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Informe de Posicionamiento Terapéutico de lipegfilgrastim (Lonquex®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT-LIPEGFILGRASTIM/V1/18032015

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de lipegfilgrastim (Lonquex®)

Fecha de publicaci贸n: 18 de marzo de 2015

Lipegfilgrastim est谩 indicado en la reducci贸n de la duraci贸n de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes con tumores malignos tratados con quimioterapia (QT) citot贸xica (con excepci贸n de leucemia mieloide cr贸nica y s铆ndromes mielodispl谩sicos).

La QT citot贸xica por su acci贸n supresora del sistema hematopoy茅tico, produce neutropenia, considerada la mayor toxicidad limitante de dosis de estos medicamentos. El retraso o abandono del tratamiento debido a la neutropenia puede comprometer los resultados terap茅uticos.

La neutropenia y en 煤ltima instancia sus potenciales consecuencias, como fiebre e infecciones, dan lugar a una mayor hospitalizaci贸n de los pacientes, consumo de antibi贸ticos, y un mayor riesgo de mortalidad.

En un estudio prospectivo observacional en Europa en 444 pacientes con c谩ncer de mama, la incidencia de fiebre neutrop茅nica (FN) fue del 6% y la incidencia de neutropenia de grado 4 o neutropenia grave (NG) del 34%. En 305 pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) la incidencia de FN fue del 22% y en pacientes con linfoma de Hodgkin (LH) del 15%. La incidencia de NG fue del54% en LNH y del 40% en LH (1). Estos porcentajes dan idea de la magnitud del problema especialmente si tenemos en cuenta que elriesgo ajustado de mortalidad en pacientes con c谩ncer y QT con FNes al menos 15% mayor que el de aquellos pacientes sin FN (2).

Desde los a帽os noventa han ido apareciendo en el mercado diferentes medicamentos que tienen como principio activo factor estimulante de colonias granuloc铆ticas para proteger a los pacientes a riesgo de desarrollar FN. En el a帽o 1991 se autoriz贸 la primera mol茅cula de filgrastim recombinante hG-CSF, comercializada con el nombre de Neupogen®.Desde entonces se han autorizado como medicamentos biosimilares otros que contienen filgrastim obtenido por tecnolog铆a recombinante (Nivestim®, Ratiograstim®, Zarzio® y recientemente Grastofil®). Lenograstim se autoriz贸 en 1997 con el nombre de Granocyte®.

El factor estimulante de colonias granuloc铆ticas 贸 G-CSF 贸 FEC es una glicoprote铆na que posee el organismo de manera natural compuesta por una 煤nica cadena polipept铆dica de 174-177 amino谩cidos que est谩n glicosilados en el amino谩cido treonina133. Esta glicoprote铆na regula la proliferaci贸n y diferenciaci贸n de c茅lulas progenitoras en la m茅dula 贸sea, libera neutr贸filos maduros a la sangre perif茅rica, es un regulador de la granulopoyesis actuando en diferentes etapas del desarrollo de las c茅lulas mieloides, y favorece las funciones del neutr贸filo maduro como la quimiotaxis, la fagocitosis y el metabolismo oxidativo. Su acci贸n se produce mediante la uni贸n a un receptor de alta afinidad.

El riesgo de FN depende de una variedad de factores, como el tipo de tumor, la QT, y factores relacionados con el paciente. Los pacientes que experimentan un episodio de FN tienen un mayor riesgo de tener episodios subsiguientes.

Se recomienda el uso de los factores estimulantes de las colonias de granulocitos (G-CSF o FEC) en reg铆menes con un riesgo de FN 鈮20% (c谩ncer de mama, linfomas, leucemias) y en reg铆menes donde el mantenimiento de la dosis condiciona el pron贸stico de la patolog铆a; por ejemplo TAC (docetaxel, adriamicina, ciclofosfamida) o CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona).

LIPEGFILGRASTIM(LONQUEX®)

Lonquex® es una soluci贸n para inyecci贸n en jeringa precargada que contiene lipegfilgrastim, una mol茅cula de filgrastim (r-met-HuG-CSF) de 19 KDa producida en E.coli unida covalentemente a una mol茅cula pegilada de polietilenglicol de20KDa. Existe otro medicamento en el mercado cuya mol茅cula tambi茅n es filgrastim pegilado o pegfilgrastim, cuyo nombre comercial es Neulasta®.Tanto lipegfilgrastim como pegfilgrastim presentan la ventaja frente a la mol茅cula de filgrastim no pegilado de ser administrados v铆a subcut谩nea (SC) 24 horas despu茅s de la QT una 煤nica vez durante el ciclo de quimioterapia, mientras que el filgrastim se administra diariamente desde las 24 horas despu茅s de completada la QT hasta la recuperaci贸n del nadir, o hasta alcanzar un determinado umbral, generalmente durante 7 d铆as(pudiendo llegar a un m谩ximo de 14 d铆as). Por tanto, la pegilaci贸n confiere una semivida m谩s larga al medicamento, lo que permite su administraci贸n SC una 煤nica vez por ciclo de QT frente a la dosificaci贸n diaria de filgrastim, lo que redunda en una pauta m谩s c贸moda para el paciente.

El desarrollo cl铆nico consta de seis ensayos cl铆nicos; tres estudios en voluntarios sanos, un estudio fase II de b煤squeda de dosis y dos estudios fase III en pacientes con tumores malignos.

Farmacolog铆a

Los resultados obtenidos en los estudios de farmacolog铆a sugieren un perfil de absorci贸n de lipegfilgrastim m谩s sostenido comparado con la misma dosis de pegfilgrastim. Lipegfilgrastim tiene una vida media 10 horas m谩s prolongada que pegfilgrastim en voluntarios sanos. La eliminaci贸n m谩s lenta en lipegfilgrastim se refleja en valores de vida media m谩s largos para lipegfilgrastim que con pegfilgrastim, dando lugar a una exposici贸n acumulada de medicamento entre 56% y 64% m谩s alta para lipegfilgrastim y un pico de exposici贸n entre 22% a 36% m谩s alto para lipegfilgrastim que pegfilgrastim. Este mayor tiempo de exposici贸n podr铆a traducirse en una duraci贸n m谩s prolongada de la acci贸n de lipegfilgrastim, si bien el comportamiento farmacol贸gico no parece traducirse en beneficio cl铆nico adicional.

Eficacia

La eficacia de lipegfilgrastim se basa principalmente en los resultados de dos estudios pivotales en pacientes con c谩ncer de mama (XM22 03) y de pulm贸n (XM22 04) que recibieron QT mielot贸xica.

El estudio pivotal XM22-03 incluy贸 mujeres con c谩ncer de mama tratadas con doxorrubicina y docetaxel no tratadas previamente con QT. Fue un ensayo aleatorizado, doble ciego de no-inferioridad de lipegfilgrastim frente a pegfilgrastim (3). La incidencia esperada de FN en estas pacientes era superior al 20%, lo que justificar铆a el uso de G-CSF. La variable principal de eficacia fue la duraci贸n de la neutropenia grave (DNG) en el ciclo1. El 74% de las pacientes en ambos brazos recib铆an QT en adyuvancia y el resto como tratamiento metast谩sico. La duraci贸n media de la NG en las pacientes tratados con pegfilgrastim fue0,8卤0,9 d铆as y 0,7卤0,9 d铆as para las que recibieron lipegfilgrastim(an谩lisis de regresi贸n de Poisson: IC95% CI de -0,498 a 0,062;p=0,1260), demostr谩ndose la no-inferioridad de lipegfilgrastim para la variable principal de eficacia DNG en el ciclo 1. Adem谩s, el48,9% de las pacientes tratadas con pegfilgrastim y el 56,4% de las que recibieron lipegfilgrastim no tuvo ning煤n episodio de NG en elciclo 1. No se observaron diferencias significativas en las variablessecundarias de eficacia entre ambos tratamientos.

El estudio pivotal XM22-04 (no publicado) compar贸 lipegfilgrastim frente a placebo en pacientes con c谩ncer de pulm贸n no microc铆tico IIIb/IV que no hab铆an recibido QT previa, tratados con etop贸sido y cisplatino.

Aunque la asociaci贸n etop贸sido + cisplatino no se considera tratamiento de elecci贸n en la Uni贸n Europea en este momento, la incidencia de FN esperada con esta combinaci贸n es mayor que la que se esperar铆a con el tratamiento actualmente establecido (cisplatino + citost谩tico de tercera generaci贸n, como paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, vinorelbina e irinotecan). No obstante y dado que la incidencia esperada de FN para etop贸sido + cisplatino es del 8-18%, el uso de placebo parece justificado desde un punto de vista 茅tico. La variable principal de este estudio fue la incidencia/tasa de FN en el ciclo 1, siendo el objetivo del estudio la demostraci贸n de la superioridad de lipegfilgrastim frente a placebo.

El 16,8% de los pacientes en la rama placebo y 14% de los pacientes en el brazo de lipegfilgrastim estaban con tratamiento adyuvante, el resto con tratamiento por met谩stasis. El ensayo no demostr贸 diferencias estad铆sticamente significativas en la variable principal, (incidencia de la FN en el ciclo 1), aunque las diferencias fueron num茅ricamente favorables a lipegfilgrastim para la incidencia/tasa de FN: 2,4% lipegfilgrastim vs. 5,6% placebo [6 vs.7 pacientes] p=0,1151). La incidencia de FN en el grupo de lipegfilgrastim fue aproximadamente la mitad de la del grupo tratado con placebo y se observaron resultados estad铆sticamente mejores para lipegfilgrastim en la mayor铆a de las variables secundarias de eficacia.

El an谩lisis de eficacia combinando ambos estudios muestra resultados similares a los de los estudios individuales.

En ambos estudios pivotales se excluyeron pacientes con alteraci贸n de la funci贸n renal y hep谩tica, por lo que la informaci贸n que hay disponible de la eficacia de lipegfilgrastim en estos pacientes es muy limitada.

Seguridad

Un porcentaje significativo de las reacciones adversas observadas en ambos estudios pivotales podr铆a explicarse por las enfermedades de base y el tratamiento de QT que recib铆an los pacientes (alopecia, n谩useas, v贸mitos, astenia, diarrea, neutropenia y leucopenia).

En los estudios en los que se comparaba pegfilgrastim con lipegfilgrastim la frecuencia de las reacciones adversas relacionadas con G-CSF , fue ligeramente superior en el grupo tratado con lipegfilgrastim (dolor 贸seo 13,9% vs. 9,9%; mialgias 8,9% vs. 5,9% y cefalea 8,9% vs. 5,0%). Estas reacciones adversas tambi茅n fueron m谩s frecuentes para lipegfilgrastim en comparaci贸n con placebo (dolor 贸seo 2,0% vs. 0,8%; artralgias 2,4% vs. 1,6%; dolor de espalda 3,6% vs. 1,6% y cefalea 3,6% vs. 3,2%).

En cuanto a las alteraciones de los par谩metros de laboratorio, la mayor铆a de las que se observaron fueron las que ya se conoce que se asocian al tratamiento con G-CSF. Sin embargo, hubo m谩s casos de trombocitopenia, aumento de LDH y alteraciones de la funci贸n hep谩tica, hipopotasemia, y anemia que requirieron transfusiones o administraci贸n de eritropoyetinas en el grupo de lipegfilgrastim que en el de pegfilgrastim o placebo.

Los datos sobre la presencia de anticuerpos anti-lipegfilgrastim indican una baja frecuencia para los pacientes tratados conlipegfilgrastim (2,76%) que es similar a la de los tratados con pegfilgrastim (3,72%) y placebo (2,48%).

La principal incertidumbre relacionada con la seguridad de lipegfilgrastim se refiere al potencial incremento de riesgo de progresi贸n de la enfermedad de base y la mortalidad que se observ贸 en el estudio XM22-04 en pacientes con c谩ncer de pulm贸n no microc铆tico. En este estudio la tasa de mortalidad al final del periodo de seguimiento (d铆a 85) en el grupo de Lonquex®aunque era num茅ricamente m谩s alta, no fue estad铆sticamente significativa respecto al grupo de placebo (7,2% para placebo vs. 12,5% para lipegfilgrastim) los acontecimientos adversos de progresi贸n de la enfermedad fueron 13,6% para placebo vs. 19,4% para lipegfilgrastim y los acontecimientos adversos de progresi贸n de laenfermedad que llevaron a la muerte fueron del 1,6% para placebo vs. 5,6% para lipegfilgrastim. La descripci贸n disponible de los casos no proporciona, en general, suficiente informaci贸n sobre la naturaleza de estos acontecimientos que permitan evaluar la asociaci贸n causal entre estos casos y lipegfilgrastim.

En el ensayo de c谩ncer de mama no hay datos de progresi贸n de la enfermedad: a un a帽o no se observ贸 un aumento de la mortalidad con lipegfilgrastim, como era de esperar dada las caracter铆sticas de las pacientes del ensayo (74% tratamiento adyuvante del c谩ncer de mama).

Con el fin de aclarar cualquier duda sobre este efecto, la Compa帽铆a debe llevar a cabo un ensayo post-autorizaci贸n de tres ramas que compare lipegfilgrastim con placebo y pegfilgrastim en pacientes con c谩ncer de pulm贸n no microc铆tico avanzado que reciban QT moderadamente citot贸xica (riesgo de FN <20%). El estudio deber谩 recoger datos comparativos que incluyan detalles de los casos de progresi贸n de la enfermedad de base as铆 como si llevan mortalidad asociada.

DISCUSI脫N

Lipegfilgrastim no se presenta como un biosimilar a pegfilgrastim, sino que es una mol茅cula distinta y estructuralmente diferente de cualquier otro filgrastim pegilado y por tanto se considera una sustancia activa nueva.

Sin embargo, ambas mol茅culas tienen la misma indicaci贸n terap茅utica 鈥淩educci贸n de la duraci贸n de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes con tumores malignos tratados con quimioterapia citot贸xica (con excepci贸n de leucemia mieloide cr贸nica y s铆ndromes mielodispl谩sicos)鈥. Otros medicamentos que tienen como principio activo filgrastim y lenograstim tambi茅n comparten esta indicaci贸n, aunque estos 煤ltimos tienen indicaciones m谩s amplias.

En la pr谩ctica diaria se emplean los diferentes G-CSF para la prevenci贸n de la neutropenia y la FN, sin que las gu铆as de pr谩ctica cl铆nica o recomendaciones se decanten por ning煤n medicamento en particular por razones de eficacia o seguridad, m谩s all谩 de las consideraciones relacionadas con la mayor comodidad para el paciente y adaptabilidad al Sistema Sanitario (4).

Los resultados obtenidos en los estudios de farmacolog铆a muestran una mayor exposici贸n acumulada y un pico de exposici贸n m谩s alto con lipegfilgrastim que con pegfilgrastim.

En cuanto a la eficacia, una posible explicaci贸n de que los porcentajes hallados al evaluar el objetivo principal no alcanzaran diferencias estad铆sticamente significativas con el placebo en el estudio XM22 04 podr铆a ser la baja tasa de incidencia de FN esperada en estos pacientes (<20%) y la exclusi贸n de pacientes de alto riesgo del estudio.

En general, lipegfilgrastim y pegfilgrastim comparten los apartados de advertencias y reacciones adversas de la Ficha T茅cnica.

La reacci贸n adversa m谩s caracter铆stica a corto plazo es el dolor musculoesquel茅tico. A largo plazo se han descrito alteraciones en el bazo, desde esplenomegalia asintom谩tica a rotura espl茅nica, reacciones adversas pulmonares, crisis hemol铆ticas en pacientes con anemia falciforme, dolor musculoesquel茅tico y disuria.

En ambas mol茅culas se producen alteraciones anal铆ticas como elevaciones de la fosfatasa alcalina, LDH y 谩cido 煤rico, a veces incluso de transaminasas que generalmente son reversibles y de moderada intensidad.

Ambas mol茅culas pueden promover el crecimiento de c茅lulas mieloides y c茅lulas no mieloides in vitro. La seguridad y la eficacia de estos medicamentos no se han estudiado en pacientes con leucemia mieloide cr贸nica, s铆ndrome mielodispl谩sico o leucemia mieloide aguda y por tanto no debe ser usado en estos pacientes.

Existen dudas sobre la relaci贸n entre la administraci贸n de G- CSF recombinantes y un incremento del riesgo de progresi贸n tumoral en pacientes con c谩ncer tratados con QT citot贸xica. Con los datos disponibles no est谩 claro cu谩l es el impacto que la histolog铆a tumoral, factores de riesgo de progresi贸n (edad avanzada, ECOG...), la toxicidad concomitante de los antineopl谩sicos y el tratamiento con G-CSF tienen sobre el riesgo de progresi贸n. A lo largo del desarrollo se ha encontrado que cada mol茅cula pegilada tiene diferente comportamiento respecto al perfil farmacocin茅tico y farmacodin谩mico, reafirm谩ndose as铆 la singularidad de cada medicamento.

A pesar de que la poblaci贸n incluida en el estudio en pacientes con CPNM en la pr谩ctica cl铆nica habitual no es com煤nmente tratada como se hace en el ensayo cl铆nico, la principal incertidumbre relacionada con la seguridad de lipegfilgrastim se refiere al potencial incremento de riesgo de progresi贸n de la enfermedad de base y la mortalidad a tres meses que se observ贸 en el ensayo cl铆nico pivotal en pacientes con c谩ncer de pulm贸n no microc铆tico, lo que ha requerido la realizaci贸n de un ensayo cl铆nico postautorizaci贸n que deber谩 finalizar antes de junio de 2017 (5).

Tanto lipegfilgrastim como pegfilgrastim tienen limitado su uso en ni帽os, tampoco se debe administrar estos medicamentos a pacientes pedi谩tricos que reciban altas dosis de quimioterapia (1,5).

Es importante tener en cuenta la posibilidad de reactividad cruzada entre los medicamentos que contienen filgrastim, por tanto lipegfilgrastim no puede ser considerado una alternativa a otros medicamentos cuando estos no se pueden administrar o no funcionan adecuadamente por problemas de hipersensibilidad de los pacientes.

CONCLUSI脫N

Lipegfilgrastim es la segunda mol茅cula pegilada de filgrastim en el mercado, y se presenta como una alternativa al medicamento ya autorizado, sin que muestre aportar m谩s ventajas en la pr谩ctica cl铆nica que disponer de una opci贸n m谩s en el arsenal terap茅utico.

Existen incertidumbres anteriormente descritas respecto al potencial efecto de lipegfilgrastim sobre la progresi贸n de la enfermedad de base, hecho que ha sido observado en pacientes con c谩ncer de pulm贸n no microc铆tico.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Aunque no se han encontrado diferencias cl铆nicamente relevantes entre la eficacia de lipegfilgrastim y sus alternativas terap茅uticas, las incertidumbres observadas en su perfil deseguridad, sobre todo en c谩ncer de pulm贸n no microc铆tico, han de ser consideradas junto con otros criterios cl铆nicos y de eficiencia.

REFERENCIAS

1. Ficha t茅cnica de Lonquex®:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002556/WC500148380.pdf

2. Pettengell R, Schwenkglenks M, Leonard R, et al. Neutropenia occurrence and predictors of reduced chemotherapy delivery: results from the INC-EU prospective observational European neutropenia study. Support Care Cancer. 2008;16:1299-309.

3. Lyman GH, Michels SL, Reynolds MW, Barron R, Tomic KS, Yu J. Risk of mortality in patients with cancer who experience febrile neutropenia. Cancer. 2010; 116 (23): 5555-63.

4. Bondarenko I, Gladkov OA, Elsaesser R, Buchner A, Bias P,. Efficacy and safety of lipegfilgrastim versus pegfilgrastim : a randomized, multicenter, active-control phase 3 trial in patients with breast cancer receiving doxorubicin/docetaxel chemotherapy. BMC Cancer 2013, 13:386

5. EPAR de Lonquex庐 disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002556/WC500148382.pdf

6. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al. European Organisation for Research and Treatment of cancer. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy- induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer.2011; 47 (1): 8-32.

G RUPO DEE XPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Cristina Castilla
Servicio de Hematolog铆a y Oncolog铆a M茅dica. Hospital MoralesMeseguer. Murcia

Comit茅 de Evaluaci贸n de Nuevos Medicamentos en el 脕mbito Hospitalario de Euskadi

Ricardo Cubedo
Onc贸logo m茅dico. Hospital Universitario Puerta de HierroMajadahonda. Madrid

Subdirecci贸n de C. de Farmacia y Productos Sanitarios.Madrid

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Oncolog铆a M茅dica, la Sociedad Espa帽ola de Hematolog铆a y Hemostasia, la Sociedad Espa帽ola de Trombosis y Hemostasia y el Grupo Espa帽ol de Pacientes con C谩ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.