Esclerosis múltiple
Informe de Posicionamiento Terapéutico de peginterferón beta-1a (Plegridy®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT-PEGINTERFER√ďN BETA 1A/V1/30072015

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de peginterfer√≥n beta-1a (Plegridy®)

Fecha de publicación: 30 de julio de 2015

La esclerosis m√ļltiple (EM) es una enfermedad neurol√≥gica cr√≥nica e inflamatoria en la que se produce desmielinizaci√≥n focal del sistema nervioso central (SNC) (1). Su etiolog√≠a no es bien conocida, aunque se piensa que existe una base autoinmune, con participaci√≥n de la inmunidad celular y humoral, desencadenada por un est√≠mulo desconocido en un sujeto gen√©ticamente predispuesto.

Cl√°sicamente, se han descrito cuatro tipos diferentes de EM (2) seg√ļn la evoluci√≥n de la enfermedad: esclerosis m√ļltiple recurrente recidivante (EMRR), esclerosis m√ļltiple secundariamente progresiva (EMSP), esclerosis m√ļltiple progresiva primaria (EMPP) y progresiva recurrente (EMPR). Sin embargo, desde un punto de vista terap√©utico, en la actualidad tiende a hablarse de formas de EM que cursan con/sin brotes (episodios agudos de disfunci√≥n neurol√≥gica, considerados la expresi√≥n cl√≠nica de las lesiones inflamatorias agudas).

La EM es una enfermedad frecuente que afecta a m√°s de 2,5 millones de personas a nivel mundial, y es la causa m√°s frecuente de discapacidad no traum√°tica en adultos j√≥venes y de mediana edad y tambi√©n una enfermedad capaz de reducir significativamente la esperanza de vida (3). Habitualmente, la EM aparece en la segunda o tercera d√©cada de la vida, siendo la edad media de aparici√≥n alrededor de los 30 a√Īos y apareciendo m√°s frecuentemente en mujeres que en hombres. En Espa√Īa, la prevalencia se sit√ļa en los100-125 casos por cada 100.000 habitantes (3,4).

El manejo terap√©utico de la EM incluye tanto la b√ļsqueda del control de su actividad, de sus brotes cl√≠nicos y la modificaci√≥n del curso de la enfermedad, como el tratamiento sintom√°tico de las complicaciones/secuelas.

En la actualidad, se encuentran autorizados en la Uni√≥n Europea varios medicamentos modificadores de la enfermedad, entre los que se encuentran agentes inmunomoduladores (beta-interferones [IFN], acetato de glatir√°mero) (5-8), anticuerpos monoclonales (antagonistas de la alfa-4-beta integrina: natalizumab) (9), an√°logos de esfingosina (fingolimod) (10), agentes inmunosupresores y citot√≥xicos. Recientemente se han autorizado varios f√°rmacos: un anticuerpo monoclonal anti-CD52 (alemtuzumab), un derivado del √°cido fum√°rico que activa la v√≠a de transcripci√≥n del factor nuclear 2 (dimetil-fumarato) y un inhibidor de la s√≠ntesis ‚Äúde novo‚ÄĚ de pirimidinas (teriflunomida).

En Espa√Īa, entre los diferentes tratamientos disponibles, el consenso del Grupo de Consenso de la Sociedad Espa√Īola de Neurolog√≠a sobre el uso de medicamentos en esclerosis m√ļltiple (11) recomienda utilizar las siguientes opciones en el tratamiento inicial de la EMRR: INFő≤-1b subcut√°neo (s.c.), INFő≤1a s.c. o intramuscular (IM) y acetato de glatir√°mero. En aquellos casos de evoluci√≥n r√°pida y agresiva, natalizumab, o fingolimod son considerados alternativas de tratamiento.

Para aquellos pacientes que no responden al tratamiento con inmunomoduladores, contin√ļan presentando brotes y actividad lesional (evidenciada con t√©cnicas de neuroimagen), est√°n indicadosnatalizumab o fingolimod, seg√ļn factores dependientes del paciente, como la gravedad cl√≠nica, las comorbilidades u otros.

En la actualidad, otros tratamientos usados en el pasado para tratar la EM, como mitoxantrona o azatioprina se encuentran en desuso.

A pesar del tratamiento correcto con las opciones disponibles, un n√ļmero importante de pacientes contin√ļa presentando brotes de la enfermedad y/o acumulando discapacidad.

Teniendo en cuenta el amplio abanico de opciones terapéuticas disponibles, es indispensable conocer en profundidad el perfil de eficacia y seguridad de cada uno de ellos y ponerlos en contexto frente a las alternativas disponibles, con el fin de decidir cuál es la opción más adecuada en cada caso.

PEGINTERFER√ďN BETA-1A(PLEGRIDY®)

Peginterfer√≥n beta-1a (Plegridy®) est√° autorizado para el tratamiento de formas de EMRR en el adulto. La dosis recomendada es 125 microgramos en inyecci√≥n subcut√°nea (s.c.) cada 2 semanas.

Farmacología (12,13)

Peginterferón beta-1a (PegIFN) es un interferón beta-1a conjugado con una molécula lineal de metoxi-poli (etilenglicol)-O-2- metilpropionaldehído de 20 kDa en el grupo alfa-amino del residuo aminoácido N-terminal.

El mecanismo de acci√≥n del Peg-IFN beta 1a en EM no se conoce con exactitud, pero se considera que es el mismo que los IFN beta no pegilados: la modulaci√≥n de la respuesta inmune que desempe√Īa un papel relevante en la patogenia de la EM. El hecho de que la mol√©cula est√© pegilada le confiere una semivida s√©rica prolongada en comparaci√≥n con el interfer√≥n beta-1a no pegilado al protegerla de la degradaci√≥n enzim√°tica y otros mecanismos de aclaraci√≥n.

El desarrollo clínico del Peg-IFN beta-1a está formado por cuatro ensayos clínicos fase I, para caracterizar su farmacocinética y farmacodinamia, y dos ensayos fase III, en pacientes con EMRR: el estudio 105MS301 (ADVANCE) y el estudio de extensión105MS302 (actualmente sin publicar).

Desde un punto de vista farmacocinético, tras la administración s.c. de PegIFN beta-1a, se alcanzó la concentración máxima entre 1 y 1,5 días tras la administración. El PegIFN beta-1a presenta un volumen de distribución amplio y se postula que su principal vía de eliminación es renal.

En comparaci√≥n con el IFN beta-1a no pegilado, la semivida s√©rica del PegIFN beta-1a es m√°s prolongada (aproximadamente 2 veces mayor) y sus par√°metros de exposici√≥n son tambi√©n superiores (el AUC168hes aproximadamente 4, 9 y 13 veces superiores y la Cm√°x es aproximadamente 2; 3,5 y 5 veces superiores, tras dosis √ļnicas de 63, 125 y 188 microgramos respectivamente, en comparaci√≥n con la administraci√≥n intramuscular de 30 (6 MUI) microgramos de IFN beta-1a no pegilado).

Con respecto al potencial de interacción farmacológica, no se han realizado estudios específicos con PegIFN beta-1a. Se ha notificado que los IFN reducen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P450, por lo que debe tenerse precaución cuando se administre PegIFN beta-1a de forma concomitante con medicamentos con un índice terapéutico estrecho y muy dependientes del sistema hepático del citocromo P450 para la eliminación.

En los estudios clínicos en pacientes con EM no se han observado interacciones farmacológicas relevantes entre PegIFN beta-1a y corticoides, tratamiento de elección de los brotes de EM.

En un estudio de dosis √ļnica con sujetos sanos y con sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal, se mostr√≥ un aumento fraccional en el AUC (13-62%) y la Cm√°x (42-71%) en sujetos con insuficiencia renal, en comparaci√≥n con los sujetos con funci√≥n renal normal. Los sujetos con enfermedad renal terminal que requer√≠an hemodi√°lisis mostraron un AUC y una Cm√°x similares a los sujetos con funci√≥n renal normal. En base a estos resultados, no se considera necesario un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

No se ha evaluado la farmacocinética de PegIFN beta-1a en pacientes con insuficiencia hepática.

Los datos farmacocin√©ticos en pacientes mayores de 65 a√Īos provienen de un an√°lisis farmacocin√©tico poblacional, el cual sugieren que la edad no afecta al aclaramiento del PegIFN beta-1a.

Eficacia

La eficacia del PegIFN beta-1a se basa en los datos del primer a√Īo de la fase controlada con placebo de un estudio cl√≠nico aleatorizado, doble ciego, de 2 a√Īos en pacientes con EMRR (estudio ADVANCE). No hay datos disponibles de estudios de la seguridad y la eficacia cl√≠nica que comparen directamente el IFN beta-1a pegilado con el no pegilado, o de pacientes que cambien entre IFN pegilado y no pegilado.

La variable principal del estudio ADVANCE fue la tasa anualizada de brotes (TAB) a lo largo de 1 a√Īo. Las variables secundarias m√°s relevantes fueron la proporci√≥n de pacientes con brote, proporci√≥n de pacientes con discapacidad confirmada (a 12 y24 semanas), junto con variables de neuroimagen indicadoras de la actividad de la enfermedad.

Se aleatorizaron 1.512 pacientes y recibieron 125 microgramos de peginterfer√≥n beta-1a s.c. cada 2 (n=512) o 4 (n=500) semanas, frente a placebo (n=500) durante 48 semanas. Durante el segundo a√Īo de seguimiento todos los pacientes recibieron tratamiento activo, siendo aleatorizados a recibirlo cada 2 o cada 4 semanas.

La poblaci√≥n incluida ten√≠a una edad media de 37 a√Īos (rango18-61 a√Īos), con una duraci√≥n media de la enfermedad de 3,6 a√Īos(mediana 2 a√Īos), una media de brotes 2,5 en los 3 a√Īos previos y una puntuaci√≥n basal media en la escala EDSS de 2,5. La mayor√≠a depacientes (83%) no hab√≠a recibido tratamiento previo, 47% pacienteshab√≠a tenido ‚Č• 2 brotes en el a√Īo anterior al inicio del estudio, 38%pacientes ten√≠a al menos 1 lesi√≥n basal con Gd+, la mayor√≠a (92%)presentaba ‚Č• 9 lesiones basales en T2 y un 16% ten√≠a una puntuaci√≥nbasal EDSS ‚Č• 4.

Criterios de valoraciónPlacebo
(n=500)
PegIFN ő≤-1a
125mcg/2sem
(n=512)
PegIFN ő≤-1a
125mcg/4sem
(n=500)
TAB
Cociente de tasas0,3970,2560,288
(IC95%) 0,64 (0,50-0,83)
p=0,0007
0,72 (0,56-0,93)
p=0,0114
Proporción de pacientes con brote
Cociente de riesgo0,2910,1870,222
(IC95%)0,61 (0,47-0,80)
p=0,0003
0,74 (0,57-0,95)
p=0,020
Proporción de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas*
Cociente de riesgos0,1050,0680,068
(IC 95%)0,62 (0,40-0,97)
p=0,0383
0,62 (0,40-0,97)
p=0,0380
Proporción de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada a las 24 semanas*
Cociente de riesgos0,0840,0400,058
(IC del 95%)0,46 (0,26-0,81)
p=0,0069
0,67 (0,41-1,10)
p=0,1116

Tabla 1: Resumen de resultados(13). Cociente de riesgos: Hazard Ratio (HR); IC: Intervalo de confianza. * Se defini√≥ la progresi√≥n de la discapacidad sostenida como al menos un incremento de 1 punto desde EDSS basal ‚Č•1 o un incremento de 1,5 puntos para los pacientes con EDSS basal de 0, sostenida durante 12/24 semanas.

Las tasas anualizadas de brotes fueron las siguientes: 0,397;0,256 y 0,288, para placebo, PegIFN ő≤-1a 125 microgramos cada 2 semanas y PegIFN ő≤-1a 125 microgramos cada 4 semanas,respectivamente. Por lo tanto, el tratamiento con PegIFN ő≤-1a 125microgramos cada 2 semanas redujo significativamente la TAB en un 36%, en comparaci√≥n con el placebo a un a√Īo (Tabla 1). Tambi√©nredujo el riesgo de brote en un 39% (p=0,0003), el riesgo de progresi√≥n de la discapacidad sostenida confirmado a las 12 semanas en un 38% (p=0,0383) y a las 24 semanas (an√°lisis post-hoc) en un54% (p=0,0069), el n√ļmero de nuevas lesiones o lesiones que crecennuevamente en T2 en un 67% (p<0,0001), el n√ļmero de lesiones realzadas con Gd en un 86% (p<0,0001) y el n√ļmero de lesiones hipointensas en T1 en comparaci√≥n con el placebo en un 53% (p<0,0001).

Durante su evaluaci√≥n (an√°lisis post-hoc) (13), en los criterios de valoraci√≥n de brote y de RM PegIFN ő≤-1a 125 microgramos cada dos semanas mostr√≥ un efecto del tratamiento num√©ricamente mayor que el r√©gimen de administraci√≥n de PegIFN ő≤-1a cada cuatro semanas en el primer a√Īo. Los resultados a los 2 a√Īos mostraron una disminuci√≥n estad√≠sticamente significativa en los pacientes tratados con PegIFN ő≤-1a cada 2 semanas en comparaci√≥n con los pacientes expuestos al r√©gimen de cada 4 semanas (an√°lisis post-hoc)13: la TAB (24%, p=0,0209), el riesgo de brote (24%, p=0,0212), el riesgo de progresi√≥n de la discapacidad con confirmaci√≥n a las 24 semanas (36%, p=0,0459) y los criterios de valoraci√≥n de RM (lesiones nuevas/que crecen en T2 del 60%, Gd+ del 71%, y lesiones hipointensas en T1 del 53%; p< 0,0001 para todos).

En base a los resultados obtenidos, que apuntan a que podría ser más ventajosa la administración cada dos semanas, finalmente solo se autorizó esta pauta de administración.

En este estudio se realizó un análisis adicional de eficacia en los subgrupos de pacientes con mayor actividad de la enfermedad (12):

  • Pacientes con ‚Č•1 brote en el a√Īo anterior y ‚Č• 9 lesiones en T2 o‚Č• 1 lesi√≥n con Gd+ (n=1401), la TAB a 1 a√Īo fue de 0,39 para el placebo; 0,29 para PegIFN ő≤-1a cada 4 semanas y 0,25 para la administraci√≥n cada 2 semanas.
  • Para los pacientes con ‚Č• 2 brotes en el a√Īo anterior y al menos 1 lesi√≥n con Gd+ (n=273), la tasa anual de brotes al a√Īo fue de0,47 para el placebo; 0,35 para PegIFN ő≤-1a cada 4 semanas y0,33 para PegIFN ő≤-1a cada 2 semanas.

Los resultados en ambos subgrupos fueron coherentes con los de la población general. Los resultados del segundo subgrupo (elevada actividad de la enfermedad, n=273) no fueron estadísticamente significativos.

Seguridad

Las reacciones adversas m√°s frecuentes (con una incidencia mayor que con placebo) de PegIFN ő≤-1a 125 microgramos s.c. cada2 semanas fueron: eritema en el lugar de inyecci√≥n, s√≠ndromepseudogripal, pirexia, cefalea, mialgia, escalofr√≠os, dolor en el lugar de inyecci√≥n, astenia, prurito en el lugar de inyecci√≥n y artralgias.

El síndrome pseudogripal fue la reacción adversa notificada con mayor frecuencia que dio lugar a la suspensión del tratamiento (<1%).

Reacciones adversas de interés

Síndrome pseudogripal

El 47% de los pacientes tratados con PegIFN ő≤-1a 125 microgramos cada 2 semanas y el 13% de los pacientes que recibieron placebo experimentaron s√≠ndrome pseudogripal (malestar general, escalofr√≠os, dolor musculoesquel√©tico, mialgias, cefalea, pirexia). Su incidencia fue mayor al inicio del tratamiento y disminuy√≥ a lo largo de los primeros 6 meses. La mayor√≠a depacientes (90%) present√≥ s√≠ntomas con una intensidad leve o moderada y ninguno se consider√≥ de naturaleza grave. En la fase controlada con placebo del estudio ADVANCE12, 14, <1% de los pacientes tratados con PegIFN ő≤-1a suspendi√≥ el tratamiento debido a los s√≠ntomas pseudogripales.

Reacciones en el lugar de inyección

El 66% de los pacientes tratados con PegIFN ő≤-1a 125 microgramos cada 2 semanas notific√≥ reacciones en el lugar de inyecci√≥n (eritema en el lugar de inyecci√≥n, dolor, prurito o edema), en comparaci√≥n con el 11% de los pacientes que recibieron placebo. La mayor√≠a (95%) fueron de intensidad leve o moderada Un paciente de 1468 pacientes tratados con PegIFN ő≤-1a 125 microgramos en los estudios cl√≠nicos experiment√≥ necrosis en el lugar de inyecci√≥n, el cu√°l remiti√≥ con el tratamiento m√©dico habitual.

Alteraciones en las enzimas hep√°ticas

La incidencia de alteraciones en las enzimas hep√°ticas fue mayor en los pacientes tratados con PegIFN ő≤-1a, en comparaci√≥n con placebo. La mayor√≠a de los aumentos fueron < 3 veces el l√≠mite superior de la normalidad (LSN). Se notificaron dos casos con hipertransaminemia combinados con hiperbilirrubinemia. En ambos casos, los pacientes presentaban anomal√≠as en las pruebas de funci√≥n hep√°tica antes de recibir PegIFN ő≤-1a y ambos casos remitieron tras su suspensi√≥n.

Trastornos hematológicos

Se observ√≥ leucopenia (recuento de leucocitos < 3 x 109/l) en 7% de los pacientes tratados PegIFN ő≤-1a (1% de los que recibieron placebo). La disminuci√≥n en los recuentos de leucocitos no se asoci√≥ a un aumento del riesgo de infecciones o de infecciones graves. Se notificaron 2 casos graves (< 1%) en los pacientes tratados con PegIFN ő≤-1a: un paciente present√≥ trombocitopenia grave (recuento de plaquetas < 10 x 109/l) y otro paciente present√≥ neutropenia grave (recuento de neutr√≥filos < 0,5 x 109/l). Ambos casos se resolvieron tras suspender el tratamiento con PegIFN ő≤-1a.

Reacciones de hipersensibilidad

La incidencia de acontecimientos de hipersensibilidad notificados fue similar en los tratados con PegIFN ő≤-1a 125 microgramos de cada 2 semanas y placebo, con un 16% y 14%, respectivamente. Las reacciones de hipersensibilidad graves fueron infrecuentes (< 1%) y se recuperaron con tratamiento sintom√°tico (antihistam√≠nico y/o corticoides).

Trastornos neuropsiqui√°tricos

La incidencia global de acontecimientos adversos relacionados con depresi√≥n e ideaci√≥n suicidas fue similar para los grupos tratados con PegIFN ő≤-1a 125 microgramos cada 2 semanas y con placebo (8%). De igual forma, la incidencia de acontecimientos graves fue baja (< 1%) y similar en ambos grupos.

La incidencia de crisis epilépticas fue baja y comparable en ambos grupos (< 1%).

Otros efectos de interés

Se han notificado casos de s√≠ndrome nefr√≥tico (con diferentes nefropat√≠as subyacentes) y de microangiopat√≠a tromb√≥tica (manifestada cl√≠nicamente como p√ļrpura trombocitop√©nica tromb√≥tica o s√≠ndrome ur√©mico hemol√≠tico), en pacientes tratados con medicamentos que contienen interfer√≥n beta. Los casos se notificaron en varios puntos temporales durante el tratamiento y pueden ocurrir desde varias semanas a varios a√Īos despu√©s de comenzar el tratamiento con interfer√≥n beta. Se recomienda vigilar peri√≥dicamente para detectar signos o s√≠ntomas asociados a estas entidades cl√≠nicas y suspender el tratamiento con PegIFN ő≤-1a en caso de aparecer alguna de ellas. Igualmente, se recomienda lainstauraci√≥n temprana del tratamiento espec√≠fico para estas entidades cl√≠nicas.

DISCUSI√ďN

Plegridy® est√° indicado en el tratamiento de pacientes adultos con EMRR. Su eficacia se ha estudiado en una poblaci√≥n con EMRR y afectaci√≥n leve-moderada (puntuaci√≥n EDSS media en los ensayos: 2.50), la mayor√≠a de los pacientes no hab√≠an sido tratados previamente. La edad media de los pacientes incluidos fue aproximadamente 37 a√Īos, con <1% pacientes >59 a√Īos y no se incluyeron pacientes >62 a√Īos. Sin embargo, no es esperable que la eficacia de PegIFN ő≤-1a administrado v√≠a s.c. cada 2 semanas sea sustancialmente diferente en la poblaci√≥n mayor de 59 a√Īos. Asimismo, aunque no se ha descrito el perfil de seguridad en pacientes >59 a√Īos, no existen tampoco indicios que sugieran que sea diferente al conocido de los IFN-beta no pegilados y por lo tanto, es previsible que sea cl√≠nicamente manejable con las recomendaciones incluidas en la ficha t√©cnica.

La eficacia del PegIFN beta-1a se basa en datos provenientes del estudio ADVANCE, controlado con placebo, y en la actualidad no se disponen de datos que comparen directamente el PegIFN beta-1a con un IFN no pegilado, o de pacientes que cambien entre ambos. La comparaci√≥n directa de PegIFN ő≤-1a frente a IFN no pegilados u otros tratamientos de EM actualmente autorizados, ser√≠a muy √ļtil para caracterizar la eficacia relativa de PegIFN ő≤-1a y facilitar√≠a su posicionamiento en la terap√©utica actual de la EM. Teniendo en cuenta las limitaciones inherentes a las comparaciones indirectas no ajustadas, el efecto observado frente a placebo parece ser similar al descrito en la literatura para los IFN beta no pegilados (con una reducci√≥n del 30%, aproximadamente, en la TAB).

Con respecto a la seguridad, de forma cualitativa, el perfil observado para PegIFN ő≤-1a es similar al conocido para los IFN beta no pegilados, con el s√≠ndrome pseudogripal como una de las reacciones adversas m√°s frecuente. Por lo general, la mayor√≠a de reacciones adversas notificadas fueron de intensidad leve-moderada y hasta la fecha no se han identificado se√Īales o indicios nuevos, en comparaci√≥n con IFN no pegilados.

Recientemente se ha notificado la existencia del riesgo de desarrollar s√≠ndrome nefr√≥tico y microangiopat√≠a tromb√≥tica asociados con el tratamiento con IFN no pegilados. No puede descartarse que este riesgo sea un efecto de clase farmacol√≥gica, por lo que debe tenerse en cuenta en los pacientes tratados con PegIFN ő≤-1a.

Con respecto a la comodidad, el hecho de que se administre con una menor frecuencia que los IFN beta no pegilados puede representar una ventaja frente a √©stos, pero este aspecto no debe de ser la √ļnica motivaci√≥n para elegir el tratamiento en un paciente concreto. De hecho, durante los estudios cl√≠nicos la menor frecuencia de administraci√≥n no se relacion√≥ con una menor incidencia de reacciones frecuentes en el tratamiento con IFNs, como son las reacciones en el lugar de inyecci√≥n (12).

CONCLUSI√ďN

En resumen, PegIFN ő≤- 1a representa una alternativa m√°s para el tratamiento de pacientes con EMRR, que ha mostrado eficacia frente a placebo, con una base de evidencia similar a la disponible para los IFN beta 1-a no pegilados actuales.

El tratamiento con PegIFN ő≤-1a debe realizarse en unidades/servicios hospitalarios con experiencia en el tratamiento de EM.

CONSIDERACIONES FINALES DELGCPT

La elección del tratamiento ante un paciente concreto se basará fundamentalmente en criterios clínicos, teniendo en consideración criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Alfredo R. Antig√ľedad
Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Basurto, PaísVasco.

Centro de Informaci√≥n Farmacoterap√©utica del Servizo Galego de Sa√ļde

Comunidad Autónoma de Andalucía

√ďscar Fern√°ndez Fern√°ndez
Servicio de Neurología. Hospital Regional de Málaga.

Juan Antonio García Merino
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro,Madrid.

Xavier Montalb√°n
Servicio de Neurología. Hospital Quirón, Barcelona.

Concepción Payares Herrera
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Arantxa Sancho López
Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA.Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Servicio Aragonés de Salud

Subdirección General de Posicionamiento Terapéutico y Farmacoeconomía.
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Conselleria de Sanitat. Valencia.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Neurolog√≠a y la Asociaci√≥n Espa√Īola de Lucha contra la Esclerosis M√ļltiple han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.