贸 una disminuci贸n estad铆sticamente significativa en el riesgo relativo de muerte u hospitalizaci贸n por HAP como primer evento hasta el final del tratamiento (variable secundaria) del 50% con respecto a placebo, aunque la disminuci贸n fue debida principalmente a la reducci贸n en las hospitalizaciones, sin que hubiera diferencias estad铆sticamente significativas en la mortalidad por HAP o por cualquier causa.

Macitentan 10 mg mostr贸 una mejor铆a en la capacidad de ejercicio con respecto a placebo, aunque los resultados no pudieron considerarse estad铆sticamente concluyentes y su relevancia cl铆nica resulta cuestionable.

Los resultados para el resto de variables que evaluaron los cambios en la sintomatolog铆a (clase funcional de la OMS, disnea, calidad de vida) y hemodin谩micos (resistencia vascular pulmonar e 铆ndice cardiaco) fueron congruentes con los obtenidos para la variable principal.

En Espa帽a, existen actualmente dos ARE autorizados: bosentan(autorizado en junio de 2002) y ambrisentan (autorizado en abril de2009). Sitaxentan (otro ARE), fue retirado del mercado en 2011 por muertes por hepatotoxicidad.

Tanto bosentan como ambrisentan han demostrado eficacia en estudios que han utilizado la capacidad de ejercicio como variable principal [21,22], as铆 como en par谩metros secundarios sintom谩ticos, hemodin谩micos y de tiempo de empeoramiento cl铆nico en pacientes con HAP [23-26]. Macitentan es el primer ARE que ha demostrado superioridad frente a placebo en un estudio que ha incluido el mayor n煤mero de pacientes con HAP hasta la fecha (n=742) y que ha sido espec铆ficamente dise帽ado para evaluar el efecto sobre la morbi- mortalidad asociada a HAP (variable considerada cl铆nicamente relevante [18]), estudiada como variable principal del estudio), aunque la reducci贸n observada fue debida principalmente al componente de morbilidad, sin efectos significativos sobre la mortalidad. Los resultados de eficacia (incluyendo una mejor铆a en la clase funcional y una tendencia no significativa hacia una menor mortalidad frente a placebo) as铆 como el perfil de seguridad, en general, son consistentes con los publicados con los otros ARE [27]. Por lo tanto, debido a la ausencia de estudios comparativos directos entre macitentan y los otros dos ARE autorizados, no puede concluirse que existan diferencias cl铆nicas significativas en cuanto a eficacia y seguridad con respecto a ellos.

CONCLUSI脫N

Macitentan es un antagonista de los receptores de endotelina que ha sido autorizado, a la dosis de 10 mg, en monoterapia o en combinaci贸n, para el tratamiento a largo plazo de pacientes adultos con hipertensi贸n arterial pulmonar con clase funcional II-III de la OMS. En el ensayo cl铆nico pivotal, macitentan ha mostrado eficacia en una poblaci贸n con HAP incluyendo HAP idiop谩tica y hereditaria, asociada a enfermedades del tejido conectivo y asociada a cardiopat铆as cong茅nitas simples corregidas en cuanto a la reducci贸n del riesgo de empeoramiento cl铆nico de la HAP. El perfil de seguridad parece similar al de otros ARE autorizados.

Debido a la ausencia de estudios comparativos entre ellos, no puede establecerse que existan diferencias en cuanto a eficacia y seguridad y se presenta como una alternativa m谩s al resto de ARE ya autorizados.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Dado que no se han encontrado diferencias cl铆nicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas, y una vez realizado el an谩lisis econ贸mico, la elecci贸n entre ellos se basar谩 fundamentalmente en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comit茅 de Evaluaci贸n de Nuevos Medicamentos en el 脕mbito Hospitalario de Euskadi

Grupo T茅cnico de Utilidad de Medicamentos de la Comunidad de Madrid

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Neumolog铆a y Cirug铆a Tor谩cica junto a la Fundaci贸n Espa帽ola de Patolog铆a Respiratoria, el Grupo de HAP de la Sociedad Espa帽ola de Cardiolog铆a y la Asociaci贸n Espa帽ola de Hipertensi贸n Arterial Pulmonar han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.