Estreñimiento
Informe de Posicionamiento Terapéutico de naloxegol (Moventig®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

PT-NALOXEGOL/V1/27102016

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de naloxegol (Moventig¬ģ)

Fecha de publicación: 27 de octubre de 2016†

El uso de analgésicos opioides constituye una opción de tratamiento en pacientes con dolor intenso cuando no hayan sido eficaces otros abordajes terapéuticos.
La mayor√≠a de estos medicamentos son agonistas de los receptores opioides y ejercen sus efectos de forma predominante a nivel del sistema nervioso central si bien tambi√©n tienen acci√≥n sobre distintos √≥rganos con musculatura lisa. Adicionalmente a la acci√≥n analg√©sica poseen otras acciones farmacol√≥gicas como depresi√≥n respiratoria, sedaci√≥n, √©mesis y estre√Īimiento.
En concreto, la actividad que los opioides ejercen principalmente debido a la uni√≥n sobre los receptores ¬Ķ presentes, entre otros, en el tracto intestinal, constituye uno de los efectos adversos m√°s comunes con el uso de estos medicamentos, el estre√Īimiento. Este efecto adverso interfiere en la vida diaria del paciente dando lugar a una menor calidad de vida (1).
En la actualidad, en aquellos pacientes en tratamiento con medicamentos opioides, se recomienda prevenir su aparici√≥n con medidas higi√©nico-diet√©ticas y mediante el uso de laxantes tales como laxantes estimulantes, laxantes osm√≥ticos o la combinaci√≥n de ambos. Si el estre√Īimiento persiste se recurre a laxantes emolientes, laxantes de rescate (bisacodilo o enemas) o a la extracci√≥n manual. Si bien el uso de laxantes puede resultar insuficiente en alg√ļn grupo de pacientes (2).
Hist√≥ricamente el estre√Īimiento se defin√≠a como una frecuencia de defecaci√≥n baja. Actualmente, y de acuerdo a los criterios de Roma III (3), incluye entre otros s√≠ntomas: consistencia de las heces, esfuerzo defecatorio y sensaci√≥n de evacuaci√≥n incompleta.

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 2 de junio de 2015

NALOXEGOL(M OVENTIG¬ģ)

Naloxegol es un derivado PEGilado del antagonista del receptor opioide ¬Ķ naloxona.
Est√° indicado en el tratamiento del estre√Īimiento inducido por opioides (EIO) en pacientes adultos con una respuesta inadecuada a los laxantes (4).
Se presenta en forma de comprimidos recubiertos con pel√≠cula en dosis de 12,5 mg y 25 mg. La dosis recomendada de naloxegol es de 25 mg una vez al d√≠a. Se recomienda tomarlo por la ma√Īana para evitar deposiciones durante la noche. Debe tomarse con el est√≥mago vac√≠o al menos 30 minutos antes o 2 horas despu√©s de la primera comida del d√≠a.
Cuando se inicia el tratamiento con naloxegol se recomienda que el paciente suspenda todos los tratamientos laxantes de mantenimiento que esté utilizando en ese momento hasta que se determine el efecto clínico de naloxegol.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En el caso de insuficiencia renal de moderada a grave la dosis inicial recomendada es de 12,5 mg que puede aumentarse a 25 mg si el paciente tolera bien la dosis de 12,5 mg. No se recomienda utilizarlo en pacientes con insuficiencia hep√°tica grave.
En el caso de pacientes en tratamiento con inhibidores moderados de la CYP3A4 (como diltiazem o verapamilo) la dosis inicial es de 12,5 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse hasta 25 mg si el paciente tolera bien la dosis de 12,5 mg. Está contraindicado su uso con inhibidores potentes de la CYP3A4 (claritromicina, ketoconazol, itraconazol, inhibidores de proteasa, etc).

Farmacología

El naloxegol es un derivado PEGilado del antagonista del receptor opioide ¬Ķ naloxona. La PEGilaci√≥n reduce el acceso de naloxegol al SNC al disminuir la permeabilidad pasiva y aumentar el flujo de salida de naloxegol a trav√©s de la barrera hematoencef√°lica. Como consecuencia, la penetraci√≥n de naloxegol en el sistema nervioso central es m√≠nima (5).
En los estudios in vitro se ha demostrado que el naloxegol es un antagonista neutro completo del receptor opioide ¬Ķ. El naloxegol se une a los receptores opioides ¬Ķ del tracto gastrointestinal y act√ļa sobre las causas subyacentes del EIO (reducci√≥n de la motilidad gastrointestinal, hipertonicidad y aumento de la absorci√≥n de l√≠quido), debidas al tratamiento prolongado con opioides.

Eficacia

La eficacia de naloxegol se estudi√≥ en dos ensayos pivotales (Kodiac 4 y Kodiac 5) ambos fase III, multic√©ntricos, doble ciego, controlados con placebo, con dos grupos paralelos con dos dosis de naloxegol (12,5 mg y 25 mg). Se incluyeron 1325 pacientes con dolor no oncol√≥gico y con estre√Īimiento inducido por opioides. La duraci√≥n del periodo de tratamiento de los estudios fue de 12 semanas, con una visita de seguimiento a las 2 semanas despu√©s de la √ļltima dosis del medicamento.
Los criterios de inclusión para ambos estudios fueron:

‚ÄĘDiagn√≥stico confirmado de EIO definido como <3 evacuaciones espont√°neas por semana de media en el periodo confirmatorio previo a la toma del medicamento acompa√Īado de al menos uno de los siguientes s√≠ntomas en, al menos, el 25% de las defecaciones: heces tipo 1 o 2 de acuerdo a la escala de Bristol, esfuerzo defecatorio moderado, intenso o muy intenso, evacuaci√≥n incompleta.

‚ÄĘTratamiento estable de mantenimiento con opioides (dosis diaria total de 30 a 1000 mg de morfina oral o dosis equianalg√©sicas de otros tratamientos opioides durante al menos 4 semanas) para dolor no oncol√≥gico.

Un 54% de los pacientes incluidos en el estudio tenían una respuesta inadecuada a los laxantes (RIL), definida como comunicación por parte del paciente de síntomas simultáneos de EIO, como mínimo de intensidad moderada, mientras recibía al menos una clase de laxantes durante un período mínimo de cuatro días en el período de dos semanas previo al estudio de los cuales, un 37% presentaban respuesta inadecuada al menos a dos clases de laxantes. El resto de pacientes (46% del total), los no-RIL, es decir, sin respuesta inadecuada, eran pacientes con respuesta adecuada a laxantes o pacientes con respuesta desconocida a laxantes, de los cuales el 96,6% eran pacientes con una respuesta desconocida a los laxantes. Los principales criterios de exclusión fueron: pacientes con dolor oncológico, pacientes con alteraciones en la barrera hematoencefálica y pacientes con enfermedad cardiovascular. Se permitió el uso de laxantes de rescate (bisacodilo y enema).
La variable principal de eficacia fue la respuesta al tratamiento definida como al menos 3 evacuaciones espont√°neas por semana y al menos el incremento de 1 evacuaci√≥n espont√°nea semanal sobre la situaci√≥n basal en al menos 9 de las 12 semanas de tratamiento y 3 de las 4 √ļltimas semanas. Se consider√≥ una diferencia cl√≠nicamente relevante en la tasa de respondedores del 10%.
Entre otras las variables secundarias principales fueron la respuesta al medicamento en el subgrupo de pacientes con RIL, tiempo hasta la primera evacuación después de la primera dosis sin el uso de laxantes de rescate en las 24 horas previas.
En el Estudio Kodiac 4 se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de respondedores para ambas dosis comparadas con placebo.

An√°lisis Cochran Mantel-Haenszel de tasa de respuesta de la semana 1 a la 12 (ITT)

Grupo N N¬ļ (%) de respondedores Comparaci√≥n vs. placebo
RR IC 95%
p
NNT

Placebo

214

63 (29,4)

NA

NA

NA

Naloxegol 12.5 mg

213

87 (40,8)

1,380

(1,062 a 1,795)

0,015*

8.8 (4.9 a 40)

Naloxegol 25 mg

214

95 (44,4)

1,509

(1,168 a 1,949)

0,001*

6,7 (4.2 a 16,9)

*Diferencias estadísticamente significativas frente a placebo.

Los resultados de la variable secundaria relativa a la tasa de respondedores en el subgrupo de pacientes con RIL fueron estadísticamente significativos para ambas dosis observándose una mayor tasa de respondedores en el brazo de la dosis de 25 mg.

An√°lisis de la tasa de respuesta de la semana 1 a la 12 en subgrupo con RIL (ITT)

¬°
Grupo N N¬ļ (%) de respondedores Comparaci√≥n vs. placebo
RR IC 95%
p

Placebo

118

34 (28,8)

NA

NA

NA

Naloxegol 12.5 mg

115

49 (42,6)

1,479

(1,038 a 2,107)

0,028*

Naloxegol 25 mg

117

57 (48,7)

1,691

(1,205 a 2,373)

0,002*

*Diferencias estadísticamente significativas frente a placebo.

Se debe destacar que el efecto del tratamiento no fue significativo en el subgrupo de pacientes con no RIL, si bien no se realizó un análisis estadístico formal ya que el análisis estadístico se realizó para las poblaciones combinadas de los dos estudios pivotales.
El tiempo hasta la primera evacuación después de la primera dosis fue más corto (mediana de 5,9-12 h con 25 mg vs 35,8-37,2 h con placebo), con significación estadística, para ambas dosis comparadas con placebo (p<0,001).

An√°lisis Cochran Mantel-Haenszel de tasa de respuesta de la semana 1 a la 12 (ITT)

Grupo de tratamiento n=232 N¬ļ (%) de respondedores Comparaci√≥n vs. placebo
RR IC 95%
p
NNT

Placebo

68 (29,3)

NA

NA

NA

Naloxegol 12.5 mg

81 (34,9)

1,188

0,911 a 1,548)

0,202

Naloxegol 25 mg

92 (39,7)

1,348

1,045 a 1,739)

0,021*

9,7 (5,3 a 57,7)

*Diferencias estadísticamente significativas frente a placebo.

En el Estudio Kodiac 5 se obtuvo una respuesta estadísticamente significativa, para la variable primaria para la dosis de 25 mg (p=0,021) comparado con placebo. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre la dosis de 12,5 mg y placebo (p=0,202).
No se consideran los resultados de las variables secundarias para la dosis de 12,5 mg al no obtener significación estadística en la variable principal.
Los resultados de la variable secundaria relativa a la tasa de respuesta en el subgrupo de pacientes con RIL fueron estadísticamente significativos sólo para la dosis de 25 mg (p=0,014).

An√°lisis de la tasa de respuesta de la semana 1 a la 12 en subgrupo con RIL (ITT)

¬°
Grupo N N¬ļ (%) de respondedores Comparaci√≥n vs. placebo
RR IC 95%
p

Placebo

121

31,4

NA

NA

NA

Naloxegol 12.5 mg

125

42,4

1,350

(0,967 a 1,884)

0,074

Naloxegol 25 mg

124

46,8

1,489

(1,078 a 2,058)

0,014*

*Diferencias estadísticamente significativas frente a placebo.

El tiempo hasta la primera evacuación después de la primera dosis fue más corto, con significación estadística, para ambas dosis comparadas con placebo (p<0,001) .
El uso de laxantes de rescate (bisacodilo) al menos en una ocasión fue: en el estudio Kodiac 4: 72%, 63,4% y 54,7% para placebo, 12,5 y 25mg respectivamente. En el estudio Kodiac 5: 70,7%, 57,3% y 57,3% para placebo, 12,5 y 25mg respectivamente.
En relaci√≥n a la eficacia en pacientes con estre√Īimiento por opioides y dolor oncol√≥gico, fueron evaluados en el estudio NR 06 sin que sea posible extraer resultados debido al peque√Īo tama√Īo de muestra.

Seguridad(5)

La seguridad se evaluó principalmente en cuatro estudios fase III (uno de los cuales fue de extensión del Kodiac 4), presentando uno de ellos una duración de 52 semanas (estudio abierto). La duración de los estudios controlados con placebo fue de 12 semanas.
La incidencia de efectos adversos graves fue similar entre los grupos de tratamiento, siendo la neumonía (<1% en todos los grupos) el efecto adverso mayoritariamente comunicado.
Se comunicó una mayor incidencia de efectos adversos en el grupo de tratamiento con la dosis de 25 mg, siendo los más frecuentes los efectos adversos gastrointestinales con una frecuencia >5% (dolor abdominal, diarrea, náuseas, flatulencia,…) observándose principalmente su aparición en los 7 primeros días de tratamiento.
Los abandonos del tratamiento debidos a los efectos adversos se observaron mayoritariamente en el grupo de naloxegol 25 mg (alrededor del 10%) y parecen debidas a la incidencia de diarrea grave y dolor abdominal.
No se observaron se√Īales de alerta en cuanto al riesgo cardiovascular. Sin embargo, se observ√≥ un peque√Īo desequilibrio en la incidencia del incremento de la presi√≥n arterial y de los s√≠ncopes. Estos efectos se incluyeron en el plan de manejo de riesgos de farmacovigilancia para su seguimiento.
De acuerdo con las puntuaciones de medición del dolor, naloxegol no interfirió con la analgesia y no se detectaron cambios inesperados en las dosis de opioides diarias. A pesar de un cierto desequilibrio en la información de la hiperhidrosis y el dolor, no se detectaron signos claros de síntomas de abstinencia de opioides durante el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de la abstinencia de opioides no se puede excluir totalmente.
Actualmente existe un plan de gestión de riesgos, para valorar los efectos adversos a nivel gatrointestinal y cardiovascular, el síndrome de abstinencia a opiáceos, y evitar su uso fuera de ficha técnica.

DISCUSI√ďN

La eficacia de la dosis de 25 mg ha sido confirmada mediante los estudios clínicos pivotales frente a placebo, con una relevancia clínica ligeramente superior al margen establecido por la EMA, 10%, en la variable principal.
Naloxegol se ha estudiado como monoterapia de mantenimiento en el estre√Īimiento inducido por opioides en pacientes con dolor no oncol√≥gico y en pacientes que no respond√≠an a tratamiento con laxantes, y no como terapia combinada con laxantes. Hubiera sido adecuada la comparaci√≥n con la combinaci√≥n de varios laxantes que es la pr√°ctica habitual.
En relación a los estudios Kodiac 4 y Kodiac 5 se observó un efecto consistente y con significación estadística en los pacientes con RIL para la dosis de 25mg e inconsistente para la dosis de 12,5mg en la variable principal de eficacia, en base a lo cual, la pauta posológica habitual es de 25 mg al día. No hubo significación estadística en los pacientes con no-RIL en ninguno de los estudios pivotales.
Por esta razón durante la evaluación de la solicitud la indicación fue restringida al grupo de pacientes (pacientes con respuesta inadecuada a laxantes) en el que se había demostrado, de modo consistente, la eficacia del tratamiento.
Los dos estudios pivotales excluyeron pacientes con dolor oncol√≥gico, el √ļnico estudio que incluy√≥ este grupo de pacientes (estudio NR 06) tiene un tama√Īo de muestra muy peque√Īo y no es posible extraer conclusiones del mismo. Desde un punto de vista farmacol√≥gico, dado el mecanismo de acci√≥n del medicamento, la eficacia no deber√≠a ser diferente entre pacientes oncol√≥gicos y no oncol√≥gicos. Sin embargo, debido a la falta de datos en este grupo de poblaci√≥n se debe tener precauci√≥n en este grupo de pacientes prestando especial atenci√≥n en pacientes con riesgo de perforaci√≥n gastrointestinal como los que tienen neoplasias malignas subyacentes digestivas, de peritoneo u ovario, o en tratamiento con inhibidor de VEGF. Se vigilar√° estrechamente la seguridad en este grupo de pacientes.
En los estudios cl√≠nicos no se incluyeron pacientes con alteraciones cl√≠nicamente importantes de la barrera hematoencef√°lica (como neoplasias malignas primarias, met√°stasis en el SNC u otros procesos inflamatorios, esclerosis m√ļltiple activa, enfermedad de Alzheimer avanzada, etc.), porque pueden tener riesgo de penetraci√≥n de naloxegol en el SNC. Los ensayos cl√≠nicos tampoco incluyeron pacientes con enfermedad cardiovascular.
La penetración de naloxegol en el sistema nervioso central es mínima, pero no se puede descartar la aparición de síndromes de abstinencia a opioides.
El tratamiento actual del estre√Īimiento inducido por opioides incluye diversas estrategias no farmacol√≥gicas as√≠ como varios tipos de laxantes, estimulantes, emolientes, laxantes de rescate (supositorios de glicerina, bisacodilo, enemas) o la extracci√≥n manual. Deber√≠an realizarse ensayos cl√≠nicos comparativos con laxantes, para conocer la eficacia real de naloxegol.
Existe un medicamento autorizado en el a√Īo 2008, metilnaltrexona, que comparte el mecanismo de acci√≥n de naloxegol ya que es un antagonista perif√©rico del receptor opioide 5 y est√° autorizado para el tratamiento del estre√Īimiento inducido por opioides en pacientes adultos con enfermedad avanzada en tratamiento paliativo cuando su respuesta a la terapia laxante habitual no sea suficiente. Este medicamento se administra mediante inyecci√≥n subcut√°nea y en la actualidad su eficacia y seguridad tan s√≥lo se ha estudiado en pacientes que presentaban una enfermedad terminal avanzada y una esperanza de vida limitada. Los estudios de eficacia tuvieron una duraci√≥n de 4 semanas (2 semanas la fase ciega) y el dise√Īo de los estudios as√≠ como las variables elegidas var√≠an con respecto a las estudiadas para naloxegol con lo que no es factible la comparaci√≥n entre ambos medicamentos.
El perfil de seguridad de naloxegol se considera aceptable. Las reacciones adversas más frecuentes son aquellas gastrointestinales relacionadas con su mecanismo de acción y se relacionan con la dosis.
El titular de la utorización deberá realizar dos estudios observacionales durante la comercialización para caracterizar el riesgo cardiovascular potencial, así como la seguridad en pacientes oncológicos.

CONCLUSI√ďN

Naloxegol podr√≠a ser una opci√≥n de tratamiento oral en aquellos pacientes con estre√Īimiento inducido por opioides que no hayan respondido a la terapia laxante habitual y sin olvidar las medidas higi√©nico-diet√©ticas.
Naloxegol se ha estudiado como monoterapia de mantenimiento y no como terapia combinada con laxantes. Tampoco se ha comparado con la combinación de varios laxantes, que es la práctica habitual.
La evidencia de su eficacia se limita a pacientes con estre√Īimiento asociado a opioides con dolor no oncol√≥gico. En base al mecanismo de acci√≥n no deber√≠a haber diferencias de eficacia en pacientes oncol√≥gicos. Sin embargo, actualmente no se dispone de datos por lo que se debe prestar especial atenci√≥n en seguridad.

CONSIDERACIONES FINALES DELGCPT

Naloxegol ha sido financiado con condiciones de visado de inspecci√≥n √ļnicamente en pacientes oncol√≥gicos.

En este escenario tras el análisis económico se recomienda la utilización de naloxegol frente a metilnaltrexona debido fundamentalmente al coste del medicamento y a su vía de administración.

REFERENCIAS

1. Brock C et al: Opioid-induced bowel dysfunction.
Pathophysiolgoy and management. Drugs 2012; 72: 1847-1866.
2. Bell TJ et al: The prevalence, severity and impact of opioid- induced bowel dysfunction: Results of a US and European patient survey (PROBE 1) 2009; 10, 35-42.
3. Rome III Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal
Disorders.
4. Ficha técnica de Moventig. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR
_-_Summary_for_the_public/human/002810/WC500179078.pdf
5. Informe Europeo de evaluación (EPAR) de Moventig.
Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR
_Public_assessment_report/human/002810/WC500179077.pdf
6. Ficha técnica de Relistor. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR
_-_Product_Information/human/000870/WC500050562.pdf

GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Atención

Primaria de Euskadi

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.
El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, La Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Medicina Interna, la Asociaci√≥n Espa√Īola de Gastroenterolog√≠a, la Sociedad Espa√Īola de Patolog√≠a Digestiva, la Sociedad Espa√Īola de Cuidados Paliativos, la Sociedad Espa√Īola de M√©dicos de Atenci√≥n Primaria, la Sociedad Espa√Īola de Farmac√©uticos de Atenci√≥n Primaria y la Sociedad Espa√Īola de Medicina de Familia y Comunitaria han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.