Esclerosis múltiple
Informe de Posicionamiento Terapéutico de dimetilfumarato (Tecfidera®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT-DIMETIL_FUMARATO/V1/22042015

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de dimetilfumarato (Tecfidera®)

Fecha de publicación: 22 de abril de 2015

La esclerosis m√ļltiple (EM) es una enfermedad neurol√≥gica cr√≥nica e inflamatoria en la que se produce desmielinizaci√≥n focal del sistema nervioso central (SNC) (1). Su etiolog√≠a no es bien conocida, aunque se piensa que existe una base autoinmune, con participaci√≥n de la inmunidad celular y humoral, desencadenada por un est√≠mulo desconocido en un sujeto gen√©ticamente predispuesto.

Cl√°sicamente, se han descrito cuatro tipos diferentes de EM (2): esclerosis m√ļltiple recurrente recidivante (EMRR), esclerosis m√ļltiple secundariamente progresiva (EMSP), esclerosis m√ļltiple progresiva primaria (EMPP) y progresiva recurrente (EMPR). Sin embargo, desde un punto de vista terap√©utico, en la actualidad tiende a hablarse de formas de EM que cursan con/sin brotes (episodios agudos de disfunci√≥n neurol√≥gica, considerados la expresi√≥n cl√≠nica de las lesiones inflamatorias agudas).

La EM es una enfermedad frecuente que afecta a m√°s de 2,5 millones de personas a nivel mundial, y es la causa m√°s frecuente de discapacidad no traum√°tica en adultos j√≥venes y de mediana edad. Habitualmente, la EM aparece en la segunda o tercera d√©cada de la vida, siendo la edad media de aparici√≥n alrededor de los 30 a√Īos y apareciendo m√°s frecuentemente en mujeres que en hombres. En Espa√Īa, la prevalencia se sit√ļa en los 100-125 casos por cada100.000 habitantes (3,4)

El manejo terap√©utico de la EM incluye tanto la b√ļsqueda del control de su actividad, de sus brotes cl√≠nicos y la modificaci√≥n del curso de la enfermedad, como el tratamiento sintom√°tico de las complicaciones/secuelas.

En la actualidad, se encuentran autorizados en la Uni√≥n Europea varios medicamentos modificadores de la enfermedad, entre los que se encuentran agentes inmunomoduladores (beta-interferones, acetato de glatir√°mero, anticuerpos monoclonales) (5-9), antagonistas de la alfa-4-beta integrina (natalizumab) (8), an√°logos de esfingosina (fingolimod) (10), agentes inmunosupresores y citot√≥xicos. De forma inminente se incorporar√°n dos nuevos medicamentos recientemente autorizados: alemtuzumab, (anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente al ant√≠geno espec√≠fico de superficie CD52) y teriflunomida (inhibidor de la s√≠ntesis ‚Äúde novo‚ÄĚ de pirimidinas).

En Espa√Īa, entre los diferentes tratamientos disponibles, el consenso de expertos (11) recomienda utilizar como primera l√≠nea de tratamiento de la EMRR: INFő≤-1b subcut√°neo (s.c.), INFő≤-1a s.c. o intramuscular (IM) y acetato de glatir√°mero. En aquellos casos de evoluci√≥n r√°pida y agresiva, natalizumab o fingolimod son tambi√©n opciones de primera l√≠nea.

En segunda l√≠nea (11), para aquellos pacientes que no responden al tratamiento con inmunomoduladores, contin√ļan presentando brotes y actividad lesional (evidenciada con t√©cnicas de neuroimagen), est√°n indicados natalizumab o fingolimod, seg√ļn factores dependientes del paciente, como la gravedad cl√≠nica, las comorbilidades u otros.

En la actualidad, otros tratamientos usados en el pasado para tratar la EM, como mitoxantrona o azatioprina se encuentran en desuso.

A pesar del tratamiento adecuado con las opciones disponibles, un n√ļmero importante de pacientes contin√ļa presentando brotes de la enfermedad y/o acumulando discapacidad. La autorizaci√≥n reciente de varios medicamentos para el tratamiento de EMRR, entre los que se encuentra dimetil fumarato (Tecfidera¬ģ), supondr√° la ampliaci√≥n del abanico de opciones terap√©uticas disponibles, lo que hace necesario conocer en profundidad el perfil de eficacia y seguridad de cada uno de ellos y ponerlos en contexto frente a las alternativas disponibles, para decidir cu√°l es la opci√≥n m√°s adecuada en cada caso.

DIMETILFUMARATO(TECFIDERA®)

Dimetilfumarato (DMF, Tecfidera ¬ģ), est√° autorizado para el tratamiento de formas de EMRR. Se administra en forma de c√°psulas de 120mg (para el inicio del tratamiento y el manejo de las toxicidades) o 240mg, dos veces al d√≠a (dosis de mantenimiento).

Farmacología (12)

DMF es un éster del ácido fumárico que activa la vía de transcripción del factor nuclear 2 (derivado de eritroide 2, Nrf2). Aunque su mecanismo de acción no es del todo conocido, esta vía representaría un sistema de defensa celular ante estímulos potencialmente tóxicos, incluyendo el estrés inflamatorio y oxidativo, ambos presuntamente involucrados en la patogenia de la EM. Mediante la activación de esta vía, se le atribuye a DMF la capacidad de reducir la respuesta de las células inflamatorias, tanto a nivel periférico como central, y de ejercer un efecto citoprotector sobre el sistema nervioso central (SNC) frente a estímulos tóxicos, proporcionando un efecto beneficioso sobre los mecanismos patogénicos de la EM. En base a los datos clínicos disponibles, DMF no ha demostrado tener efecto inmunosupresor.

Desde un punto de vista farmacocinético, DMF se absorbe vía oral y su administración con alimentos contribuye a mejorar la tolerancia frente a los efectos adversos gastrointestinales y la rubefacción.

Con respecto a su metabolismo, se elimina mayormente en forma de dióxido de carbono (CO2) expirado, como parte del ciclo del ácido tri-carboxílico. Posee una vida media de eliminación de 12 minutos y su principal metabolito (mono-metil-fumarato) unas 36 horas, aunque presenta efecto biológico mucho más tiempo. La eliminación renal y fecal es escasa, y representan el 15% y 0.9% de su eliminación, respectivamente. DMF no se metaboliza a través de las isoenzimas del CYP450.

No se han descrito interacciones farmacológicas de interés para DMF. Sin embargo, ante la falta de datos sobre la posible interacción con anticonceptivos orales, se desaconseja el uso conjunto de ambos hasta que se disponga de más datos.

Eficacia (12-16)

Las dosis propuestas para los estudios pivotales se seleccionaron a partir de los resultados de un estudio fase II (C-1900), en el cual se exploraron varias dosis y posolog√≠as (120mg una vez/d√≠a, 120mg tres veces/d√≠a, 240mg tres veces/d√≠a). Este estudio era un ensayo fase II aleatorizado, controlado con placebo con una duraci√≥n total de 48 semanas, con dos periodos de 24 semanas de duraci√≥n cada uno, el primero de ellos con un dise√Īo doble ciego, seguido de un segundo periodo en el que todos los pacientes recibieron DMF y solo era ciega la dosis. Entre las pautas estudiadas, la dosis de 240mg tres veces/d√≠a demostr√≥ superioridad frente a placebo con respecto a lavariable principal (n√ļmero de nuevas lesiones captantes de Gd en RMN) y las variables secundarias de neuroimagen. No se detectaron diferencias en eficacia entre los distintos brazos con tratamiento activo. Considerando estos resultados, para los estudios pivotales se seleccionaron los reg√≠menes de 240mg/8h y 240mg/12h (√©ste √ļltimo no evaluado en este estudio).

La eficacia cl√≠nica de DMF en el tratamiento de la EM se demostr√≥ en dos ensayos cl√≠nicos pivotales fase III, aleatorizados y controlados con placebo (estudios DEFINE [109MS301] y CONFIRM [109MS302], este √ļltimo adem√°s inclu√≠a un brazo de tratamiento con glatir√°mero como control activo).

Los criterios de inclusi√≥n fueron similares en ambos estudios: pacientes con EMRR, edad comprendida entre 18-55 a√Īos, EDSS entre 0-5. Ambos estudios evaluaron la eficacia y seguridad de dos pautas diferentes de DMF (240mg/12h y 240mg/8h, autoriz√°ndose √ļnicamente la primera pauta), con un seguimiento de 2 a√Īos. Se incluyeron tanto pacientes previamente no tratados, como pacientes que previamente hab√≠an recibido tratamiento con otros medicamentos.

Las caracter√≠sticas basales de los pacientes incluidos en ambos estudios fueron comparables: 39-37 a√Īos de edad media, 4,6-5,5 a√Īos desde el diagn√≥stico de EM, puntuaci√≥n EDSS (‚ÄúExpanded Disability Status Scale‚ÄĚ) basal de 2.0-3.0 (para el estudio DEFINE y el estudio CONFIRM, respectivamente).

Pacientes mayores de 55 a√Īos, con EDSS >5,5 o poblaciones especiales con EM (cardi√≥patas, enfermedades cr√≥nicas relevantes no-EM, pacientes con disfunci√≥n renal o hep√°tica, infectados con VIH, VHB o VHC) se excluyeron de los estudios pivotales.

Los principales resultados de eficacia se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1: Resumen de Resultados de Eficacia

Estudio DEFINE
Estudio CONFIRM
PCB
(n=408)
DMF 240 mg 2 veces/día
(n=410)
PCB
(n=363)
DMF 240 mg 2 veces/día
(n=359)
GLAT
(n=350)
Criterios de valoración clínicos a
Tasa anualizada de brotes (IC del 95%) 0,364 (0.303, 0.436) 0,172 d (0.138, 0.214) 0,401 (0.329, 0.488) 0,224 d (0.179, 0.282) 0,286 b (0.232, 0.353)
Razón de tasa (Rate Ratio) (IC del 95 %) 0,47 (0,37, 0,61) 0,56 (0,42, 0,74) 0,71 (0,55, 0,93)
Proporción con recaídas 0,461 0,270 d 0,410 0,291 c 0,321 c
Hazard Ratio (IC del 95 %) 0,51 (0,40, 0,66) 0,66 (0,51, 0,86) 0,71 (0,55, 0,92)
Proporción con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas 0,271 0,164 c 0,169 0,128 e 0,156e
Hazard Ratio (IC del 95 %) 0,62 (0,44, 0,87) 0,79 (0,52, 1,19) 0,93 (0,63, 1,37)
Proporción con progresión de la discapacidad confirmada a las 24 semanas 0,169 0,128 e 0,125 0,078 e 0,108 e
Hazard Ratio (IC del 95 %) 0,77 (0,52, 1,14) 0,62 (0,37, 1,03) 0,87 (0,55, 1,38)

a Análisis por intención de tratar;b valor p < 0,05;c valor p < 0,01;dvalor p < 0,0001;e no estadísticamente significativo. PCB = placebo; DMF = Dimetil Fumarato; GLAT = Acetato de Glatirámero

En el an√°lisis por subgrupos (16), se evalu√≥ la influencia de varios factores relevantes en la eficacia de DMF, como la edad, la puntuaci√≥n EDSS basal, tratamientos previos (na√Įve versus tratados previamente), n√ļmero de brotes durante el a√Īo previo y tiempo desde el diagn√≥stico de la enfermedad, entre otros. En todos los subgrupos analizados se demostr√≥ una eficacia cl√≠nica y estad√≠sticamente significativa frente a placebo. Se observ√≥ un efecto de magnitud ligeramente mayor sobre los brotes en pacientes con EDSS basales menores (<3,5), en pacientes na√Įve y en pacientes <40 a√Īos de edad.

Con respecto a la eficacia a largo plazo, est√° siendo evaluada en un estudio de extensi√≥n a 5 a√Īos que actualmente sigue en marcha (estudio 109MS303). En el momento de la autorizaci√≥n, los datos disponibles de m√°s de 1700 pacientes tratados durante un a√Īo indican que la eficacia de DMF se mantiene durante el periodo estudiado.

Seguridad (12-15)

El perfil de seguridad de DMF se basa en los 4 estudios cl√≠nicos principales (C-1900, 109MS301, 109MS302 y 109MS303). Las reacciones adversas m√°s frecuentes ocurridas en los tratados con DMF fueron: rubefacci√≥n y acontecimientos gastrointestinales (diarrea, n√°useas, dolor abdominal y epigastralgia), con una frecuencia hasta 5 veces mayor que en placebo y glatir√°mero, en el caso de la rubefacci√≥n. La frecuencia de estos efectos adversos fue mayor al inicio del tratamiento (frecuencia m√°xima al mes del inicio) y posteriormente disminuy√≥ con el tiempo de tratamiento. Para mitigar dichos efectos, se recomienda iniciar DMF a dosis de120mg (dos veces/d√≠a) durante una semana y posteriormente, seg√ļn tolerancia, continuar con 240mg dos veces al d√≠a.

El mecanismo de producción de la rubefacción y acontecimientos asociados parece estar relacionado con la liberación de prostaglandinas y para su manejo se recomienda el uso de AINEs.

El mecanismo de producción de los eventos gastrintestinales es desconocido y se seguirá de forma prospectiva después de la comercialización.

Otras alteraciones que se han descrito con una frecuencia mayor en los grupos tratados con DMF fueron: leucopenia, elevación de enzimas hepáticas, prurito y proteinuria.

El descenso medio de recuento de leucocitos observado durante el primer a√Īo de tratamiento fue del 11% para leucocitos y 30% para linfocitos (sobre las cifras basales), sin asociarse con un aumento enacontecimientos adversos graves o infecciones graves. Dicho descenso se produjo principalmente entre la semana 4 y la semana 48 de tratamiento, alcanz√°ndose en ese punto una meseta que se mantuvo hasta la semana 98 de tratamiento. En los estudios cl√≠nicos se observ√≥ una recuperaci√≥n leve en el recuento de leucocitos a partir de la 4 semana tras la suspensi√≥n del tratamiento (por haber completado el tratamiento, o tras suspensi√≥n del tratamiento porotros motivos).

La aparición de eventos adversos renales/ urinarios, como proteinuria, y hepáticos, sobre todo elevaciones de transaminasas, se notificaron con una frecuencia ligeramente más alta que en los tratados con placebo o glatirámero. En el momento de la autorización, se habían notificado 4 casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), enfermedad degenerativa potencialmente mortal, ocurridos en pacientes en tratamiento con otras formulaciones diferentes de Tecfidera que contenían DMF junto con otros ésteres de ácido fumárico. Todos los pacientes presentaban linfopenia grave. En base a los datos disponibles no se puede confirmar el posible papel de DMF en estos casos. A pesar de que en los ensayos clínicos no se ha observado aumento de la incidencia de infecciones asociadas al descenso de linfocitos, no puede descartarse que exista un riesgo potencial asociado al tratamiento con Tecfidera. Por este motivo, se recomienda monitorizar estrechamente los parámetros hematológicos como medida de minimización del riesgo.

DISCUSI√ďN

DMF es un medicamento oral recientemente autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con EMRR. DMF presenta un mecanismo de acción distinto al de otros tratamientos actualmente disponibles para el tratamiento de la EM y no ha demostrado tener efecto inmunosupresor.

La eficacia de DMF se ha estudiado en una poblaci√≥n con afectaci√≥n leve-moderada (EDSS medio en los estudios pivotales2,0-2,5), con una representaci√≥n de pacientes con EDSS ‚Č• 3,5(aproximadamente 26% y 32%, para los estudios pivotales DEFINE y CONFIRM, respectivamente) que se consider√≥ adecuada para caracterizar el efecto de DMF en dicha poblaci√≥n.

Tras un tratamiento con DMF de 2 a√Īos, el riesgo de sufrir reca√≠das se redujo, frente a placebo, entre un 34% (estudio CONFIRM) y un 49% (estudio DEFINE).

Con respecto al efecto sobre la progresión de discapacidad, no se demostró de forma consistente en ambos estudios pivotales, ya que solo se obtuvieron resultados estadísticamente significativos en el estudio DEFINE en la reducción de la discapacidad mantenida 12 semanas, no para la mantenida 24 semanas. La falta de significación estadística de los resultados de esta variable en el estudio CONFIRM posiblemente fue debida a la lenta/falta de progresión de la enfermedad en los pacientes del grupo placebo, lo cual se tradujo en falta de poder estadístico para demostrar diferencias en la progresión de la discapacidad. Sin embargo, los datos disponibles indican que DMF es un medicamento eficaz y en el que cabría esperar un beneficio sobre la discapacidad asociada a las recaídas.

Con respecto a la eficacia de DMF a largo plazo, los datos disponibles indican que su eficacia se mantiene durante el periodo estudiado.

En resumen, la eficacia de DMF en el control de la actividad de las formas de esclerosis m√ļltiple con reca√≠das se considera demostrada y parece, al menos similar a los f√°rmacos de primera l√≠nea actualmente disponibles.

En cuanto a su seguridad, el perfil que presenta DMF es diferente al de otros agentes actualmente disponibles para el tratamiento de EM. Los efectos adversos más frecuentes, la rubefacción y los efectos gastrointestinales, aparecen con más frecuencia e intensidad al inicio del tratamiento y posteriormente disminuyen con el tiempo de tratamiento. Para mejorar la tolerancia a DMF, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis de 120mg y aumentarla de forma progresiva hasta alcanzar la dosis plena recomendada. La administración de DMF con alimentos y la administración previa de AINEs también contribuyen a mejorar su tolerancia.

Considerando su perfil de eficacia y seguridad, DMF puede posicionarse en primera l√≠nea en el tratamiento de las formas de esclerosis m√ļltiple con reca√≠das, como una alternativa oral a las otras opciones actualmente disponibles, ya que su eficacia es, al menos similar a la de otros agentes de primera l√≠nea y presenta un perfil de seguridad diferente, aunque su manejo cl√≠nico no es muy diferente al de √©stos. El hecho de que se administre por v√≠a oral y que tenga un mecanismo de acci√≥n diferente al resto de las alternativas puede representar una ventaja frente a otras opciones de tratamiento actualmente disponibles. Sin embargo, este aspecto no debe de ser el principal motivo de elecci√≥n del tratamiento √≥ptimo en un paciente concreto. Por lo tanto, en base a la evidencia disponible sobre eficacia y seguridad observadas, DMF es una alternativa razonable para pacientes con EMRR en los que se va a iniciar el tratamiento.

De igual forma, DMF podría considerarse una opción terapéutica viable para aquellos pacientes con mala tolerancia o falta de respuesta a otros tratamientos de primera línea disponibles, en losque la actividad y/o el pronóstico de la enfermedad y/o la situación clínica del paciente no justifican el tratamiento con medicamentos de segunda línea o una intensificación del mismo (fingolimod, natalizumab). Sin embargo, si bien esta opción parece razonable, se necesitan más datos clínicos que apoyen dicho uso.

Por √ļltimo, debido a que DMF no ha demostrado efectos inmunosupresores, se postula que podr√≠a considerarse como una opci√≥n terap√©utica interesante en l√≠neas de tratamiento incluso posteriores, ya que el riesgo potencial de a√Īadir efecto inmunosupresor ser√≠a m√≠nimo. Sin embargo, en el momento actual, la evidencia cl√≠nica espec√≠fica para apoyar esta hip√≥tesis es limitada.

CONCLUSI√ďN

En resumen, DMF representa una alternativa oral con una eficacia similar a la de otros tratamientos de primera línea actualmente disponibles y un perfil de seguridad distinto.

El hecho de que se administre por v√≠a oral puede representar una ventaja clara frente a otros medicamentos disponibles, pero este aspecto no debe de ser la √ļnica motivaci√≥n para elegir el tratamiento √≥ptimo en un paciente concreto.

Por lo tanto, teniendo en cuenta su perfil de eficacia y seguridad, DMF es una alternativa razonable de primera línea de tratamiento para pacientes con EMRR.

Finalmente, el tratamiento con DMF debe realizarse en unidades/ servicios hospitalarios con experiencia en el tratamiento de EM. Es esencial que los pacientes sean tratados en el contexto de unidades/servicios que estén habituados al manejo de agentes modificadores del curso de la enfermedad (incluyendo inmunosupresores) y a la detección de las potenciales complicaciones asociadas a los nuevos tratamientos de EM.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

La elección del tratamiento ante un paciente concreto se basará fundamentalmente en criterios clínicos, teniendo en consideración criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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2. Lublin y Reingold. Defining the clinical course of multiple sclerosis: Results of an international survey. Neurology1996;46:907-911.

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4. Ares B, Prieto JM, Lema M, Dapena D, Arias M, Noya M. prevalence of multiple sclerosis in Santiago de Compostela (Galicia, Spain). Mult scler 2007; 13: 262-4.

5. European Public Assessment Report for Avonex®. Disponible en:www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Scientific_Discussion/human/000102/WC500029420.pdf (Acceso Julio 2013).

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8. Ficha t√©cnica de Copaxone¬ģ. Disponible en:http://www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=65983&formato=pdf&formulario=FICHAS&file=ficha.pdf(Acceso Julio 2013).

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11. Garc√≠a-Merino et al. Documento del Grupo de Consenso de la Sociedad Espa√Īola de Neurolog√≠a sobre el uso de medicamentos en esclerosis m√ļltiple. Neurolog√≠a. 2013;28(6):375‚ÄĒ378.

12. Ficha T√©cnica de Tecfidera®. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002601/WC500162069.pdf[Acceso: Marzo 2014].

13. Gold et al. Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 forRelapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2012;367:1098-107.

14. Fox et al. Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 orGlatiramer in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2012;367:1087-97.

15. European Public Assessment Report for Tecfidera®. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002601/WC500162070.pdf[Acceso: Marzo 2014].

16. Hutchinson M, Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Kita M, Havrdova E, et al. Clinical efficacy of BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing‚Äďremitting multiple sclerosis: subgroup analyses of the CONFIRM study. J Neurol (2013) 260:2286‚Äď2296.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Alfredo R. Antig√ľedad
Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Basurto, PaísVasco.

Bonaventura Casanova Estruch
Neur√≥logo Coordinador de la Unidad de Esclerosis M√ļltiple-CSURHospital Universitari La Fe, Valencia.

Centro de Informaci√≥n Farmacoterap√©utica del Servizo Galego de Sa√ļde

Comunidad Autónoma de Andalucía

Francisco Coret Ferrer
Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario de Valencia.

Juan Antonio García Merino
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro,Madrid.

Grupo de Esclerosis M√ļltiple de Arag√≥n

√ďscar Fern√°ndez Fern√°ndez
Servicio de Neurología. Hospital Regional de Málaga.

Xavier Montalb√°n
Servicio de Neurología. Hospital Quirón, Barcelona.

Andrés Navarro Ruiz
Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario de Elche.

Concepción Payares
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Arantxa Sancho López
Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA.

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Agustín Sánchez Alcaraz
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de La Ribera. Alzira,Valencia.

Servicio Aragonés de Salud

Subdirección General de Posicionamiento Terapéutico yFarmacoeconomía
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Conselleria de Sanitat. Valencia.

Pedro Zapater Hern√°ndez
Unidad de Farmacología Clínica. Hospital General Universitario deAlicante.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Neurolog√≠a y la Asociaci√≥n Espa√Īola de Lucha contra la Esclerosis M√ļltiple han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.