Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
Informe de Posicionamiento Terapéutico de eculizumab (Soliris®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO ECULIZUMAB-HPN/V1/25022015

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de eculizumab (Soliris®) en la Hemoglobinuria Parox√≠stica Nocturna

Fecha de publicación: 26 de febrero de 2015

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad clonal adquirida de las células madre hematopoyéticas. Se caracteriza por un defecto en el glicosil-fosfatidil-inositol (GPI) debido a mutaciones somáticas en el gen PIG-A, produciéndose una ausencia parcial o total de proteínas ligadas al GPI, especialmente CD59 y CD55, que resulta en una sensibilidad anormal de los eritrocitos a la acción hemolítica del complemento.

La fisiopatolog√≠a de la enfermedad se relaciona directamente con la destrucci√≥n mediada por complemento de los eritrocitos susceptibles, produciendo la hem√≥lisis intravascular que caracteriza el trastorno cl√≠nico. Se trata de una enfermedad cr√≥nica con crisis hemol√≠ticas inducidas por factores activadores del complemento como una vacunaci√≥n, una intervenci√≥n quir√ļrgica, ciertos antibi√≥ticos o infecciones virales o bacterianas. Adem√°s, la expresi√≥n cl√≠nica de la enfermedad es variable, ya que el grado de hem√≥lisis se relaciona con el porcentaje de c√©lulas anormales en cada paciente y con el tipo de c√©lulas (c√©lulas tipo III o II que presentan un d√©ficit total o parcial de prote√≠nas ancladas al GPI respectivamente).

El aumento de niveles de hemoglobina extracelular producido durante la hemólisis contribuye a la activación plaquetaria, la actividad procoagulante y consecuentemente al tromboembolismo venoso o arterial presente hasta en un 50% de los pacientes (1). El resto de manifestaciones clínicas son debidas a los síntomas de la propia anemia, la hemólisis (dolor abdominal, insuficiencia renal aguda o crónica, dolor torácico, disnea, disfagia, hemoglobinuria, disfunción eréctil, etcétera), la aplasia o hipoplasia celular y la progresión a síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia aguda.

Se trata de una enfermedad infrecuente, 1-1,5 casos por mill√≥n (2) con una elevada morbimortalidad que puede ocurrir a cualquier edad, aunque suele afectar preferentemente a adultos j√≥venes (3,4). Las medianas de supervivencia de las distintas series oscilan entre los 10 y los 22 a√Īos (3,5,6), y el fallecimiento suele deberse a trombosis, hemorragias o infecciones secundarias a aplasia medular. Se han descrito recuperaciones espont√°neas hasta en un 3-4% de los pacientes seg√ļn algunas series (5).

Antes de la autorizaci√≥n de eculizumab no hab√≠a ning√ļn tratamiento espec√≠fico para esta indicaci√≥n, excepto el trasplante de c√©lulas progenitoras hematopoy√©ticas (TCPH) en pacientes con disfunci√≥n hematopoy√©tica grave y que dispongan de un donante adecuado. El resto de medidas son exclusivamente de soporte en pacientes sintom√°ticos y no van dirigidas al mecanismo etiopatog√©nico de la enfermedad. Pueden emplearse trasfusiones de hemat√≠es para elevar el hematocrito y disminuir la producci√≥n de gl√≥bulos rojos durante los episodios de hemoglobinuria sostenida; tratamientos estimuladores de la eritropoyesis y que disminuyan la hem√≥lisis (andr√≥genos o corticoides), tratamientos frente a la trombosis aguda o globulina antitimocito o inmunosupresi√≥n con ciclosporina cuando existan signos de d√©ficit hematopoy√©tico.

ECULIZUMAB(SOLIRIS®)

Eculizumab es un medicamento hu√©rfano autorizado en adultos y ni√Īos para el tratamiento de pacientes con:

  • Hemoglobinuria parox√≠stica nocturna (HPN).

La evidencia de beneficio clínico de eculizumab en el tratamiento de pacientes con HPN se limita a pacientes con antecedentes de transfusiones.

  • S√≠ndrome hemol√≠tico ur√©mico at√≠pico (SHUa)

Se presenta en forma de concentrado para solución para perfusión de 300 mg (10 mg/ml; vial de 30 ml).

La pauta posológica en la HPN comprende una fase inicial de 4 semanas seguida de una fase de mantenimiento:

  • Fase inicial: durante las primeras 4 semanas se administrar√°n semanalmente 600 mg de eculizumab mediante una perfusi√≥n intravenosa semanal de 25-45 minutos de duraci√≥n.
  • Fase de mantenimiento: en la quinta semana, se administrar√°n 900 mg de eculizumab mediante una perfusi√≥n intravenosa de25-45 minutos, seguida de una administraci√≥n de 900 mg de eculizumab mediante perfusi√≥n intravenosa de 25-45 minutos cada 14 ¬Ī 2 d√≠as.

Los pacientes pediátricos con peso corporal > 40 kg se tratan con las recomendaciones para adultos; mientras que la pauta recomendada en ficha técnica para los que presentan un peso inferior es:

Peso corporal del paciente Fase Inicial Fase de Mantenimiento
30 - <40 kg 600 mg semanales x 2 900 mg la 3a semana; después 900 mg cada 2 semanas
20 - <30 kg 600 mg semanales x 2 600 mg la 3a semana; después 600 mg cada 2 semanas
10 - <20 kg 600 mg semanales x 1 300 mg la 2a semana; después 300 mg cada 2 semanas
5 - <10 kg 300 mg semanales x 1 300 mg la 2a semana; después 300 mg cada 3 semanas

Es preciso destacar que eculizumab no ha sido estudiado en pacientes con HPN con peso inferior a 40 kg, y que la pauta propuesta se basa en la empleada en pacientes con SHUa.

Farmacología

Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4őļ monoclonal humanizado, producido en la l√≠nea celular NS0 mediante tecnolog√≠a de ADN recombinante. Consta de regiones constantes humanas y regiones murinas determinantes de complementariedad unidas a regiones ligeras y pesadas variables. Se compone de dos cadenas pesadas de448 amino√°cidos y dos cadenas ligeras de 214 amino√°cidos, y tiene un peso molecular de aproximadamente 148kDa.

Se une específicamente a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, inhibiendo su escisión en C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal. Eculizumab preserva los primeros componentes de la activación del complemento que son esenciales para la opsonización de los microorganismos y la eliminación de inmunocomplejos. En pacientes con HPN, la activación del complemento terminal y la consecuente hemólisis intravascular mediada por el complemento quedan bloqueadas mediante el tratamiento.

En la mayor√≠a de pacientes con HPN, son suficientes concentraciones s√©ricas de eculizumab de aproximadamente 35 őľg/mL para lograr una inhibici√≥n pr√°cticamente completa de la hem√≥lisis intravascular en las muestras de suero.

Eficacia

Un total de 6 estudios han evaluado la eficacia y seguridad del eculizumab en pacientes adultos (un estudio fase II (C02-001), dos estudios fase III (TRIUMPH y SHEPHERD) y 3 estudios de extensión (E02-001, X03-001 i E05-001) y un estudio (M07-005) en pacientes pediátricos.

Para el estudio inicial de la eficacia de eculizumab en el tratamiento de la HPN se emplearon los datos del ensayo cl√≠nico TRIUMPH (C04-001), como estudio pivotal. Se trataba de un ensayo cl√≠nico fase III, multic√©ntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que inclu√≠a pacientes ‚Č•18 a√Īos con HPN que hubiesen requerido al menos 4 transfusiones de gl√≥bulos rojos en los12 meses anteriores a la visita 1 (siempre que la hemoglobina pre-transfusional media fuese ‚ȧ10,5 g/dL). Adem√°s, los pacientes deb√≠an presentar ‚Č•10% c√©lulas tipo III, un recuento plaquetario de ‚Č•100.000 plaquetas/mm3 y una LDH ‚Č•1,5 l√≠mite superior de la normalidad (LSN). Los pacientes se sometieron a un per√≠odo de observaci√≥n inicial durante el cual debieron requerir al menos una transfusi√≥n de hemat√≠es por alcanzar el nivel de hemoglobina establecido como punto de corte predefinido que determinaba la necesidad detransfusi√≥n (inferior o igual a 9 g/dl en pacientes con s√≠ntomas e inferior o igual a 7 g/dl en pacientes con o sin s√≠ntomas).

El tratamiento consisti√≥ en eculizumab (600 mg por semana durante 4 semanas, seguido de 1 dosis de 900 mg en la 5¬™ semana y posteriormente 900 mg cada 2 semanas, hasta un total de 26 semanas). Las co-variables primarias fueron estabilizaci√≥n de hemoglobina (pacientes que mantuvieron una concentraci√≥n de hemoglobina por encima del nivel predefinido y evitaron transfusiones de eritrocitos durante todo el per√≠odo de 26 semanas) y n√ļmero de concentrados de hemat√≠es transfundido. Los objetivos secundarios eran independencia transfusional, hem√≥lisis (estimada por el AUC de LDH durante el periodo de tratamiento desde la visita basal a la visita 18) y la fatiga y la calidad de vida relacionada con la salud (escalas FACIT de fatiga y EORTC QLQ-C30), trombosis, actividad plaquetaria, medici√≥n de √≥xido n√≠trico (NO) y hemoglobina libre.

Se incluyeron 87 pacientes en el estudio, estratific√°ndose por n√ļmero de unidades de gl√≥bulos rojos transfundidos en el a√Īo previo (4-14; 15-25; >25).

El estudio C04-002 (SHEPHERD) era un ensayo fase III, multic√©ntrico, abierto en el que se administraba eculizumab durante52 semanas a 97 pacientes con hem√≥lisis, realiz√°ndose un an√°lisis pre-especificado a las 26 semanas. El objetivo primario era evaluarla seguridad de los pacientes tratados con eculizumab. Se incluyeron pacientes mayores de 18 a√Īos que hab√≠an recibido al menos una trasfusi√≥n en los 24 meses previos, que presentaban una poblaci√≥n de eritrocitos tipo III >10%, ‚Č•30.000 plaquetas/mm3y una LDH‚Č•1,5 veces el LSN. La dosis empleada fue la misma que la recibida en el ensayo C4-001. La variable primaria de eficacia fue la hem√≥lisis estimada por el AUC de LDH. Las variables secundarias de eficacia fueron cambio de LDH respecto a la basal y calidad devida medida por la escala FACIT-fatiga; y las exploratorias fueron calidad de vida mediante la escala EORTC QLQ-C30, trombosis, actividad plaquetaria, NO y hemoglobina libre.

En el estudio C04-001, se logr√≥ la estabilizaci√≥n de la hemoglobina en un 49% de los pacientes tratados con eculizumab, frente a ning√ļn paciente del grupo de placebo (diferencias estad√≠sticamente significativas). Tambi√©n se detectaron diferencias estad√≠sticamente significativas en el n√ļmero de concentrados transfundidos, as√≠ como en el resto de variables. Los an√°lisis principales se realizaron en la poblaci√≥n por intenci√≥n de tratar.

El tratamiento con eculizumab en el estudio C04-002, tambi√©n mitig√≥ la hem√≥lisis intravascular (estimada por el cambio de AUCde LDH respecto a la basal, con una mediana de reducci√≥n a las 52 semanas de 632,264 U/L x d√≠a- p<0,001-; y por la mediana de LDH que se redujo de 2.051 U/L basalmente a 269 U/L a las 52 semanas ‚Äď p< 0,001).

C04-001 C04-002*
Placebo N=44 Soliris N=43Valor p Soliris N=97Valor p
Porcentaje de pacientes con concentraciones de hemoglobina estabilizadas al final del estudio0 49 <0,001 N/D
Concentrados de eritrocitos transfundidos durante el tratamiento (mediana) 10 0 <0,001 0 <0,001
Sin necesidad de transfusiones durante el tratamiento (%) 0 51 <0,001 51 <0,001
Concentración de LDH al final del estudio (mediana, U/1) 2.167 239 <0,001 269 <0,001
AUC del LDH al final del estudio (mediana, U/1 por día) 411.822 58.587 <0,001 -632.264 <0,001
Hemoglobina libre al final del estudio (mediana, mg/dl) 62 5 <0,001 5 <0,001
FACIT-Fatiga (magnitud del efecto) 1,12 <0,001 1,14 <0,001

* Los resultados del estudio C04-002 hacen referencia a comparaciones previas al tratamiento frente a comparaciones posteriores al tratamiento.

El E05-001, era un estudio fase III, abierto, de extensi√≥n en pacientes con requerimientos transfusionales que inclu√≠a a casi todos los pacientes participantes en los ensayos cl√≠nicos de eculizumab en HPN, durante un periodo de seguimiento de 66 meses. El plan estad√≠stico identific√≥ prospectivamente la tasa de eventos tromb√≥ticos acumulada, compar√°ndose la tasa de eventos durante el tratamiento con la previa. La reducci√≥n en la tasa de eventos tromb√≥ticos (arteriales y venosos) fue estad√≠sticamente significativa (7,37 por 100 pacientes a√Īo frente a 1,07 por 100 pacientes a√Īo; p<0,001). Adem√°s, se detect√≥ una reducci√≥n de LDH de forma sostenida (mediana de reducci√≥n de LDH del 86,9% a los 36 meses), mejor√≠a o estabilizaci√≥n de la insuficiencia renal, y menor necesidad de transfusiones- reducci√≥n del 54,7%. La tasa de supervivencia estimada mediante Kaplan-Meier a tres a√Īos fue del 97,6% (93.7-99.1%, con intervalo de confianza del 95%) y se mantuvo durante los 66 meses de tratamiento reportados (7).

El ensayo cl√≠nico pivotal no estaba dise√Īado para encontrar diferencias en supervivencia. En un estudio observacional unic√©ntrico llevado a cabo sobre 79 pacientes con HPN tratados con eculizumab (34 de ellos hab√≠an participado en los ensayos cl√≠nicos), se compar√≥ la supervivencia de los pacientes tratados con eculizumab con la de un grupo de control (30 pacientes) pareados por edad y sexo, resultando en una supervivencia similar a la del grupo control (8). Se compar√≥ adem√°s la incidencia de trombosis con el grupo control; as√≠ como la tasa de eventos antes y durante el tratamiento con eculizumab (1). A pesar de que ambas variables de eficacia fueron favorables a eculizumab, no se trata de datos procedentes de ensayos cl√≠nicos controlados con las limitaciones inherentes a este tipo de estudios.

Adem√°s, con posterioridad a su autorizaci√≥n se presentaron los datos del estudio M07-005 que inclu√≠a 7 pacientes pedi√°tricos durante un periodo de seguimiento de 12 semanas, aunque el dise√Īo del estudio inclu√≠a pacientes mayores de 2 a√Īos, finalmente no se incluyeron pacientes menores de 11 a√Īos de edad. Se evidenci√≥ una reducci√≥n de la hem√≥lisis intravascular (niveles de LDH), una reducci√≥n de las transfusiones sangu√≠neas y una tendencia a lamejora del estado general. Los resultados fueron consistentes con los de la poblaci√≥n general.

Seguridad

La evaluaci√≥n inicial de seguridad para eculizumab en HPN se bas√≥ en los ensayos cl√≠nicos mencionados previamente que incluyeron un total de 195 pacientes, de los que un 70% recibieron tratamiento durante m√°s de 26 semanas y un 20% durante m√°s de 52. Se excluyeron pacientes con recuentos de neutr√≥filos <500/őľL, con d√©ficit de complemento, infecciones bacterianas activas, enfermedad meningoc√≥cica previa o trasplante de m√©dula √≥sea. Adem√°s, se proporcionaron con posterioridad datos de 716 pacientes que hab√≠an recibido eculizumab dentro de estudios realizados en otras indicaciones.

Los efectos adversos (EA) más frecuentes fueron cefalea, nasofaringitis, náuseas, fiebre, mialgias, astenia y herpes simple. No se detectaron toxicidades acumulativas, irreversibles o muertes relacionadas con el tratamiento. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada. Los riesgos identificados fueron fundamentalmente infecciones, en su mayoría no graves aunque dado el mecanismo de acción del fármaco y su especial gravedad, cabe destacar las infecciones meningocócicas. En ese momento se habían identificado 3 casos de infecciones, uno de ellos en un paciente no vacunado tratado con eculizumab por glomerulonefritis membranosa idiopática, y el resto en pacientes vacunados. Los pacientes tratados con eculizumab deben recibir la vacuna antimeningocócica al menos dos semanas antes de iniciarse el tratamiento con eculizumab, siempre que la situación clínica del paciente lo permita. No se detectaron segundos tumores o anomalías de laboratorio específicas. Puede considerarse el uso de antibióticos profilácticamente, ajustándose a las recomendaciones nacionales.

En cuanto a los datos procedentes de los ensayos clínicos de SHUa, la mayoría de los pacientes experimentaron EA similares a los sufridos en los ensayos clínicos de HPN, excepto por la HTA y las alteraciones vasculares, posiblemente en relación con la patología de base; y la leucopenia.

En el estudio de extensión, se notificaron 4 muertes, ninguna relacionada con el tratamiento. Eculizumab fue bien tolerado, sin evidencia de toxicidad acumulativa y se detectó una disminución de eventos adversos en el tiempo.

Así pues, de todos los ensayos clínicos de HPN y SHUa la reacción adversa más grave fue la septicemia meningocócica. Al contrario de lo sucedido inicialmente durante los ensayos clínicos de HPN, sí se han detectado con posterioridad anticuerpos anti- eculizumab en un 2% de los pacientes con HPN utilizando un ensayo ELISA y en un 3% de los pacientes con SHUa utilizando un ensayo de puente por ECL.

En los ensayos clínicos de HPN, los casos de hemólisis han sido notificados en el contexto de olvido o retraso de la administración de la dosis de eculizumab y los casos de microangiopatía trombótica en SHUa en contexto de la omisión o retraso de la dosis.

Con posterioridad a su autorizaci√≥n inicial se han proporcionado datos de 11 ensayos en los que se incluyeron 716 pacientes con seis enfermedades distintas de la HPN y el SHUa (526 tratados con eculizumab y 221 tratados con placebo). Los EA cuya frecuencia fue un ‚Č•2% superior con eculizumab respecto a la reportada con placebo fueron: infecci√≥n de las v√≠as respiratorias superiores, exantema y traumatismos.

En los pacientes pediátricos con HPN incluidos en el estudio M07-005, el perfil de seguridad fue similar al observado en la población adulta. El EA más frecuente en la población pediátrica fue la cefalea. También el perfil de seguridad en los pacientesadolescentes y pediátricos con SHUa se corresponde con el observado en adultos.

La experiencia post-autorización tampoco difiere de los hallazgos de seguridad procedentes de los ensayos clínicos en esta y otras indicaciones. La mayoría de los EA notificados ya habían sido referidos en los ensayos clínicos de HPN.

DISCUSI√ďN

La HPN es una enfermedad clonal adquirida de las células madre hematopoyéticas. Presenta un curso clínico crónico con crisis hemolíticas inducidas por distintos factores y una elevada morbimortalidad debido a la anemia, la hemólisis, la actividad protrombótica y procoagulante, a la aplasia o hipoplasia celular y a la progresión a síndrome mielodisplásico o leucemia aguda.

Se trata de una enfermedad infrecuente que puede ocurrir a cualquier edad, presentando medianas de supervivencia entre los 10 y los 22 a√Īos. Los fallecimientos se deben en la mayor√≠a de ocasiones a trombosis, hemorragias o infecciones secundarias a aplasia medular. Excepcionalmente se han descrito remisiones espont√°neas.

Antes de la autorizaci√≥n de eculizumab no hab√≠a ning√ļn tratamiento espec√≠fico para esta indicaci√≥n, excepto el TCPH o medidas exclusivamente de soporte no dirigidas al mecanismo etiopatog√©nico, en pacientes sintom√°ticos.

La evaluación de la eficacia de eculizumab en HPN se basó en un ensayo clínico, aleatorizado, controlado con placebo de 26 semanas de duración (C04-001). Además se evaluaron los datos del estudio C04-002, no controlado, de 52 semanas de duración; así como los datos del estudio E05-001, un estudio de extensión en el que se incluyeron la mayoría de los pacientes tratados dentro de los ensayos clínicos anteriores.

En el estudio pivotal (C04-001), el tratamiento con eculizumab mejoró la hemólisis y la anemia (estabilización de hemoglobina, reducción de requerimientos transfusionales, disminución de mediana de concentración de LDH y del AUC de la LDH). Además, se detectaron mejorías estadísticamente significativas en las escalas relacionadas con la calidad de vida y la astenia.

Los resultados de los estudios secundarios concuerdan con los hallazgos del estudio principal. En concreto, en el estudio C04-002 se evidenció también una disminución de la hemólisis intravascular y de la anemia (mejoría de los niveles de LDH basales, disminución de la necesidad de transfusión y menos astenia); y en el E05-001 se evidenció una reducción de la hemólisis intravascular tras una exposición a eculizumab de entre 10 y 54 meses y una reducción de los eventos trombóticos. Los datos publicados post-autorización por los distintos grupos reafirman estos hallazgos (1).

Por tanto, el tratamiento con eculizumab mejora la anemia, la hem√≥lisis y los par√°metros asociados a calidad de vida. Tambi√©n parece reducir los eventos tromb√≥ticos (si bien este √ļltimo dato proviene de an√°lisis exploratorios de los ensayos cl√≠nicos, con tasa de eventos insuficiente en el seguimiento inicial de los ensayos, o de datos de series de pacientes controlados con cohortes hist√≥ricas cuya validez interna es insuficiente para establecer conclusiones en este sentido de forma definitiva). Lo mismo sucede con los datos que avalan el aumento de supervivencia, ya que provienen de las mismas series, existiendo importantes limitaciones que no permiten garantizar que los resultados no est√©n sobreestimados.

Eculizumab modifica las opciones de tratamiento en la HPN e incluso, se ha postulado, el curso de la enfermedad (1). No hay evidencia comparativa entre el TCPH y eculizumab, y sus indicaciones son distintas. El TCPH tiene unas indicacionesconcretas (SMD/Leucemia aguda, aplasia medular o HPN de evolución muy desfavorable a pesar de recibir tratamiento con eculizumab) y supondría el tratamiento de elección cuando la enfermedad adquiere un curso amenazante para la vida, aun cuando va asociado a morbi-mortalidad significativa. Eculizumab no puede considerarse tampoco una alternativa per se a la anticoagulación pese a la evidencia de que efectivamente reduce la trombosis es adecuada (9).

Eculizumab presenta un buen perfil de seguridad, basado en la evaluación inicial de seguridad para eculizumab en HPN, en SHUa, en los ensayos realizados en otras indicaciones y en la experiencia post-comercialización; debiendo destacarse las infecciones graves (especialmente relacionadas con gérmenes encapsulados), la aparición de anticuerpos anti-eculizumab y la reaparición de hemólisis al suspenderse el tratamiento. La experiencia post- autorización no difiere de los resultados de seguridad procedente de los ensayos clínicos, si bien no se han publicado datos sobre la seguridad de eculizumab en pacientes con HPN a largo plazo.

Quedaría, sin embargo, por definir qué grupo de pacientes serían los que se beneficiarán del tratamiento ya que se han descrito recuperaciones espontáneas (5). Los ensayos clínicos, así como la mayoría de las series publicadas, incluyeron pacientes con dependencia transfusional, anemia hemolítica grave y con un determinado porcentaje de hematíes tipo III. En las series publicadas también se han incluido pacientes con síntomas invalidantes como, crisis de dolor, trombosis o lesión tisular como insuficiencia renal o hipertensión pulmonar, ya que la mayoría de las guías clínicas avalan el tratamiento en estos grupos de enfermos (1, 10, 11, 12). Aunque no puede descartarse que haya más pacientes que se puedan beneficiar del tratamiento (13), no todos responden y un porcentaje significativo sigue requiriendo transfusiones periódicas, por lo que probablemente sean los grupos anteriormente mencionados los que más se beneficien (1).

Por otra parte, la experiencia es limitada en mujeres gestantes, y dado que las inmunoglobulinas atraviesan la barrera placentaria y podría causar la inhibición del complemento terminal en la circulación fetal, el uso de eculizumab en estas pacientes debería evaluarse caso por caso, aunque existen algunas notificaciones de empleo seguro de eculizumab durante el embarazo (14, 15).

Los escasos datos procedentes de poblaciones pediátricas también son concordantes con los de la población adulta, si bien no pueden obtenerse conclusiones sólidas de la eficacia y seguridad, por lo que debe valorarse el uso de eculizumab individualmente.

No deben tratarse pacientes con infección activa por gérmenes encapsulados o no vacunados y extremarse las precauciones en pacientes con alto riesgo de infección (neutropenia, déficit de complemento, infecciones bacterianas activas entre otras…).

Otro aspecto a tener en cuenta es que eculizumab no act√ļa contra la anormalidad celular de la HPN. As√≠ pues, una vez iniciado su uso, puede requerirse una administraci√≥n prolongada. Adem√°s, la reducci√≥n de la hem√≥lisis en los pacientes tratados con eculizumab aumenta las c√©lulas tipo III desde una media del 28% basalmente, al57% en la semana 26 y al 52% en la semanas 52 (comparadas con un34% y un 36% respectivamente en los pacientes tratados con placebo). Estas c√©lulas carecen de prote√≠nas ligadas al GPI por loque desde un punto de vista te√≥rico podr√≠a aumentar la hem√≥lisis al suspenderse eculizumab. Se ha notificado sin embargo la interrupci√≥n del tratamiento en 19 pacientes, sin que se asociara a hem√≥lisis grave (16).

As√≠ pues, y en concordancia con la actualizaci√≥n del 2014 del Consenso espa√Īol para diagn√≥stico y tratamiento de Hemoglobinuria Parox√≠stica Nocturna (11), el uso de eculizumab en HPN estar√≠aindicado en el tratamiento de adultos y ni√Īos con HPN y cualquiera de las siguientes condiciones:

  1. Requerimiento transfusional regular debido a hemólisis.
  2. Anemia hemolítica intravascular crónica definida por: anemia grave y LDH > 1,5 LSN, junto con síntomas clínicos debidos a anemia hemolítica.

Deber√≠a valorarse individualmente el uso de eculizumab en pacientes sin las caracter√≠sticas anteriores que presenten complicaciones graves producidas por la hem√≥lisis como trombosis grave o trombosis de repetici√≥n bajo anticoagulaci√≥n o da√Īo tisular importante (hipertensi√≥n pulmonar o insuficiencia renal cr√≥nica cl√≠nicamente significativas, episodios repetidos de insuficiencia renal aguda, debidas a HPN, afectaci√≥n de m√ļsculo liso que curse con s√≠ntomas invalidantes como dolor intenso abdominal, lumbar o espasmo esof√°gico que requiera de hospitalizaci√≥n o toma de opioides).

Esta √ļltima condici√≥n, como se ha discutido, no est√° basada en evidencias de alto nivel, y debemos considerarla como una recomendaci√≥n basada en opiniones de expertos.

Su uso podría considerarse igualmente en pacientes embarazadas.

Los pacientes asintomáticos, especialmente aquellos con clon de HPN < 10% o aquellos con síntomas leves, no deberían ser tratados con eculizumab.

Debe vacunarse a los pacientes frente al meningococo antes de iniciar el tratamiento con eculizumab. La vacunación debe incluir protección frente a todos los serotipos disponibles.

Por √ļltimo, deber√° reevaluarse el beneficio del tratamiento a los3 meses del inicio y posteriormente al menos cada 6 meses, incluido el beneficio cl√≠nico, anal√≠tico y otros aspectos como el cumplimiento terap√©utico y el empleo √≥ptimo del resto de medidas de soporte.Antes de suspenderse el tratamiento deber√° evaluarse exhaustivamente el caso (11).

Sería recomendable que el uso de eculizumab quedase restringido a unidades con experiencia.

CONCLUSI√ďN

Eculizumab ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de HPN mejorando la hemólisis, la anemia y la calidad de vida, con un perfil de seguridad manejable. Además, parece disminuir la tasa de eventos trombóticos. No existen alternativas adecuadas en pacientes con requerimientos transfusionales elevados, excepto el TCPH o los tratamientos exclusivamente de soporte no dirigidos frente al mecanismo etiopatogénico de la enfermedad.

El uso de eculizumab en HPN estaría indicado en el tratamiento de adultos con HPN y cualquiera de las siguientes condiciones:

  1. Requerimientos transfusionales elevados debidos a hemólisis.
  2. Anemia hemolítica intravascular crónica definida por: anemia grave y LDH >1,5 LSN, junto con síntomas clínicos debidos a anemia hemolítica.

Deber√≠a valorarse individualmente el uso de eculizumab en pacientes sin las caracter√≠sticas anteriores que presenten complicaciones graves producidas por la hem√≥lisis, como trombosis grave o trombosis de repetici√≥n bajo anticoagulaci√≥n o da√Īo tisular importante (hipertensi√≥n pulmonar o insuficiencia renal cr√≥nica cl√≠nicamente significativas, episodios repetidos de insuficiencia renal aguda debidas a HPN, afectaci√≥n de m√ļsculo liso que curse con s√≠ntomas invalidantes como dolor intenso abdominal, lumbar o espasmo esof√°gico que requiera de hospitalizaci√≥n o toma de opioides).

El uso en ni√Īos y pacientes embarazadas debe valorarse individualmente.

Deberá reevaluarse el beneficio del tratamiento con frecuencia y sería recomendable que su uso quedase restringido a unidades con experiencia.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Aitana Calvo Ferr√°ndiz
Farmac√≥loga cl√≠nica y onc√≥loga m√©dica. Hospital GeneralUniversitario Gregorio Mara√Ī√≥n. Madrid

Comunidad Autónoma de Andalucía

Programa de Evaluación, Seguimiento y Financiación de Tratamientos Farmacológicos de Alta Complejidad del CatSalut

Servicio Aragonés de Salud

√Ālvaro Urbano
Hematólogo. Hospital Universitari Clínic Barcelona

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia, Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Federaci√≥n Espa√Īola de Enfermedades Raras y la Asociaci√≥n Espa√Īola Hemoglobinuria Parox√≠stica Nocturna han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el Grupo de Coordinaci√≥n del Posicionamiento Terap√©utico.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.