Hiperfosfatemia
Informe de Posicionamiento Terapéutico de oxihidróxido sucroférrico (Velphoro®)


Informe de Posicionamiento Terap茅utico de oxihidr贸xido sucrof茅rrico (Velphoro®)

Fecha de publicaci贸n: 8 de junio de 2016

El f贸sforo inorg谩nico es decisivo para el funcionamiento de m煤ltiples mecanismos fisiol贸gicos corporales, como la mineralizaci贸n 贸sea o la estructura y funcionamiento celular. La homeostasia normal, en donde interviene la absorci贸n intestinal del f贸sforo diet茅tico, la retenci贸n o eliminaci贸n renal y la entrada y salida del f贸sforo intracelular, mantiene las cifras de f贸sforo s茅ricas entre 2,5 y 4,5 mg/dl* 鈥. Sin embargo, en la enfermedad renalcr贸nica, a medida que disminuye el filtrado glomerular renal, se va reduciendo la capacidad de excreci贸n urinaria de f贸sforo, que no puede compensar suficientemente las cantidades de f贸sforo absorbidas en la dieta, con el ac煤mulo consiguiente de f贸sforo en el suero.

* Se presentan las unidades del f贸sforo s茅rico en mg/dl, no en mmol/L, por ser mucho m谩s comunes en la pr谩ctica cl铆nica espa帽ola. Para la conversi贸n de mg/dl a mmol/L se debe multiplicar por 0,323.

鈥 El intervalo entre 2,5 y 4,5 mg/dl es el recomendado por las gu铆as de pr谩ctica cl铆nicaKDIGO (1)

La hiperfosfatemia se relaciona con hipocalcemia, calcificaci贸n de tejidos blandos, calcificaci贸n vascular, calcifilaxis (arteriolopat铆a ur茅mica calcificante), hiperparatiroidismo secundario y la enfermedad mineral 贸sea asociada a la insuficiencia renal. La hiperfosfatemia se ha relacionado con un aumento en la mortalidad cardiovascular y global en la poblaci贸n en di谩lisis (2-6), en la enfermedad renal cr贸nica predi谩lisis 鈥攃on un hazard ratio ajustado de muerte de 1,23-1,33 por cada aumento en 1 mg/dl鈥 (5,7) y tambi茅n en la poblaci贸n general 鈥攃on un hazard ratio ajustado de muerte de 1,14 por cada aumento en 0,5 mg/dl鈥 (8-10).

La hiperfosfatemia de la enfermedad renal cr贸nica se trata con la reducci贸n de la ingesti贸n de alimentos ricos en f贸sforo, pero con frecuencia esto no es suficiente para el control del f贸sforo s茅rico y es preciso recurrir a la administraci贸n de quelantes que reduzcan la absorci贸n del f贸sforo diet茅tico. La di谩lisis tambi茅n puede reducir parcialmente los niveles de f贸sforo s茅rico.

En la actualidad, hay tres tipos de quelantes de f贸sforo disponibles: los basados en aluminio, como el hidr贸xido de aluminio, que pr谩cticamente se han abandonado debido a sus complicaciones potenciales a largo plazo, como osteomalacia, demencia o anemia; los basados en calcio, como el carbonato c谩lcico, el acetato c谩lcico aislado o combinado con el carbonato de magnesio, o el citrato c谩lcico, que tienen como inconveniente un mayor riesgo de producir hipercalcemia; y los que no est谩n basados ni en el aluminio ni en el calcio, como el carbonato de lantano o el carbonato o hidrocloruro de sevel谩mero. En ocasiones, es preciso combinar varios quelantes de f贸sforo para mantener los niveles en sangre en cifras entre 3,5 y 5,5 mg/dl (1,13-1,78 mmol/L), seg煤n las gu铆as de pr谩ctica cl铆nica K/DOQI de 2002 (11).

Se ha postulado que los quelantes basados en calcio ser铆an perjudiciales porque promover铆an calcificaciones vasculares pero no se han demostrado diferencias en mortalidad entre el acetato o carbonato de calcio y el sevel谩mero (12,13).

OXIHIDR脫XIDO SUCROF脡RRICO(VELPHORO®)

Se trata de un nuevo quelante de f贸sforo con hierro, que est谩 indicado en pacientes adultos con enfermedad renal cr贸nica que reciben tratamiento cr贸nico con hemodi谩lisis o di谩lisis peritoneal.

Velphoro se presenta en comprimidos masticables de 2,5 g que contienen 500 mg de hierro, 750 mg de sacarosa y 700 mg de almidones. La sustancia activa es el oxihidr贸xido sucrof茅rrico, mezcla de oxihidr贸xido de hierro (III) polinuclear, sacarosa y almidones.

Farmacolog铆a

Ha habido 7 ensayos cl铆nicos de fase I, 6 en voluntarios sanos y uno en pacientes con enfermedad renal cr贸nica y en voluntarios sanos con niveles bajos de ferritina. Tambi茅n se ha completado un ensayo de fase II de b煤squeda de dosis (PA-CL-03A), en donde se compararon en pacientes con enfermedad renal cr贸nica en hemodi谩lisis 5 dosis distintas de oxihidr贸xido sucrof茅rrico, desde1,25 g/d hasta 12,5 g/d, m谩s un grupo control de hidrocloruro de sevel谩mero, 4,8 g/d durante 6 semanas. En todos los grupos, exceptoen el que ten铆a una dosis menor, se observ贸 una disminuci贸n de los niveles de f贸sforo s茅rico con respecto a los niveles iniciales. Las dosis de 5 g/d y 7,5 g/d consiguieron reducciones de f贸sforo similares al sevel谩mero. En el grupo con la dosis m谩s alta, 12,5 g/d,hubo muchos casos retirados por superar el nivel bajo del rango de seguridad del f贸sforo (14).

El oxihidr贸xido sucrof茅rrico se basa en el intercambio de ligandos entre el grupo hidroxilo de la sustancia y el f贸sforo de la dieta que est谩 promovido por la presencia de hierro en el f谩rmaco, de modo que se forma un complejo entre el fosfato diet茅tico y el oxihidr贸xido sucrof茅rrico. El resultado es que se reduce mucho la absorci贸n intestinal de f贸sforo, el f贸sforo de la dieta se elimina en las heces y, en consecuencia, se reducen los niveles de f贸sforo en sangre. Aunque la absorci贸n intestinal del hierro del comprimido sea baja, m谩s a煤n en pacientes con enfermedad renal cr贸nica en di谩lisis porque la absorci贸n se reduce con cifras altas de ferritina, se puede producir en un porcentaje bajo (media 0,04 %, recorrido 0 a 0,44 %) en pacientes con enfermedad renal cr贸nica, tanto en di谩lisis como en no-di谩lisis) (15). Esto significa que con dosis altas, por ejemplo3000 mg de hierro, se puede producir una absorci贸n de 13,2 mg/d, que se aproxima a la dosis m谩xima recomendada diaria (18 mg/d enmujeres). Esto podr铆a dar lugar a una acumulaci贸n indeseada dehierro en los tejidos.

A pesar de que la proporci贸n de hierro que pasa a sangre es peque帽a, en el an谩lisis con59 Fe marcado radioactivamente se observ贸 un mantenimiento duradero de sus niveles en sangre, con un aumento incluso de la cantidad en sangre el d铆a 14 despu茅s de la toma del comprimido, con un pico a los 21 d铆as. Lo esperable ser铆a que los niveles en sangre comenzaran a disminuir a partir del segundo d铆a. La persistencia de esos niveles varios d铆as despu茅s de la toma es un fen贸meno escasamente explicado por la compa帽铆a. Con esos niveles de acumulaci贸n, la toma reiterada del oxihidr贸xido sucrof茅rrico podr铆a dar lugar a un aumento en los niveles de hierro en sangre, con su dep贸sito subsiguiente en los tejidos.

Los comprimidos deben tomarse masticados durante las comidas, no tragarlos sin masticar. No se puede descartar la posibilidad de interacciones entre el oxihidr贸xido sucrof茅rrico y diversos f谩rmacos. Se recomienda que la toma de medicamentos que han interaccionado in vitro con el oxihidr贸xido sucrof茅rrico (como levotiroxina, cefalexina o doxercalciferol) o que se sabe que interaccionan con el hierro (como la doxiciclina), se administre al menos una hora antes o dos horas despu茅s que el oxihidr贸xido sucrof茅rrico.

Eficacia

Los datos de eficacia provienen del ensayo PA-CL-05A (16,17)y del estudio de extensi贸n PA-CL-05B durante un a帽o (17).

Ensayo PA-CL-05A

El ensayo de fase III, PA-CL-05A se efectu贸 en pacientes adultos en hemodi谩lisis (en un r茅gimen de tratamiento de tres sesiones por semana con un Kt/V igual o superior a 1,2) y en di谩lisis peritoneal (Kt/V鈮1,7) durante al menos 3 meses, que tras un periodo de lavado de 2-4 semanas presentaron unos niveles de f贸sforo superiores a 6 mg/dl.

El ensayo se compuso de dos etapas, la primera de comparaci贸n entre el oxihidr贸xido sucrof茅rrico y el sevel谩mero y la segunda entre dos dosis de oxihidr贸xido sucrof茅rrico. En la etapa 1, se aleatorizaron los pacientes con un reparto 2:1 entre oxihidr贸xido sucrof茅rrico (inicialmente 5,0 g/d en dos tomas de 2,5 g en las comidas y posteriormente se fue subiendo durante 8 semanas hasta15,0 g/d en tres tomas, seg煤n los niveles de f贸sforo en sangre) o carbonato de sevel谩mero 鈥攏o hidrocloruro, que se emple贸 en elensayo de b煤squeda de dosis de fase II鈥 (dosis inicial de 4,8 g/d dividida en tres tomas, con las comidas, de 2 comprimidos de 800 mg; posteriormente, durante las primeras 8 semanas, se ajust贸 la dosis para un rango entre 4,8 y 14,4 g/d, seg煤n los niveles def贸sforo). Tras el periodo de ajuste de 8 semanas, se mantuvieron las mismas dosis hasta la semana 12, salvo ajustes por razones de tolerancia a los f谩rmacos. Posteriormente, se efectu贸 la fase de mantenimiento, entre las semanas 12 y 24, en donde se efectuaron ajustes de dosis cada 4 semanas por razones de eficacia o detolerancia.

En la etapa 2 del ensayo, a los primeros 100 pacientes en hemodi谩lisis (no en di谩lisis peritoneal) que completaron la etapa 1 y ten铆an unos niveles de f贸sforo inferiores a 5,5 mg/dl en la semana20, se les aleatoriz贸 en un reparto 1:1: a un grupo de dosis de mantenimiento del oxihidr贸xido sucrof茅rrico, con la 煤ltima dosis alcanzada en la semana 20; o un grupo con una dosis baja, de 1,25 g/d, en una toma 煤nica en la comida principal. Esta etapa se mantuvohasta la semana 27 en ambos grupos y en ella no se permiti贸 ning煤n ajuste de dosis.

El ensayo no fue enmascarado, debido a las diferencias en la administraci贸n de los dos medicamentos del estudio, por la facilidad para desvelar el f谩rmaco con la decoloraci贸n que produce en las heces y porque el criterio de valoraci贸n era una determinaci贸n anal铆tica.

Los dos objetivos principales del estudio fueron establecer la superioridad de la dosis de mantenimiento alcanzada en la etapa 2 en comparaci贸n con la dosis baja en la reducci贸n de los niveles de f贸sforo en sangre y evaluar la seguridad y tolerabilidad del oxihidr贸xido sucrof茅rrico.

Los tres objetivos secundarios fueron el establecimiento de la no inferioridad del oxihidr贸xido sucrof茅rrico con respecto al carbonato de sevel谩mero en el descenso de los niveles de f贸sforo en sangre a las 12 semanas del estudio; la evaluaci贸n de la calidad de vida relacionada con la salud; y la comparaci贸n de la seguridad y tolerancia del oxihidr贸xido sucrof茅rrico con respecto al sevel谩mero.

El criterio de valoraci贸n principal fue el cambio en los niveles de f贸sforo s茅rico en la semana 27 con respecto a la semana 24; el principal criterio de valoraci贸n secundario fue el cambio en los niveles de f贸sforo s茅rico desde la medida inicial hasta la semana 12, en la etapa 1; el an谩lisis estad铆stico compar贸 el cambio entre los dos grupos. Si se demostraba la no inferioridad se efectuar铆a un an谩lisis de superioridad.

La hip贸tesis de no inferioridad se estableci贸 con un descenso del f贸sforo s茅rico en ambos grupos de 2.01 mg/dl, con una desviaci贸ntipo de 1,95 mg/dl, un margen de no inferioridad de 0,59 mg/dl y una potencia del 90 %. Se previ贸 reclutar hasta 940 sujetos, 627 en el grupo del oxihidr贸xido sucrof茅rrico y 313 en el de sevel谩mero. El margen de no inferioridad se estableci贸 al ser aproximadamente un tercio del l铆mite inferior del intervalo de confianza (IC) 95 % del descenso del f贸sforo s茅rico con sevel谩mero.

Se previeron varias poblaciones de an谩lisis: la del an谩lisis de seguridad, compuesta por todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis de la medicaci贸n del estudio; la del an谩lisis completo, compuesta por todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis de la medicaci贸n del estudio y tuvieron al menos una medida de eficacia posterior al inicio; la del an谩lisis por protocolo, que es el subgrupo de la poblaci贸n del an谩lisis completo sin desviaciones del protocolo que complet贸 el periodo de ajuste de dosis y tuvo al menos una determinaci贸n de eficacia posterior a la semana 12; la del an谩lisis de la eficacia primaria, compuesta por todos los sujetos aleatorizados en la etapa 2 que recibieron al menos una dosis de la medicaci贸n del estudio y al menos una medida de eficacia; y la del an谩lisis de la eficacia primaria por protocolo, que se compon铆a de todos los sujetos de la poblaci贸n anterior sin desviaciones del protocolo importantes.

Resultados

Se aleatoriz贸 a 1.059 sujetos para la etapa 1, 710 para el grupo del oxihidr贸xido sucrof茅rrico y 349 para el grupo de sevel谩mero. De ellos, no recibieron la medicaci贸n del estudio 3 pacientes del grupo de oxihidr贸xido sucrof茅rrico y 1 del grupo de sevel谩mero. En el grupo de oxihidr贸xido sucrof茅rrico hubo un n煤mero mayor de retirados que en el grupo de sevel谩mero (192; 27 % frente a 55, 15,8%, raz贸n de riesgos [RR] 鈥 1,72, IC del 95 %, 1,31 a 2,25). Para la etapa 2 se aleatoriz贸 a 99 pacientes, 50 para el grupo de dosis de mantenimiento y 49 para el grupo de dosis baja del oxihidr贸xidosucrof茅rrico.

鈥 Las razones de riesgos est谩n calculadas a partir de los datos brutos proporcionados por la Compa帽铆a en su informe

Los datos iniciales fueron comparables entre los dos grupos, tanto en la etapa 1 como en la etapa 2. Los pacientes eran relativamente representativos de la poblaci贸n en di谩lisis, quiz谩 con menor presencia de sujetos mayores que en la poblaci贸n espa帽ola (la media de edad fue de 56-59 a帽os).

El an谩lisis de eficacia principal confirm贸 que el oxihidr贸xido sucrof茅rrico a dosis de mantenimiento fue superior que a dosis bajas para mantener los niveles de fosfato s茅rico en niveles aceptables: en el an谩lisis de la eficacia primaria, el cambio del f贸sforo s茅rico desde los niveles previos en la semana 24 fue de 0,31 mg/dl en el grupo de mantenimiento del oxihidr贸xido sucrof茅rrico y de 1,86 mg/dl en el grupo de dosis baja (diferencia de 1,67 mg/dl, IC 95 % de 1,15 a2,20 mg/dl). En la semana 27, el 63,2 % de los pacientes del grupo de mantenimiento del oxihidr贸xido sucrof茅rrico frente al 15,2 % de los pacientes del grupo de dosis baja se mantuvieron dentro delrango diana del K/DOQI (3,5-5,5 mg/dl)(11). El grupo de la dosis de mantenimiento tuvo un producto calcio-f贸sforo m谩s bajo que el grupo de dosis baja.

El an谩lisis de eficacia secundario confirm贸 la no inferioridad: tanto en el an谩lisis por protocolo (diferencia 0,26 mg, l铆mite superior del IC 97,5 % 0,46 mg/dl, inferior al margen establecido de 0,59 mg/dl) como en el an谩lisis de poblaci贸n completa (diferencia 0,31 mg, con un l铆mite superior del IC 97,5 % de 0,50 mg/dl, tambi茅n inferior al margen establecido). No se encontraron resultados favorables en los an谩lisis de superioridad. Por el contrario, el sevel谩mero mostr贸 mejores resultados en el an谩lisis por protocolo (diferencia 0,25 mg/dl) as铆 como en el an谩lisis de toda la muestra (0,31 mg/dl) (p=0,011).

Respecto a otras variables secundarias, la proporci贸n de casos fuera del rango diana del K/DOQI en el grupo de oxihidr贸xido sucrof茅rrico fue 55,2 %; y en el grupo de sevel谩mero 45,3 %; RR1,22, IC 95 % 1,06 a 1,40 en el an谩lisis de la poblaci贸n completa. En la semana 24 se mantiene esta desigualdad porque, aunque los porcentajes de control en los dos grupos fueron semejantes en elan谩lisis por protocolo, s铆 se mantuvieron las diferencias en el an谩lisis por intenci贸n de tratar (63 % sin alcanzar el rango en el grupo de oxihidr贸xido sucrof茅rrico y 56 % en el grupo del sevel谩mero; RR1,13, IC 95 % 1,01 a 1,26 搂). El tiempo mediano para conseguir unacifra de f贸sforo dentro del rango de K/DOQI fue de 23 d铆as con el oxihidr贸xido sucrof茅rrico y de 18,6 d铆as con el sevel谩mero. Hubo una peque帽a diferencia desventajosa para el oxihidr贸xido sucrof茅rrico con respecto al sevel谩mero en la disminuci贸n del producto calcio-f贸sforo en la semana 12 con respecto a la medici贸n inicial (diferencia 1,90 mg2/d2, IC 95 % 0,19 a 3,61 mg2/dl2).

搂 Este c谩lculo est谩 basado en estimaciones a partir de una informaci贸n incompleta de la compa帽铆a farmac茅utica y puede ser inexacto. La compa帽铆a aporta datos sobre el n煤mero de sujetos evaluados a la semana 24 y no sobre el total de la poblaci贸n incluida en el an谩lisis completo o el total de pacientes aleatorizados, con el resultado de que el 47,4 % de los evaluados en el grupo del oxihidr贸xido sucrof茅rrico y 45,6 % de los del grupo de sevel谩mero estaban fuera del rango terap茅utico buscado (RR 1,04, IC 95 % 0,89 a 1,22).

La mayor铆a de los pacientes en tratamiento con oxihidr贸xido sucrof茅rrico tuvieron que aumentar la dosis inicial por encima de 5 g/d para mejorar el control del f贸sforo s茅rico. En el estudio de extensi贸n (PA-CL-05B), de aquellos pacientes que completaron el a帽o de tratamiento, 43 % recibieron la dosis m谩xima de 15 g/d (3000 mg/d de hierro) mientras un 27 % recibieron una dosis igual o inferior a 7,5 g/d (1500 mg/d de hierro).

El n煤mero de comprimidos que tomaron los pacientes con oxihidr贸xido sucrof茅rrico en comparaci贸n con los pacientes con sevel谩mero fue inferior (entre 4 y 5 comprimidos al d铆a frente a 9-12 comprimidos al d铆a en la semana 24).

Seguridad

Los 9 ensayos cl铆nicos promovidos por la compa帽铆a farmac茅utica (7 de fase I, uno de fase II y uno de fase III) que se completaron, m谩s un estudio a largo plazo no finalizado, constituyeron la base para el estudio de seguridad. De ellos, hubo210 voluntarios sanos que recibieron un m谩ximo de 8 dosis de oxihidr贸xido sucrof茅rrico y 16 pacientes con enfermedad renal cr贸nica que recibieron el producto en ensayos de fase I. El total depacientes estudiados en los estudios fase II y III fue 1209; 835 recibieron oxihidr贸xido sucrof茅rrico (778 en hemodi谩lisis y 57 en dial铆sis peritoneal) y 374 recibieron sevel谩mero (344 en hemodi谩lisis y 30 en di谩lisis peritoneal).

En total, de los pacientes con enfermedad renal cr贸nica en los ensayos de fase II y III combinados, 80 % de los tratados con oxihidr贸xido sucrof茅rrico presentaron alg煤n tipo de acontecimiento adverso frente al 74,9 % de los tratados con sevel谩mero (RR 1,07, IC95 % 1,00 a 1,14). Mayor n煤mero de pacientes discontinuaron el tratamiento por cualquier motivo en el grupo de oxihidr贸xido sucrof茅rrico en comparaci贸n con sevel谩mero, 29,3 % vs 16,8 %, (RR1,74, IC 95 % 1,36 a 2,23); por acontecimientos adversos 16,9 % vs7,8 % (RR 2,18, IC 95 % 1,49 a 32,19); y por acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, 10,8 % vs 2,7 % (RR 4,03, IC 95 % 2,12 a 7,66). En el ensayo PA-CL-05A, de fase III, hubo una proporci贸n mayor de retirados en el grupo del oxihidr贸xido sucrof茅rrico que en el grupo de sevel谩mero por acontecimientos adversos distintos a cambios en los niveles de f贸sforo o calcio: 13,2% frente a 5,7 % en el grupo del sevel谩mero (RR 2,31, IC 95 %,1,45 a 3,68).

No hubo diferencias en la frecuencia de acontecimientos adversos graves (16,9 % en el grupo del oxihidr贸xido sucrof茅rricofrente a 19 %, en el grupo del sevel谩mero), en la frecuencia de acontecimientos adversos intensos o en la de fallecidos (1,7 % en el grupo del oxihidr贸xido sucrof茅rrico frente al 1,9 % en el grupo del sevel谩mero).

De los acontecimientos adversos que aparecieron durante el tratamiento, la mayor parte fueron de tipo gastrointestinal, m谩s frecuentes en el grupo del oxihidr贸xido sucrof茅rrico que en el del sevel谩mero (42 % frente a 33,2 %, RR 1,27, IC 95 % 1,08 a 1,49). De los acontecimientos adversos gastrointestinales, el m谩s frecuente fue la diarrea (18,1 % en el grupo del oxihidr贸xido sucrof茅rrico frente a 7,8 % en el grupo del sevel谩mero, RR 2,33, IC 95 % 1,60 a3,40). La mayor parte de los casos de diarrea tuvieron una intensidad leve o moderada, se produjeron al comienzo del tratamiento, fueron transitorios y se resolvieron o mejoraron sin suspender eltratamiento. La decoloraci贸n de heces fue tambi茅n un fen贸meno frecuente (14,9 %, con el oxihidr贸xido sucrof茅rrico frente a 0,3 %, con el sevel谩mero). De todos los acontecimientos adversos gastrointestinales, en el grupo del oxihidr贸xido sucrof茅rrico 29,6 %se consideraron relacionados con el tratamiento frente a 15,8 % en el grupo del sevel谩mero (RR 1,88, IC 95 % 1,45 a 2,42). En el grupo del oxihidr贸xido sucrof茅rrico hubo un caso de hemorragia por ulcus duodenal y otro de hemorragia digestiva alta que se consideraronrelacionados con el tratamiento.

Otros acontecimientos adversos distintos a los digestivos fueron la hiperfosfatemia (11,5 %, en el grupo del oxihidr贸xido sucrof茅rrico frente a 7,8 %, en el grupo del sevel谩mero, RR 1,48, IC 95 % 1,00 a2,21); el sabor anormal del producto (2,8 %, frente a 0,5 %); einfarto agudo de miocardio (1,1 %, frente a 0 %).

El estudio PA-CL-05A se ampli贸 con el estudio de extensi贸nPA-CL-05B, con 391 en tratamiento con oxihidr贸xido sucrof茅rrico y267 en tratamiento con sevel谩mero. La duraci贸n de la exposici贸n al oxihidr贸xido sucrof茅rrico tuvo una media de 243,1 d铆as (DT 130,6d铆as), y un recorrido entre 1 y 420 d铆as. En la agrupaci贸n de los dosestudios (PA-CL-05A y PA-CL-05B), los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento que se consideraron relacionadoscon 茅l afectaron a 320/707 (45,3 %) pacientes con oxihidr贸xido sucrof茅rrico frente a 86/348 (24,7 %) con sevel谩mero (RR 1,83, IC95 % 1,50 a 2,24). La frecuencia de retirados por acontecimientosadversos aparecidos durante el tratamiento fue de 148/707 (20,9 %)con oxihidr贸xido sucrof茅rrico frente a 36/348 (10,3 %) con sevel谩mero (RR 2,02, IC 95 % 1,44 a 2,85).

En lo que respecta a los acontecimientos adversos relacionados con datos anal铆ticos, el tratamiento con oxihidr贸xido sucrof茅rrico se asoci贸 a un aumento en la fosfatasa alcalina menor que con sevel谩mero (8,59 U/L frente a 20,97 U/L, diferencia -12,38, IC 95 %-7,95 a -16,81 U/L). La ferritina, la transferrina y el 铆ndice de saturaci贸n de transferrina aumentaron m谩s en el grupo deloxihidr贸xido sucrof茅rrico que en el del sevel谩mero de modo estad铆sticamente significativo. En un estudio post-hoc posterior se observ贸 que el aumento en los par谩metros relacionados con el hierro se produjo en los pacientes que recib铆an infusiones intravenosas dehierro pero no en los dem谩s (17). En 2 pacientes se produjo una sobrecarga de hierro considerada relacionada con el tratamiento, uno con 铆ndice de saturaci贸n de transferrina del 80 % y el otro con una ferritina de 3087 pmol/L; en ambos casos estaban recibiendo unadosis alta de oxihidr贸xido sucrof茅rrico (12,5 g/d) y se resolvieron sin tratamiento.

La compa帽铆a se ha comprometido a efectuar un estudio postautorizaci贸n de seguridad a largo plazo, de m谩s de un a帽o, para evaluar la acumulaci贸n de hierro en los tejidos. Por otra parte, aunque se cree que la absorci贸n del compuesto, medida por la radioactividad del compuesto marcado, se debe al hierro que lo contiene, no se puede descartar que se deba a la presencia de nanopart铆culas de hierro. El fabricante tambi茅n se ha comprometidoa vigilar la absorci贸n intestinal de hierro en estudios postautorizaci贸n.

Seguridad en estudios precl铆nicos

En estudios precl铆nicos efectuados en ratones se observ贸 el desarrollo de adenocarcinomas de colon, tras dos a帽os de tratamiento, en todas las dosis administradas en ratones macho y en las dosis m谩s altas administradas en ratones hembra, aunque posteriores an谩lisis no confirmaron estos hallazgos de manera definitiva. Tambi茅n se ha observado en ratas y ratones inflamaci贸n o hiperplasia en la mucosa intestinal que ser铆an secundarios al dep贸sito de hierro en la mucosa intestinal.

DISCUSI脫N

El oxihidr贸xido sucrof茅rrico reduce los niveles de f贸sforo s茅rico de un modo continuado, en niveles relativamente comparables al sevel谩mero, con resultados positivos en el an谩lisis de no inferioridad y fallidos en el de superioridad. El sevel谩mero es levemente superior en el control del nivel s茅rico de f贸sforo. Al carecerse de comparaciones directas, se desconoce si estos mismos resultados se hubieran obtenido con la comparaci贸n con otros quelantes.

El cambio en los niveles de f贸sforo en sangre es un criterio objetivo, no afectado por la percepci贸n del observador. Sin embargo, al no ser el ensayo enmascarado, no se puede descartar que el conocimiento del medicamento de estudio diera lugar a alg煤n tipo de cointervenci贸n asociada. Adem谩s, el an谩lisis estad铆stico no fue por tratamiento asignado (por intenci贸n de tratar) en sentido estricto, lo que reduce la validez de los resultados, sobre todo en los an谩lisis de superioridad. La relativa ventaja del sevel谩mero con respecto al oxihidr贸xido sucrof茅rrico en la reducci贸n de los niveles de f贸sforo s茅rico podr铆a atribuirse, en parte, a que la dosis de sevel谩mero fue completa desde el inicio del ensayo, a diferencia de la dosis del oxihidr贸xido sucrof茅rrico, que fue ajust谩ndose al alza progresivamente. No obstante, transcurridas 24 semanas de tratamiento y una vez que los pacientes tienen la dosis de oxihidr贸xido sucrof茅rrico ajustada, los datos, seg煤n el an谩lisis por intenci贸n de tratar, parecen indicar un beneficio leve del sevel谩mero en el porcentaje de casos que ten铆an niveles de f贸sforo en el rango recomendado por la gu铆a K/DOQI, En cualquier caso los datos a largo plazo (24 semanas) presentan sesgos en su an谩lisis y son poco robustos debido a que un n煤mero no desde帽able de pacientes fue retirado del estudio 搂.

Probablemente, la dosis inicial de 5 g/d de oxihidr贸xido sucrof茅rrico que se emple贸 en el ensayo de fase III sea demasiado baja para reducir los niveles de f贸sforo s茅rico, pues la mayor铆a de los pacientes tuvieron que aumentar la dosis a lo largo del estudio. Adem谩s, una dosis inicial de 7,5 g/d permitir铆a la administraci贸n del medicamento en las tres comidas principales del d铆a, no solo en dos.

El oxihidr贸xido sucrof茅rrico, al igual que otros medicamentos ya autorizados para esta indicaci贸n, no dispone de ensayos cl铆nicos a largo plazo que midan morbilidad cardiovascular o mortalidad global.

Los acontecimientos adversos que caracterizan el perfil de seguridad del oxihidr贸xido sucrof茅rrico son de naturaleza digestiva en su mayor铆a, sobre todo diarrea, aunque de una gravedad leve, que desaparece con el tiempo o con la discontinuaci贸n del tratamiento. Sin embargo, hubo un mayor n煤mero de abandonos del tratamiento en el brazo del oxihidr贸xido sucrof茅rrico que en el de sevel谩mero, debido en parte a los acontecimientos adversos. Este hecho podr铆a cuestionar la potencial ventaja de una mejor adherencia al tratamiento (no evaluada en los ensayos cl铆nicos) debida a la reducci贸n a la mitad del n煤mero de comprimidos necesarios a administrar con el oxihidr贸xido sucrof茅rrico en relaci贸n asevel谩mero. Adem谩s, el n煤mero de comprimidos no es m谩s que un elemento m谩s, y no el m谩s importante, de los que condicionan la adherencia al tratamiento de los pacientes (18). Debe tenerse en cuenta que el perfil de seguridad gastrointestinal podr铆a tener un impacto en la nutrici贸n del paciente, que ya es precaria en muchas ocasiones.

Sin embargo, los hallazgos de seguridad m谩s preocupantes del oxihidr贸xido sucrof茅rrico son los relacionados con el riesgo de absorci贸n intestinal (como se demuestra en las cifras de ferritina y el 铆ndice de saturaci贸n de transferrina), el riesgo potencial de enmascarar una hemorragia digestiva baja y los posibles efectos cancer铆genos del hierro. La minimizaci贸n del riesgo de absorci贸n del hierro exige controles frecuentes de los par谩metros anal铆ticos relacionados con el metabolismo del hierro en los pacientes en di谩lisis para prevenir situaciones de dep贸sitos excesivos de hierro. Todo ello lleva a destacar como poblaciones m谩s vulnerables al tratamiento con oxihidr贸xido sucrof茅rrico a los pacientes con historia o cl铆nica presente de trastornos gastrointestinales, pacientes con antecedentes de peritonitis, pacientes con trastornos hep谩ticos, pacientes que necesitan la administraci贸n conjunta de hierro oral, y pacientes sometidos a cirug铆a gastrointestinal mayor. El oxihidr贸xido sucrof茅rrico est谩 contraindicado en pacientes con hemocromatosis o trastornos de acumulaci贸n de hierro.

Por otra parte, existe evidencia en la literatura de la asociaci贸n entre la cantidad de hierro diet茅tico asociado al grupo hemo y la aparici贸n de c谩ncer colorrectal global y de col贸n (19). En el caso del oxihidr贸xido sucrof茅rrico no hay ninguna evidencia cl铆nica m谩s all谩 de la posibilidad te贸rica debida al tipo de mol茅cula pero los estudios precl铆nicos sugieren esa posibilidad.

Por todo lo anteriormente expuesto, y a pesar de que la frecuencia de acontecimientos adversos graves del oxihidr贸xido sucrof茅rrico es semejante a la del sevel谩mero, el perfil de seguridad del oxihidr贸xido sucrof茅rrico podr铆a ser menos favorable que el de sevel谩mero a juzgar por los datos disponibles en este momento.

CONCLUSI脫N

El oxihidr贸xido sucrof茅rrico es un quelante de f贸sforo basado en el hierro que ha demostrado su eficacia en la reducci贸n de los niveles de f贸sforo s茅rico en pacientes con enfermedad renal cr贸nica en di谩lisis de manera comparable al sevel谩mero.

La potencial ventaja de una mejor adherencia al tratamiento debida a la administraci贸n de un menor n煤mero de comprimidos del medicamento no ha sido estudiada en los ensayos cl铆nicos. De hecho, un mayor porcentaje de pacientes tratados con oxihidr贸xido sucrof茅rrico abandon贸 el tratamiento debido en parte a acontecimientos adversos, sobre todo digestivos.

Adem谩s, este quelante del f贸sforo contiene hierro en su mol茅cula que puede ser absorbido; por el momento, se desconocen las posibles consecuencias a largo plazo de dicha absorci贸n hasta que se obtengan los datos de los estudios post-autorizaci贸n.

En conjunto, el perfil de seguridad del oxihidr贸xido sucrof茅rrico limita las subpoblaciones que podr铆an beneficiarse del tratamiento.

Por todo ello, este quelante del f贸sforo no aporta ventajas terap茅uticas comparadas con sevel谩mero, pues ofrece una eficacia solo en parte comparable y un perfil de seguridad poco ventajoso para los pacientes. Se desconoce su eficacia y seguridad comparada con los quelantes de calcio, de uso muy frecuente en la cl铆nica.

El estudio de seguridad postautorizaci贸n podr谩 aportar informaci贸n adicional que ayude a aclarar algunas incertidumbres.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Dado que no se han encontrado diferencias relevantes en eficacia entre el medicamento evaluado y sus alternativas terap茅uticas (sevel谩mero), las incertidumbres relacionadas con su perfil de seguridad y por razones de eficiencia hacen que se recomiende la utilizaci贸n de sevel谩mero como tratamiento de elecci贸n.

REFERENCIAS

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GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Fernando Garc铆a L贸pez
Nefr贸logo. 脕rea de Epidemiolog铆a Aplicada. Centro Nacional deEpidemiolog铆a. Instituto de Salud Carlos III.

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Asociaci贸n Espa帽ola de Nefrolog铆a, la Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, la Federaci贸n Nacional de Asociaciones para la Lucha Contra las Enfermedades del Ri帽贸n, La Fundaci贸n Espa帽ola de Di谩lisis y la Sociedad Espa帽ola de Di谩lisis y Trasplante han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.