Hiperparatiroidismo
Informe de Posicionamiento Terapéutico de etelcalcetida (Parsabiv®) en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de etelcalcetida (Parsabiv¬ģ) en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal cr√≥nica en hemodi√°lisis

IPT, 37/2017. V1

Fecha de publicación: 19 de octubre de 2017†

La enfermedad renal cr√≥nica (ERC) engloba un conjunto de des√≥rdenes heterog√©neos que afectan a la estructura y funci√≥n del ri√Ī√≥n, con presentaci√≥n cl√≠nica muy variable. La prevalencia de ERC se encuentra alrededor del 10% de la poblaci√≥n general, siendo m√°s elevada en pacientes de edad superior a 64 a√Īos. Alrededor del 1-1,5% requieren tratamiento renal sustitutivo (filtrados glomerulares <15 ml/min/1,73 m2), en la mayor√≠a de los casos hemodi√°lisis (HD) (1,2).

A medida que la función renal se deteriora aparecen una serie de complicaciones que reflejan la pérdida de función endocrina y exocrina, incluyendo anemia, acidosis, malnutrición y alteraciones óseo-minerales (1). Entre otras manifestaciones, aparecen desajuste electrolítico caracterizado por un descenso en la eliminación de fosfato y en la concentración de calcio. Paralelamente se reduce la producción de vitamina D, que a su vez disminuirá la absorción de calcio a nivel intestinal. La hipocalcemia es el principal estímulo para la liberación de paratohormona (PTH) por la glándula paratiroides. Además la hiperfosfatemia y el descenso en la producción de calcitriol (vitamina D activa), también van a favorecer la estimulación de la glándula paratiroides. Todas estas alteraciones metabólicas y electrolíticas que contribuyen a una estimulación de la glándula paratiroides, favorecerán una hiperplasia de la glándula o hiperpatiroidismo (3,4).

En estad√≠os tempranos de la ERC , y en un intento de normalizar estas alteraciones electrol√≠ticas, la PTH es capaz de reducir la reabsorci√≥n de fosfato y aumentar la de calcio a nivel del t√ļbulo proximal renal, as√≠ como de aumentar la movilizaci√≥n de calcio √≥seo. Si estas alteraciones descritas no se corrigen se terminar√° afectando determinados tejidos diana, principalmente esqueleto y sistema cardiovascular. Es lo que se conoce como enfermedad √≥seo-mineral asociada a la ERC (3,4).

Las alteraciones esqueléticas (fragilidad ósea y alteraciones en la mineralización) y calcificaciones extraesqueléticas (cardiovasculares y de otros tejidos blandos y calcifilaxis), se asocian con un aumento importante de la morbimortalidad de los pacientes con ERC (5).

El abordaje terap√©utico del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con ERC depender√° del grado de enfermedad renal. En el caso de pacientes en estad√≠os avanzados se basa en el empleo de medidas no farmacol√≥gicas, como restricci√≥n de fosfato en la dieta, asegurando el adecuado aporte proteico y modificaciones en las caracter√≠sticas y el esquema de di√°lisis. Entre las medidas farmacol√≥gicas figuran el empleo de quelantes del f√≥sforo a nivel gastrointestinal, como las sales de calcio (carbonato o acetato), sales de magnesio, sales de aluminio (hidr√≥xido, carbonato, no recomendadas en periodos prolongados ya que pueden inducir intoxicaci√≥n alum√≠nica), carbonato de lantano, oxihidr√≥xido de hierro y agentes no elementales (sevelamero); vitamina D (colecalciferol, calcifediol), derivados de la vitamina D (calcitriol); activadores selectivos del receptor de vitamina D (paricalcitol); calcimim√©ticos (cinacalcet). La paratiroidectom√≠a se considera la √ļltima alternativa en pacientes con hiperparatiroidismo secundario (HPTs) (4).
El objetivo del tratamiento en pacientes en HD es mantener cifras moderadamente elevadas de PTH entre 150-300 pg/ml. Cifras fuera de ese rango se han asociado con un aumento de la morbimortalidad en pacientes en HD, aconsejando evitar valores por debajo de 100 y por encima de 500 pg/ml. Para ello es imprescindible controlar las concentraciones s√©ricas de calcio (corregido por alb√ļmina) y de fosfato que deber√°n mantenerse entre 8,4-9,5 mg/dl y 3,5-5,5 mg/dl, respectivamente. Si conseguimos mantener los niveles de calcio y f√≥sforo dentro de esos rangos y a pesar de ello persisten valores elevados de PTH, se sugiere el uso de derivados de vitamina D, activadores del receptor de vitamina D, calcimim√©ticos o ambos (5-7). Los niveles de PTH por debajo de 100 pg/ml se han asociado a enfermedad √≥sea adin√°mica.

ETELCALCETIDA (PARSABIV¬ģ) (8)

Parsabiv¬ģ (Etelcalcetida) est√° autorizado para el tratamiento del hiparparatiroidismo secundario (HPTs) en adultos con ERC sometidos a hemodi√°lisis.

Han sido autorizadas tres presentaciones en forma de solución inyectable de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg.

Etelcalcetida se puede utilizar como parte de una pauta terap√©utica que incluya quelantes del f√≥sforo y/o an√°logos de la vitamina D, seg√ļn proceda.

La dosis inicial recomendada es de 5 mg administrados en forma inyecci√≥n en bolo, tres veces por semana. Posteriormente la dosis se debe individualizar (entre 2,5 y 15 mg) en funci√≥n de los valores de PTH. Dicha modificaci√≥n se realiza en incrementos de entre 2,5 y 5 mg y con una frecuencia no superior a 4 semanas, hasta una dosis m√°xima de 15 mg tres veces por semana. La dosis de etelcacetide tambi√©n deber√° ajustarse en funci√≥n del calcio s√©rico, interrumpiendo su administraci√≥n en caso de hipocalcemia (calcio s√©rico ajustado por alb√ļmina <7,5 mg/dl) con o sin s√≠ntomas.

Farmacología (8)

El receptor sensible del calcio (CaR) localizado en la superficie de la glándula paratiroides es el principal regulador de la secreción de PTH. Etelcalcetida es un péptido sintético con propiedades calcimiméticas que actua reduciendo la secreción de PTH mediante su unión y activación del CaR. La reducción en la secreción de PTH se asocia con un descenso concomitante en los niveles séricos de calcio y fosfato.

Eficacia (9, 10, 11)

Dise√Īo de los estudios pivotales

La eficacia de etelcalcetida se basa en tres ensayos clínicos fase III, multicéntricos, aleatorizados doble ciego, de los cuales dos son comparados frente a placebo (20120229 y 20120230) y uno frente a cinacalcet (20120360), en el tratamiento del HPTs en pacientes con ERC y sometidos a HD.

Los tres estudios incluyeron pacientes adultos que recib√≠an HD tres veces por semana durante al menos 3 meses, con HPTs moderado-severo (niveles de PTH > 400 pg/ml para los estudios frente a placebo y >500 pg/ml el estudio frente a comparador activo, cinacalcet) y calcio s√©rico corregido ‚Č• 8,3 mg/dl. Los sujetos incluidos en los dos ensayos frente a placebo deb√≠an recibir dosis estables de quelantes de f√≥sforo o suplementos de calcio y calcitriol o activadores selectivos del receptor de vitamina D, mientras que en el ensayo frente a cinacalcet pod√≠an recibir o no terapia est√°ndar. Los pacientes fueron excluidos si hab√≠an recibido cinacalcet en las 4 semanas (para los estudios frente a placebo) o 3 meses (para el estudio frente a cinacalcet) anteriores a la aleatorizaci√≥n o presentaban historia de trastornos cardiovasculares o convulsiones.

Estudios controlados con placebo

Los estudios 20120229 y 20120230 fueron de superioridad y de dise√Īo id√©ntico, en los que los pacientes fueron aleatorizados a recibir etelcalcetida o placebo.

Etelcalcetida fue administrado a una dosis inicial de 5 mg al final de cada sesi√≥n de hemodi√°lisis, 3 veces por semana y durante 26 semanas. La dosis se ajust√≥ en las semanas 5, 9, 13 y 17 para alcanzar un nivel predi√°lisis de PTH ‚ȧ 300 pg/ml. El tratamiento se suspendi√≥ temporalmente si la PTH < 100 pg/ml, calcio <7,5 mg/dl o el paciente presentaba una hipocalcemia sintom√°tica. Posteriormente se reanudaba su administraci√≥n a una dosis inferior.

La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que alcanzó una reducción superior al 30% respecto al valor basal de la PTH durante la fase de evaluación de la eficacia, semanas 20-27. Las variables secundarias incluyeron proporción de pacientes con niveles medios de PTH por debajo de 300 pg/ml y porcentaje de reducción de PTH, calcio, fosfato y producto de calcio-fosfato.

Adem√°s los pacientes fueron estratificados seg√ļn regi√≥n geogr√°fica (Norteam√©rica o no), uso de cinacalcet en las 8 semanas previas a la aleatorizaci√≥n y nivel basal de PTH (< 600 pg/ml, ‚Č• 600 a ‚ȧ1.000 pg/ml y > 1.000 pg/ml).

Se incluyeron un total de 508 y 515 pacientes, respectivamente. La poblaci√≥n incluida fue 57,3% y 63,5% hombres, con una media de edad de 57,7 (¬Ī14,6) y 58,7 (¬Ī14,3) a√Īos y 34,6% y 35,1% de edad ‚Č•65 a√Īos para cada uno de los estudios, respectivamente. El nivel basal medio de PTH fue 840 pg/ml. El 33,7%, 45,1% y 21,3% de los pacientes en el estudio 20120229 presentaron valores basales de PTH <600 pg/ml, entre 600 y 1.000 pg/ml y >1.000 pg/ml, respectivamente. En el estudio 20120230 estos datos fueron muy similares (32,6%, 46,4% y 21,0%, respectivamente).

Los resultados de los estudios se muestran en las tablas 1 y 2.

Tabla 1. Estudio 20120229.

Semanas 20 a 27

Placebo
(n=254)

Etelcalcetide
(n=254)

Variable principal

pacientes con >30%
reducción en PTH basal, n(%)

21 (8,3%)

188 (74,0%)

Comparación (OR)

32,46
(18,71;56,31) IC95%
p<0,001

Variables secundarias

pacientes con
PTH ≤300 pg/ml
n(%)

123 (5,1%)

126 (49,6%)

Comparación (OR)

22,08
(11,47;42,48)IC95%
p<0,001

% modificación valor de PTH

13,00
(±2,81)

-55,11
(±1,94)

Diferencia estimada

-71,11 (±3,39)
(-77,77;-64,46)IC95%
p<0,001

% modificación valor calcio

1,18 (±0,29)

-7,29
(±0,52)

Diferencia estimada

-8,38 (¬Ī0,58)
(-9,52;-7,23) IC95%
p<0,001

% modificación valor de CaxP

-0,19 (¬Ī1,44)

-14,34
(¬Ī2,06)

Diferencia estimada

-14,99 (¬Ī2,41)
(-19,73;-10,25) IC95%
p<0,001

% modificación valor de fosfato

-1,31
(¬Ī1,42)

-7,71
(¬Ī2,16)

Diferencia estimada

-7,45 (¬Ī2,47)
(-12,31;-2,59) IC95%
p=0,003

Tabla 2 Estudio 20120230.

Semanas 20 a 27

Placebo
(n=260)

Etelcalcetide
(n=255)

Variable primaria

pacientes con >30%
reducción en PTH basal, n(%)

25 (9,6%)

192 (75,3%)

Comparación (OR)

30,80
(18,18;52,17) IC95%
p<0,001

Variables secundarias

pacientes con
PTH≤300 pg/ml, n(%)

12 (4,6%)

136 (53,3%)

Comparación (OR)

33,92
(16,35;70,37) IC95%
p<0,001

%modificación valor de PTH

13,72
(±2,50)

-57,39
(±1,91)

Diferencia estimada

-71,34 (±3,15)
(-77,53;-65,14) IC95%
p<0,001

%modificación valor de calcio

0,58 (±0,29)

-6,69(±0,55)

Diferencia estimada

-7,20 (±0,60)
(-8,38;-6,03) IC95%
p<0,001

%modificación valor de CaxP

-1,06 (±1,42)

-9,63(±1,57)

Diferencia estimada

-14,58 (±2,07)
(-18,65;-10,51) IC95%
p<0,001

%modificación valor de
fosfato

-1,06 (±1,42)

-9,63(±1,61)

Diferencia estimada

-8,048 (±2,09)
(-12,15;-3,92) IC95%
p<0,001

El an√°lisis de subgrupos para ambos estudios combinados no mostr√≥ diferencias sustanciales en la variable principal seg√ļn la estratificaci√≥n por valor de PTH basal o uso previo de cinacalcet (Tabla 3).

La eficacia a largo plazo se evaluó en una extensión abierta de 52 semanas adicionales de los dos estudios pivotales que incluyó 384 pacientes en tratamiento con etelcalcetida. Los resultados de la fase de extensión mostraron que, de forma global, el 64,5% y el 66% de los pacientes alcanzaron una reducción de PTH >30% en relación al dato basal en la evaluación a los 6 y 12 meses respectivamente. La proporción más alta fue la alcanzada en el grupo de pacientes que procedía del brazo placebo en los estudios originales. Igualmente, una mayor proporción de pacientes con PTH basal <600 pg/ml alcanzó PTH <300 pg/ml en la evaluación a los 6 y 12 meses. Por lo tanto la reducción en los niveles de PTH se mantuvo durante 78 semanas de tratamiento.

Tabla 3. Diferencia estimada en % de pacientes con >30% reducción en PTH basal (datos combinados estudios 20120229 y 20120230) por subgrupos.

Subgrupos

n

OR

LI#

LS#

iPTH basal
<600pg/ml

341

24,98

13,44

46,43

iPTH basal
600-1.000pg/ml

458

35,13

20,01

61,69

iPTH basal
>1.000pg/ml

224

26,41

11,92

58,50

Uso cinacalcet: SI*

198

21,65

9,45

49,61

Uso cinacalcet:
NO*

825

32,62

21,39

49,74

*Uso en las 8 semanas previas a la aleatorización. #LI (límite inferior); LS (límite superior).

Estudio con comparador activo

El estudio 20120360 fue un ensayo de no inferioridad en el que los pacientes fueron aleatorizados a recibir etelcalcetida o cinacalcet.

Etelcalcetida fue administrado a una dosis inicial de 5 mg al final de cada sesión de hemodiálisis, 3 veces por semana vs cinacalcet 30 mg diarios vía oral. La dosis se ajustó con incrementos de 2,5 a 5 mg para etelcalcetida (máximo 15 mg, tres veces por semana) y 30 mg para cinacalcet (máximo 180 mg diarios), cada 4 semanas, para alcanzar un nivel prediálisis de PTH entre 100 y 300 pg/ml. El tratamiento se suspendió temporalmente cuando la PTH < 100 pg/ml, el calcio < 7,5 mg/dl o el paciente presentaba una hipocalcemia sintomática. Posteriormente se reanudaba su administración a una dosis menor.

La variable principal del estudio fue la proporci√≥n de pacientes que alcanz√≥ una reducci√≥n > 30% del nivel basal de la PTH durante el periodo de evaluaci√≥n de eficacia (desde la semana 20 hasta la semana 27). El estudio se dise√Ī√≥ para evaluar la no inferioridad de etelcalcetida vs cinacalcet (se estableci√≥ un delta del 12%). Una vez demostrada la no inferioridad, se evalu√≥ la superioridad para esta misma variable. Como variables secundarias se estudi√≥ el porcentaje de pacientes que consigui√≥ una reducci√≥n > 50% del nivel basal de PTH y la media de d√≠as con n√°useas y v√≥mitos semanales en las primeras 8 semanas. El dise√Īo para estas variables fue para demostrar superioridad de etelcalcetida.

Adem√°s los pacientes fueron estratificados seg√ļn los niveles de PTH (< o ‚Č• 900 pg/ml) y regi√≥n (Norteamerica o no).

Un total de 683 pacientes fueron aleatorizados, 340 en el brazo de etelcalcetida y 343 en el de cinacalcet. La poblaci√≥n incluida fue 56,2% hombres, con una media de edad de 54,7 (¬Ī14,1) y 26,1,% de edad ‚Č•65 a√Īos. El 49,8% y 50,2% presentaron valores basales de PTH < y ‚Č• 900 pg/ml, respectivamente.

Los resultados del estudio se muestran en la tabla 4.

Tabla 4. Estudio 20120360.

Semanas 20 a 27

Cinacalcet
(n=343)

Etelcalcetide
(n=340)

Variable primaria

pacientes con >30%
reducción en PTH basal
(no inferioridad), n(%)

198 (57,7%)

232 (68,2%)

Diferencia estimada

-10,48%
(-17,45;-3,51) IC95%

Variables secundarias

pacientes con >30%
reducción en PTH basal
(superioridad),n (%)

198 (57,7%)

232 (68,2%)

Comparación (OR)

1,59
(1,16;2,17) IC95%
p=0,004

pacientes con >50%
reducción en PTH basal
(superioridad),n (%)

138 (40,2%)

178 (52,4%)

Comparación (OR)

1,65
(1,21;2,23) IC95%
p=0,001

Media días con náuseas
y vómitos semanales*
(superioridad)

0,3 (±0,03)

0,4 (0,04)

Razón tasas
etelcalcetida:cinacalcet

1,2
(0,89;1,49) IC95%
p=0,27

* En primeras 8 semanas.

El an√°lisis de subgrupos no mostr√≥ diferencias sustanciales en la variable principal seg√ļn el valor de PTH basal o uso previo de cinacalcet (Tabla 5).

Tabla 5. Diferencia estimada en % de pacientes con >30% reducci√≥n en PTH basal seg√ļn subgrupos.

Subgrupos

n

OR

LI#

LS#

iPTH basal
<900pg/ml

321

1,54

0,96

2,47

iPTH basal
‚Č•900pg/ml

353

1,59

1,03

2,46

Uso cinacalcet: SI*

172

1,57

0,83

2,95

Uso cinacalcet: NO*

511

1,55

1,07

2,24

*Uso en los 3 meses previos a la aleatorización.
# LI (límite inferior); LS (límite superior).

Se llev√≥ a cabo un an√°lisis exploratorio de marcadores √≥seos, incluyendo variables como la modificaci√≥n de fosfatasa alcalina √≥sea espec√≠fica (BSAP), telop√©ptido-C col√°geno (CTX) y factor de crecimiento de fibroblasto 23 (FGF-23). Se observaron reducciones num√©ricas superiores en BSAP (-10,76 ¬Ī2,59 mcg/ml vs -0,27¬Ī2,16 mcg/ml), CTX (-1.048,22¬Ī72,91 ng/L vs -425,30¬Ī78,05 ng/L) y FGF-23 (-6.443,7¬Ī1.172,5 pg/ml vs -1.671,3¬Ī850,7 pg/ml) para etelcalcetida en relaci√≥n a cinacalcet, respecto al valor basal en la semana 27.

Seguridad (9)

Para evaluar la seguridad se incluyeron los datos agrupados de los tres estudios pivotales y se hizo un análisis de los datos de los estudios de extensión.

Se evaluaron un total de 1.655 pacientes que recibieron al menos una dosis de etelcalcetida con una media de exposición de 39,5 semanas. La dosis más frecuentemente usada fue 5 mg en el 40% de los pacientes tratados.

De los 1.016 pacientes incluidos en los estudios controlados con placebo, 461 (91,7%) y 410 (79,9%) experimentaron efectos adversos (EA) en el brazo de etelcalcetida y placebo, respectivamente. Por otro lado en el estudio con control activo de los 679 pacientes incluidos, 314 (92,9%) y 307 (90%) experimentaron EA en el brazo de etelcalcetida y en el de cinacalcet, respectivamente. En aproximadamente un 60% de los casos fueron leves o moderados. En el 2% de los casos en los estudios controlados con placebo y en el 5% en el estudio con control activo suspendió el tratamiento por EA, independientemente del brazo de tratamiento. La incidencia de EA que acabaron en muerte fue de aproximadamente un 2% en todos los estudios y brazos de tratamiento.

El EA más frecuente en todos los estudios fue la hipocalcemia asintomática que ocurrió en el 64-68% los pacientes que recibieron etelcalcetida, 10,1% de los que recibieron placebo y 59,8% de los que recibieorn cinacalcet. etelcalcetida.

Otros efectos adversos muy frecuentes (‚Č•5%) fueron espasmos musculares, na√ļseas, v√≥mitos, diarrea, e hipocalcemia sintom√°tica.

En los estudios de extensión el 73,4% de los pacientes presentaron un EA, siendo los más frecuentes los mismos que los observados en los estudios pivotales.

Efectos adversos de especial interés

Hipocalcemia

La mayoría de los eventos de hipocalcemia e hipocalcemia sintomática fueron leves o moderados. En los estudios controlados con placebo hubo una mayor proporción de pacientes en el grupo que recibió etelcalcetida con al menos un valor de calcio total corregido <7 mg/dl (7,6% etelcalcetida vs 3,1% placebo), <7,5 mg/dl (27,1% etelcalcetida vs 5,5% placebo) y <8,3 mg/dl (78,6% etelcalcetida vs 19,4% placebo). En estos estudios el 1% de los pacientes en el grupo de etelcalcetida y un 0% en el de placebo suspendieron el tratamiento por hipocalcemia.

Los efectos adversos secundarios a hipocalcemia fueron:

‚ÄĘ Neuromusculares como parestesia, hipoestesia y mialgias fueron m√°s frecuentes en los pacientes que recibieron etelcalcetida vs. placebo (4,8%; 1,8%, 1,6% en etelcalcetida y 0,6%, 0,8% y 0,2% en placebo), respectivamente. La frecuencia de estos efectos adversos tambi√©n fue superior en el grupo que recibi√≥ etelcalcetida vs. cinacalcet (2,1%, 1,2%, 1,5% en el grupo de etelcalcetida y 1,8%, 0,9% y 0,6% en el de cinacalcet).
‚ÄĘ S√≠ntomas asociados a repolarizaci√≥n card√≠aca (prolongaci√≥n del intervalo QT/Torsades de pointes, s√≠ncope, convulsiones, arritmias ventriculares y muerte s√ļbita), √©stos fueron similares en frecuencia en todos los grupos de tratamiento siendo en general inferior al 1%. La incidencia de prolongaci√≥n del intervalo QT fue baja, siendo mayor en los grupos que recibieron etelcalcetida tanto para los estudios frente a placebo (1,2% etelcalcetida vs. 0,6% placebo) como en el estudio frente a cinacalcet (0,3% etelcalcetida vs. 0% cinacalcet)..
‚ÄĘ Convulsiones, con una frecuencia similar en todos los grupos de tratamiento de aproximadamente un 1%.

Empeoramiento de la insufiencia cardíaca

En los estudios controlados con placebo la incidencia de insuficiencia cardíaca que requirió hospitalización fue superior en el grupo que recibió etelcalcetida frente al de placebo (2,2% vs. 1,2%).

Síntomas gastrointestinales

Los EAs para etelcalcetida en los estudios frente a placebo fueron na√ļseas 10,7% y v√≥mitos 8,9%, respecto al 6,2% y 5,1% del grupo placebo.

En el estudio con control activo etelcalcetida present√≥ na√ļseas en un 18,3%, v√≥mitos en un 13,3% y diarrea en un 6,2%. Estos efectos adversos aparecieron tambi√©n en el grupo que recibi√≥ cinacalcet (na√ļseas 22,6%; v√≥mitos 13,8% y diarrea 10,3%).

Inmunogenicidad

En los ensayos clínicos el 7,1% de los pacientes tratados con etelcalcetida hasta seis meses presentaron anticuerpos, si bien el 80,3% de éstos los presentaban previamente. No hubo evidencias de que estos anticuerpos anti-etelcalcetida influyeran en el perfil farmacocinético, en la respuesta clínica o en el perfil de seguridad.

Fracturas

El porcentaje de pacientes con fractura fue inferior en el grupo de etelcalcetida vs. placebo, siendo de 1,6% y 2,9% respectivamente. Por otro lado el porcentaje fue similar en comparación con cinacalcet siendo de un 2,1% en el grupo que recibió cinacalcet y de 2,6% en el de etelcalcetida.

Hipofosfatemia

Hubo una mayor proporción de pacientes con hipofosfatemia en el grupo que recibió etelcalcetida vs. placebo siendo de un 1,4% y un 0,4%, respectivamente. En el estudio controlado con cinacalcet fue de un 1,5% en el grupo de etelcalcetida y de un 0,9% en el de cinacalcet.

Trombosis del acceso vascular

Se observ√≥ una incidencia similar en todos los grupos de tratamiento (3-6%). La mayor√≠a fueron leves o moderados y en ning√ļn caso se tuvo que suspender el tratamiento.

Enfermedad ósea adinámica

La incidencia de pacientes con PTH<100 pg/ml fue ligeramente superior en el grupo que recibió etelcalcetida, sin embargo no hubo en ninguno de los grupos de tratamiento pacientes que presentaran enfermedad ósea adinámica.

Interacción

Se llevaron a cabo estudios preclínicos que concluyeron que etelcalcetida no se metaboliza, ni induce, ni inhibe al CYP-P450 por lo que el riesgo de interacciones farmacocinéticas a este nivel es mínimo.

Efectos adversos graves

La incidencia de EA graves fue de un 25,8% vs. un 29% en el grupo de tratamiento de etelcalcetida y placebo respectivamente. En el estudio con comparador activo fue de un 25,1% vs. 27,3% en el grupo de etelcalcetida y en el de cinacalcet respectivamente.

Hubo un total de 11 (2,2%) muertes en el grupo de etelcalcetida y 15 (2,9%) en el grupo placebo en los estudios controlados con placebo. En el estudio con control activo fueron 9 (2,7%) en el grupo de etelcalcetida y 6 (1,8%) en el de cinacalcet.

Ninguno de los efectos adversos graves y de las muertes fueron asociadas al tratamiento con etelcalcetida.

Seguridad en poblaciones especiales

La incidencia de EA fue similar en los grupos de edad <65 a√Īos y ‚Č•65 a√Īos en los grupos que recibieron etelcalcetida siendo aproximadamente de un 90%. En los ‚Č• 75 a√Īos fue algo superior, un 94,4%.

DISCUSI√ďN

Etelcalcetida es un fármaco calcimimético indicado en el tratamiento de HPTs en adultos con enfermedad renal crónica sometidos a HD (8). La instauración de tratamiento en el caso de pacientes con HPTs y ERC se realiza con el fin de evitar la hiperfosfatemia, mantener los niveles de calcio y fosfato adecuados, así como los de PTH. Todo ello con el objetivo final de manejar las alteraciones del metabolismo óseo-mineral y las calcificaciones cardiovasculares y de otros tejidos blandos (2).

En el abordaje terap√©utico de este grupo de pacientes, la utilizaci√≥n de calcimim√©ticos se debe considerar en pacientes con ERC avanzada sometidos a di√°lisis (estad√≠o 5D). √Čstos se asocian a otras estrategias farmacol√≥gicas y terap√©uticas, como control de la dieta, uso de quelantes del f√≥sforo, vitamina D y sus derivados, activadores selectivos del receptor de vitamina D, as√≠ como la propia di√°lisis (5).

Para poder posicionar etelcalcetida en relación a otros calcimiméticos disponibles, nos basamos en los resultados de los tres ensayos clínicos pivotales en los que se compara el fármaco frente a placebo en dos de ellos y frente a cinacalcet en el tercer estudio. En los dos ensayos frente a placebo todos los pacientes incluidos recibieron además terapia estándar (quelantes del fosfato, suplementos de calcio y activadores selectivos de receptores de vitamina D), mientras que en el ensayo frente a conacalcet podían recibir o no terapia estándar.

Los dos estudios de etelcalcetida frente a placebo demostraron la superioridad del primero en la reducci√≥n de PTH, tras 26 semanas de tratamiento. La superioridad se midi√≥ utilizando variables intermedias, consideradas adecuadas desde el punto de vista del manejo de la patolog√≠a (% de pacientes con reducci√≥n de PTH >30% en relaci√≥n al dato basal y al % de pacientes con valores de PTH ‚ȧ300 pg/ml). Adem√°s, los datos se complementaron con resultados en reducci√≥n de calcio, fosfato y producto CaxP, observ√°ndose una mayor reducci√≥n de √©stos con etelcalcetida vs. placebo.

Etecalcetide carece de estudios que eval√ļen la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo. En el caso de cinacalcet el estudio EVOLVE (13) eval√ļo como variable principal el tiempo hasta muerte o aparici√≥n de eventos cardiovasculares no mortales en pacientes con HPT sometidos a HD. Los resultados no mostraron diferencias frente a placebo [HR 0,93 (IC95% 0,85-1,02)].

El an√°lisis de subgrupos para ambos estudios combinados no mostr√≥ diferencias sustanciales en el control de la PTH seg√ļn la estratificaci√≥n por valor de PTH basal (<600 pg/ml, entre 600-1.000 pg/ml y >1.000 pg/ml) o uso previo de cinacalcet. El reducido tama√Īo de algunos de estos subgrupos y la variabilidad observada no permitieron extraer conclusiones robustas al respecto.

En la evalución de la eficacia de etelcalcetida frente a comparador activo, etelcalcetida demostró, empleando también variables intermedias, primeramente, la no-inferioridad frente cinacalcet en el % de pacientes que redujo >30% el valor de PTH basal (63,9% vs 77,9% para cinacalcet y etecalcetide, respectivamente). Posteriormente se demostró la superioridad estadística para esta misma variable (57,7% vs 68,2% para cinacalcet y etecalcetide, respectivamente), así como para el % de pacientes que redujo >50% el valor de PTH basal (40,2% vs 52,4% para cinacalcet y etecalcetide, respectivamente). Sin embargo, la magnitud de las diferencias encontradas para la variable principal no superaron el límite de no-inferioridad definido previamente, lo que podría cuestionar la relevancia clínica de este resultado.

Por otra parte, es importante resaltar como incertidumbre sobre los resultados de eficacia que la titulaci√≥n de las dosis de etelcalcetida se realiz√≥ de manera m√°s acelerada, en relaci√≥n a la de cinacalcet. Teniendo en cuenta que adem√°s el efecto del tratamiento con cada titulaci√≥n fue siempre a favor de etelcalcetida, es posible que este hecho permitiera optimizar las dosis de etelcalcetida en el periodo previo a la medici√≥n de los resultados de eficacia. Para poder alcanzar el objetivo terap√©utico, una proporci√≥n considerable de pacientes en el grupo etelcalcetida (18-23%) recibi√≥ dosis m√°ximas del f√°rmaco (15 mg). Este hecho adem√°s fue acompa√Īado de una mayor proporci√≥n de pacientes con etelcalcetida (23%) vs cinacalcet (19%) que necesit√≥ interrumpir el tratamiento temporalmente, tiempo durante el cual se aumentaron las dosis de an√°logos de vitamina D, quelantes del fosfato y/o suplementos del calcio.

Es importante considerar que los pacientes incluidos en el estudio frente a comparador activo, podían recibir o no terapia estándar, independientemente del grupo de tratameinto al que fueron asignados (cinacalcet o etelcalcetida). Sin embargo no se disponen de los datos de cómo se distribuyeron entre los dos grupos de tratamiento, y por lo tanto si esto afectó o no al resultado de eficacia.

En el an√°lisis de subgrupos llevado a cabo no se mostraron diferencias sustanciales en el control de la PTH seg√ļn el valor de PTH basal (<900 pg/ml √≥ ‚Č•1.000 pg/ml), o uso previo de cinacalcet. El reducido tama√Īo de algunos de estos subgrupos y la variabilidad observada no permitieron extraer conclusiones robustas al respecto.

En relación a la eficacia de etelcalcetida, ésta se mantuvo en las fases de extensión hasta la semana 78, lo que se puede considerar relevante en el caso de tratamientos de larga duración.

El an√°lisis exploratorio de marcadores √≥seos mostr√≥ reducciones superiores en variables subrogadas (BSAP, CTX y FGF-23) en los grupos que recibieron etelcalcetida vs cinacalcet. Sin embargo no se evaluaron variables de eficacia cl√≠nicas de mayor relevancia como las fracturas √≥seas, la necesidad de paratiroidectom√≠a u otros s√≠ntomas asociados al HPTs. Para ello se necesitar√≠an estudios a largo plazo que incluyeran un n√ļmero m√°s elevado de pacientes. Cabe tener en cuenta que en la evaluaci√≥n de la seguridad se observ√≥ una incidencia de fracturas √≥seas baja y muy similar entre el grupo de tratamiento de etelcalcetida y el de cinacalcet.

Desde el punto de vista de la seguridad los EA descritos para etelcalcetida son similares a los ya definidos para cinacalcet y son debidos al mecanismo de acción de éstos fármacos. Los más frecuentes fueron los relacionados con la hipocalcemia como parestesias, mialgias, calambres, tetania, convulsiones y prolongación del intervalo QT, siendo la mayoría leves o moderados. Raramente obligaron a suspender el tratamiento (1,8% en los estudios frente a placebo y 5,6% frente a cinacalcet).

Por tanto teniendo en cuenta los EA asociados a hipocalcemia la dosis de ambos calcimim√©ticos deber ser ajustada seg√ļn los niveles de calcio total corregido y la aparici√≥n de s√≠ntomas relacionados con la hipocalcemia. (8,12).

La aparici√≥n de hipofosfatemia e hipocalcemia fue superior en los grupos que recibieron etelcalcetida. √Čsto pudo ser debido al esquema de titulaci√≥n empleado para etelcalcetida, que fue m√°s acelerado que el utilizado para cinacalcet.

Etelcalcetida se administra por vía intravenosa 3 veces por semana, al finalizar la sesión de hemodiálisis, y esto podría favorecer el cumplimiento terapéutico frente a la vía oral de cinacalcet, si bien esto no ha sido evaluado en los estudios realizados. El beneficio con respecto a los incidencia de trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea) esperable para la administración intravenosa de etelcalcetida no se observó en relación a cinacalcet. En relación a la vía de administración la incidencia de trombosis del acceso venoso fue similar en todos los grupos de tratamiento.

La supresión prolongada de los niveles de PTH por debajo de 100 pg/ml podría asociarse con el desarrollo de enfermedad ósea adinámica, si bien en los estudios con etelcalcetida este EA no se observó, lo que podría deberse al corto período de seguimiento.

A diferencia de cinacalcet y seg√ļn estudios de interacciones in vitro, etelcalcetida no inhibe o induce enzimas del citocromo P450 ni tampoco es sustrato de dichas enzimas. Sin embargo, cinacalcet se metaboliza en parte por las enzimas CYP3A4 y CYP1A2 y es un inhibidor potente de la CYP2D6 (12). Ello supone la potencial aparici√≥n de interacciones entre cinacalcet y otros medicamentos que se administren conjuntamente.

Los ensayos clínicos evaluados no incluyeron pacientes con antecedentes de ciertas enfermedades cardiovasculares o anormalidades cardíacas, si bien es cierto el riesgo cardiovascular está de por sí aumentado en este grupo de población.

CONCLUSI√ďN

Etelcalcetida ha demostrado ser superior a placebo en el tratamiento del HPTs en pacientes con ERC sometidos a HD. Asímismo ha demostrado ser superior estadísticamente a cinacalcet en este grupo de pacientes. Con los datos disponibles no se ha demostrado que la magnitud de la diferencia entre ambos tratamientos sea clínicamente relevante.

Ambos calcimiméticos presentan un perfil de seguridad similar, derivado de su propio mecanismo de acción.

Considerando los resultados de eficacia y seguridad, etelcalcetida puede considerarse una opción de tratamiento similar a cinacalcet en pacientes con HPTs y ERC sometidos a hemodiálisis.

Etelcalcetida se administra vía intravenosa al final de la HD, lo que supone una diferencia con respecto al tratamiento oral con cinacalcet.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Una vez realizados los análisis farmacoeconómicos, la selección entre etelcalcetida y cinacalcet se basará en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

  1.    Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013;3:S6-308.
  2.    Martinez-Castelao A, G√≥rriz JL, Bover J et al. Documento de consenso para la detecci√≥n y menejo de la enfermedad renal cr√≥nica. Nefrolog√≠a 2014;34(2):243-62.
  3.    Quarles LD and Berkoben M. Management of secondary hyperparathyroidism and mineral metabolism abnormalities in dialysis patients. UpToDate. Disponible en
  4.    Hudson JQ. Chronic Kidney Disease: Management of Complications. Di PiIro.
  5.    Torregrosa JV et al. Recomendaciones de la Sociedad Espa√Īola de Nefrolog√≠a para el manejo de las alteraciones del metabolismo √≥seo-mineral en los pacientes con enfermedad renal cr√≥nica. Nefrolog√≠a 2011;31 (Suppl 1):3-32.
  6.    National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42:S1.
  7.    Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diagnosis, Evaluation, Prevention and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral an Bone Disorder. Kidney Int Suppl 2013; 76:S121-130.
  8.    Ficha t√©cnica de Parsabiv¬ģ. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/003995/WC500217100.pdf. (Consultado noviembre 2016).
  9.    EPAR de Parsabiv¬ģ. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPARPublic_assessment_report/human/003995/WC500217125.pdf (Consultado noviembre 2016).
  10.    Block GA, Bushinsky DA, Cunningham J, Drueke TB, Ketteler M, Kewalramani R. et al. Effect of etelcalcetide vs placebo on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism: two randomized clinical trials. JAMA. 2017 Jan 10;317(2):146-55.
  11.    Block GA, Bushinsky DA, Cheng S, Cunningham J, Dehmel B, Drueke TB, et al. Effect of etelcalcetide vs cinacalcet on serum parathyroid hormone in patients receiving hemodialysis with secondary hyperparathyroidism. A randomized clinical trial. JAMA. 2017 Jan 10;317(2):156-64.
  12.    Ficha T√©cnica de Mimpara¬ģ. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000570/WC500028900.pdf. (Consultado noviembre 2016).
  13.    The EVOLVE Trial Investigators. Effect of Cinacalcet on Cardiovascular Disease in Patients Undergoing Dialysis. N Engl J Med 2012; 367:2482-2494.

GRUPO DE EXPERTOS
(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Centro de Informaci√≥n Farmacoterap√©utica del Servizo Galego de Sa√ļde.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Nefrolog√≠a, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y la Federaci√≥n Nacional de Asociaciones para la Lucha Contra las Enfermedades del Ri√Ī√≥n. han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 7 de marzo de 2017

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.