Esclerosis múltiple
Informe de Posicionamiento Terapéutico de cladribina (Mavenclad®) en esclerosis múltiple


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de cladribina (Mavenclad¬ģ) en esclerosis m√ļltiple

IPT, 20/2018. V1

Fecha de publicación: 19 de junio de 20181

Corrección de errores de 18 de julio de 2018 (ver al final)

INTRODUCCI√ďN

La esclerosis m√ļltiple (EM) es una enfermedad neurol√≥gicacr√≥nica e inflamatoria en la que se produce desmielinizaci√≥n focaldel sistema nervioso central (SNC) (1). Su etiolog√≠a no es bienconocida, aunque se piensa que existe una base autoinmune, conparticipaci√≥n de la inmunidad celular y humoral, desencadenada porun est√≠mulo desconocido en un sujeto gen√©ticamente predispuesto.

Cl√°sicamente, se han descrito cuatro tipos diferentes de EM (2)seg√ļn la evoluci√≥n de la enfermedad: esclerosis m√ļltiple recurrenteremitente (EMRR), esclerosis m√ļltiple secundariamente progresiva(EMSP), esclerosis m√ļltiple progresiva primaria (EMPP) yprogresiva recurrente (EMPR).

Sin embargo, desde un punto de vista terap√©utico, en laactualidad tiende a hablarse de formas de EM que cursan con/sinactividad (episodios agudos de disfunci√≥n neurol√≥gica, y/o aparici√≥nde nuevas lesiones o captaci√≥n de contraste y/o progresi√≥n). En estecontexto, la esclerosis m√ļltiple recurrente (EMR) englobar√≠a formasEMRR y EMSP con brotes.

La EM es una enfermedad frecuente que afecta a m√°s de 2,5millones de personas a nivel mundial, y es la causa m√°s frecuente dediscapacidad no traum√°tica en adultos j√≥venes y de mediana edad ytambi√©n una enfermedad capaz de reducir significativamente laesperanza de vida, junto con una afectaci√≥n importante de la calidad devida del paciente (3). Habitualmente, la EM aparece en la segunda otercera d√©cada de la vida, siendo la edad media de aparici√≥n alrededorde los 30 a√Īos y apareciendo m√°s frecuentemente en mujeres que enhombres. En Espa√Īa, la prevalencia se sit√ļa en los 100-125 casos porcada 100.000 habitantes (3,4).

El manejo terap√©utico de la EM incluye tanto la b√ļsqueda delcontrol de su actividad, de sus brotes cl√≠nicos y la modificaci√≥n delcurso de la enfermedad, como el tratamiento sintom√°tico de lascomplicaciones/secuelas.

En la actualidad, se encuentran autorizados en la Uni√≥n Europeavarios f√°rmacos modificadores de la enfermedad (FAME), entre losque se encuentran agentes inmunomoduladores (beta-interferones [ő≤IFN],peg-interfer√≥n beta-1a [PegIFN-ő≤-1a] acetato de glatir√°mero)(5-9), anticuerpos monoclonales (antagonistas de la alfa-4-betaintegrina[natalizumab] y anti-CD52 [alemtuzumab) (10, 11), agentesinmunosupresores y citot√≥xicos. Entre las terapias orales seencuentran fingolimod (an√°logo de esfingosina (12), teriflunomida(inhibidor de la s√≠ntesis ‚Äúde novo‚ÄĚ de pirimidinas) y dimetilfumarato(derivado del √°cido fum√°rico que activa la v√≠a de transcripci√≥n delfactor nuclear 2) (13,14).

En Espa√Īa, entre los diferentes tratamientos disponibles, elDocumento del Grupo de Consenso de la Sociedad Espa√Īola deNeurolog√≠a sobre el uso de medicamentos en esclerosis m√ļltiple (15)recomienda utilizar las siguientes opciones en el tratamiento inicialde la EMRR: ő≤-INF y su forma pegilada, acetato de glatir√°mero,teriflunomida y dimetilfumarato. En aquellos casos de evoluci√≥nr√°pida y agresiva, natalizumab, o fingolimod son consideradosalternativas de tratamiento.

Para aquellos pacientes que no responden al tratamiento coninmunomoduladores, contin√ļan presentando brotes y actividadlesional (evidenciada con t√©cnicas de neuroimagen), est√°n indicadosnatalizumab o fingolimod, seg√ļn factores dependientes del paciente,como la gravedad cl√≠nica, las comorbilidades u otros o en aquellospacientes con formas muy graves de inicio. Alemtuzumab se suelereservar para pacientes no candidatos a natalizumab o fingolimod.

En la actualidad, otros tratamientos usados en el pasado paratratar la EM, como mitoxantrona o azatioprina se encuentran endesuso.

A pesar del tratamiento correcto con las opciones disponibles, unn√ļmero importante de pacientes contin√ļa presentando brotes de laenfermedad y/o acumulando discapacidad

Teniendo en cuenta el amplio abanico de opciones terapéuticasdisponibles, es indispensable conocer en profundidad el perfil deeficacia y seguridad de cada uno de ellos y ponerlos en contextofrente a las alternativas disponibles, con el fin de decidir cuál es laopción más adecuada en cada caso.

CLADRIBINA (MAVENCLAD¬ģ) (16,17)

Cladribina est√° indicada para el tratamiento de pacientes adultoscon esclerosis m√ļltiple recurrente muy activa, definida mediantecaracter√≠sticas cl√≠nicas o de imagen.

La dosis acumulada recomendada es de 3,5 mg/kg de pesocorporal a lo largo de dos a√Īos, administrados en forma de un cursode tratamiento de 1,75 mg/kg por a√Īo. Cada curso de tratamientoconsiste en dos semanas de tratamiento, una al inicio del primer mesy otra al inicio del segundo mes del a√Īo de tratamiento respectivo.Cada semana de tratamiento consiste en cuatro o cinco d√≠as en losque el paciente recibe 10 mg o 20 mg (uno o dos comprimidos)como dosis diaria √ļnica, dependiendo del peso corporal.

Tras la finalizaci√≥n de los dos cursos de tratamiento, no esnecesario el re-tratamiento con cladribina en los a√Īos 3 y 4. No se haestudiado el reinicio de la terapia despu√©s del a√Īo 4.

Farmacología (16, 17)

La cladribina es un profármaco, análogo nucleósido de ladesoxiadenosina. El principal mecanismo de acción es la inductiónde la apoptosis del Cd-ATP, ejerciendo acciones directas e indirectassobre la síntesis de DNA y la función mitocondrial. El mecanismomediante el que la cladribina ejerce sus efectos terapéuticos en laEM no está completamente esclarecido, pero se cree que su efectopredominante sobre los linfocitos B y T interrumpe la cascada deeventos inmunitarios centrales en la EM.

Con respecto a interacciones con potencial relevancia cl√≠nica, laprincipal fuente de interacci√≥n en la absorci√≥n de cladribina ser√≠a laprote√≠na de resistencia del c√°ncer de mama (BCRP o ABCG2), cuyainhibici√≥n en el tubo digestivo puede aumentar su biodisponibilidadoral y la exposici√≥n sist√©mica de la cladribina. Se desconoce sicladribina puede reducir la efectividad de los anticonceptivoshormonales de acci√≥n sist√©mica, por lo que las usuarias de estosmedicamentos deben a√Īadir un m√©todo de barrera durante eltratamiento con cladribina y al menos hasta 4 semanas despu√©s de la√ļltima dosis de cada a√Īo de tratamiento.

Con respecto a las poblaciones especiales, el uso de cladribinaest√° contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderagrave.Asimismo, no se recomienda su uso en pacientes coninsuficiencia hep√°tica modera-grave (Child-Pugh >6). (17).

En las mujeres en edad f√©rtil, debe descartarse un embarazoantes del inicio de cladribina en el a√Īo 1 y en el a√Īo 2. Tanto mujerescomo varones en tratamiento con cladribina deben tomar lasprecauciones necesarias para evitar de forma efectiva el embarazo, almenos hasta seis meses despu√©s de la √ļltima dosis. (17).

Eficacia (16, 17)

La eficacia de cladribina en EMR se basa principalmente en losdatos del estudio CLARITY, un estudio pivotal, aleatorizado, dobleciego y controlado con placebo (18). La variable principal fue la tasaanualizada de brotes (TAB) a las 96 semanas. Las variablessecundarias fueron: la proporción de pacientes libres de brotes,tiempo hasta la progresión en la escala EDSS (3 meses) y lareducción de las lesiones activas en la resonancia magnética, todos ala semana 96.

Los criterios de inclusión exigían que los pacientes hubieranpresentado al menos un brote en los 12 meses anteriores.

Los pacientes incluidos (n=1326) fueron asignadosaleatoriamente (1:1:1) a: cladribina de 3,5 mg/kg (n=433) o 5,25mg/kg (n=456) o placebo (n=437).

Los pacientes asignados a la dosis de 3,5 mg/kg recibieron unprimer curso de tratamiento en las semanas 1 y 5 del primer a√Īo y unsegundo curso de tratamiento en las semanas 1 y 5 del segundo a√Īo.Los pacientes asignados a la dosis de 5,25 mg/kg recibierontratamiento adicional en las semanas 9 y 13 del primer a√Īo.

La poblaci√≥n incluida ten√≠a una mediana de edad de 39 a√Īos(rango de 18 a 65 a√Īos), y la relaci√≥n entre mujeres y hombres fue deaproximadamente 2:1. La duraci√≥n media de la EM antes de lainclusi√≥n en el estudio fue de 8,7 a√Īos y la mediana de ladiscapacidad neurol√≥gica inicial seg√ļn la escala EDSS (KurtzkeExpanded Disability Status Scale, escala expandida del estado dediscapacidad de Kurtzke) en todos los grupos de tratamiento fue de3,0 (rango de 0 a 6,0). M√°s de dos tercios de los pacientes delestudio no hab√≠an recibido nunca f√°rmacos modificadores de laenfermedad (FAME) para la EM. Los dem√°s pacientes hab√≠anrecibido tratamiento previo con IFN beta-1a, IFN beta-1b, acetato deglatiramero o natalizumab.

En comparación con los pacientes del grupo placebo, los pacientesque recibieron 3,5 mg/kg de cladribina mostraron mejoríasestadísticamente significativas en la TAB, la proporción de pacientessin brotes (a 96 semanas), la proporción de pacientes sin discapacidadsostenida (a 96 semanas) y el tiempo hasta la progresión confirmadaen la escala EDSS a los 3 meses (ver la Tabla 1).

El tiempo hasta la progresión a discapacidad mantenida (6meses) se evaluó mediante un análisis a posteriori. En dicho análisis,el tratamiento con la dosis de 3,5 mg/kg, demostró una reducción del47% en el riesgo de progresión a discapacidad frente a placebo (HR= 0,53; 95% CI [0,36 - 0,79] p=0,0016).

Tabla 1: Resumen de resultados del estudio CLARITY

Par√°metroPlacebo
(n = 437)
Dosis acumulada de cladribina
3,5 mg/kg(n = 433)5,25 mg/kg(n = 456)
Tasa anualizada de brotes (IC 95%)0,33 (0,29; 0,38)0,14* (0,12; 0,17)0,15* (0,12; 0,17)
Reducción relativa (cladribina frente a placebo)57,6%54,5%
Proporción de pacientes sin brotes durante 96 semanas60,9%79,7%78,9%
Tiempo hasta la progresión en la escala EDSS a los 3 meses, percentil 10 (meses)10,813,613,6
Hazard ratio (IC 95%)0,67* (0,48; 0,93)0,69* (0,49; 0,96)

* p < 0,001 en comparación con placebo

Con respecto al efecto sobre las lesiones en RMN, el grupo detratamiento con 3,5 mg/kg de cladribina, en comparaci√≥n conplacebo, present√≥ una reducci√≥n relativa del 86% del n√ļmero mediode lesiones Gd+ en T1, una reducci√≥n relativa del 73% del n√ļmeromedio de lesiones activas en T2 y una reducci√≥n relativa del 74% deln√ļmero medio de lesiones √ļnicas combinadas, por paciente y porexploraci√≥n (p<0,001 en los tres).

Se realiz√≥ un an√°lisis a posteriori de la eficacia en el subgrupode los pacientes con actividad alta de la enfermedad (definidos comopacientes con un brote en el a√Īo anterior y al menos una lesi√≥n Gd+en T1 o nueve o m√°s lesiones en T2, estando en tratamiento conotros FAME; o pacientes con dos o m√°s brotes en el a√Īo anterior,estuviesen o no en tratamiento con FAME). Se observ√≥ un efectoterap√©utico uniforme sobre los brotes con una tasa anualizada debrotes de 0,16 a 0,18 en los grupos tratados con cladribina y de 0,47a 0,50 en el grupo tratado con placebo (p<0,0001). En comparaci√≥ncon la poblaci√≥n global, se observ√≥ un efecto mayor sobre el tiempohasta la discapacidad sostenida a los seis meses, con una reducci√≥ndel riesgo de progresi√≥n a discapacidad del 82% con cladribina (HR= 0,18; IC 95% [0,07 - 0,47]).

Los pacientes que completaron el estudio pivotal, pod√≠an entrar ensu estudio de extensi√≥n (CLARITY-EXT), cuyo objetivo principal erala seguridad, mientras que los criterios de valoraci√≥n de la eficaciaeran exploratorios. Los resultados disponibles sugieren que los efectossobre la frecuencia de los brotes y la progresi√≥n a discapacidad semantienen en los a√Īos 3 y 4, mientras que no sugieren beneficioa√Īadido con el tratamiento en el tercer y cuarto a√Īo.

El estudio ONWARD fue un estudio fase 2, aleatorizado, dobleciego y controlado con placebo, en el que se comparó cladribina encombinación con IFN beta-1 s.c. frente a placebo+IFN beta-1 s.c. Eneste estudio se incluyeron 26 con EMSP con brotes y 171 con EMRR.

Tabla 2: Resumen de resultados del estudio ONWARD (16)

StatisticSPMS Patients (N=26RRMS Patients N=171
Placebo
+ IFN-ő≤
(N=9)
Cladribine 3,5 mg/kg
+ IFN-ő≤
(N=17)
Placebo
+ IFN-ő≤
(N=48)
Cladribine 3,5 mg/kg
+ IFN-ő≤
(N=123)
Annualized relapse rate (adjusted)0,300,030,310,15
95% CI(0,13 ; 0,73)(0,00 ; 0,24)(0,21 ; 0,45)(0,11 ; 0,22)
Proporción de pacientes sin brotes durante 96 semanas-0,11-0,50
95% CI-(0,01 ; 0,94)-(0,30 ; 0,84)

IC = intervalo de confianza; EMSP: esclerosis m√ļltiple secundariamente progresiva;
TAB: tasa anualizada de brotes.

El tratamiento con cladribina produjo una reducciónestadísticamente significativa en la tasa anualizada de brotes.

No se observaron diferencias en la TAB entre los pacientes conEMRR y los pacientes con EMSP con brotes. No pudo demostrarseun efecto sobre la progresión a discapacidad en ninguno de lossubgrupos.

Seguridad (16, 17)

La evaluaci√≥n de la seguridad deriv√≥ principalmente de los datosde 4 ensayos cl√≠nicos fase II/III, en los que se incluy√≥ un total de1.785 pacientes tratados con al menos una dosis de cladribina (16).Las reacciones adversas m√°s frecuentemente notificadas con la dosisacumulada recomendada de 3,5 mg/kg en dos a√Īos fueron linfopeniay herpes z√≥ster. La incidencia de herpes z√≥ster fue mayor enpacientes con linfopenia de grado 3/4 (<500 a 200 c√©lulas/mm3 o <200 c√©lulas/mm3, respectivamente).

Reacciones adversas de interés

Linfopenia

El mecanismo de acci√≥n de cladribina est√° ligado a unadisminuci√≥n del recuento de linfocitos, con relaci√≥n dosisdependiente.El 20% a 25% de los pacientes tratados con cladribina3,5 mg/kg presentaron linfopenia transitoria de grado 3 o 4. Lalinfopenia de grado 4 se observ√≥ en menos del 1% de los pacientes.La mayor proporci√≥n de pacientes con linfopenia de grado 3/ 4 seobserv√≥ dos meses despu√©s de la primera dosis de cladribina de cadaa√Īo (4,0% de los pacientes con linfopenia de grado 3 en el a√Īo 1 y11,3% en el a√Īo 2, 0% de los pacientes con linfopenia de grado 4 enel a√Īo 1 y 0,4% en el a√Īo 2). Se prev√© que en la mayor√≠a de lospacientes se produzca la recuperaci√≥n a recuentos de linfocitosnormales o a linfopenia de grado 1 en un plazo de nueve meses (17).

Para reducir el riesgo de linfopenia grave, es necesariodeterminar el recuento de linfocitos antes del inicio del tratamiento,antes del inicio del ciclo en el segundo a√Īo y a los 2 y 6 mesesdespu√©s del inicio del tratamiento en ambos a√Īos de tratamiento.

Infecciones

La cladribina puede reducir las defensas inmunitarias delorganismo y podría aumentar la probabilidad de las infecciones. Porello, debe descartar una infección por el VIH, tuberculosis y hepatitisantes del inicio del tratamiento.

La incidencia de infecciones fue similar entre los grupos concladribina y placebo, a excepción de herpes zoster (incluyendo lasformas severas).

En cuanto a la incidencia de herpes z√≥ster, √©sta fue mayor en lospacientes en tratamiento con cladribina que en placebo. En pacientescon recuentos de linfocitos <200 c√©lulas/mm3, debe considerarse lainstauraci√≥n de profilaxis contra el herpes, seg√ļn pr√°ctica cl√≠nica,durante el tiempo que dure la linfopenia de grado 4.

Se recomienda la vacunación de los pacientes con anticuerposnegativos frente al virus de la varicela zóster (VVZ) antes del iniciode tratamiento con cladribina.

Neoplasias malignas

Las tasas de malignidad fueron m√°s altas entre los pacientestratados con cladribina (10 eventos en 3.414 a√Īos-pacientes [0,29eventos por 100 a√Īos-pacientes]) que en los que recibieron placebo(3 eventos en 2.022 a√Īos-pacientes [0,15 eventos por 100 a√Īospacientes]).No obstante, la incidencia de neoplasias durante eltratamiento con Cladribina fue similar cuando se compar√≥ con unapoblaci√≥n general tomada como referencia (base de datosGLOBOCAM), ajustada por edad, sexo y nacionalidad (16).

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

En diciembre de 2017, la Agencia Espa√Īola de Medicamentos yProductos Sanitarios (AEMPS) public√≥ una Nota de Seguridad referida al riesgo de LMP en indicaciones oncohematol√≥gicas(diferente dosis y v√≠a de administraci√≥n) (19). Los casos notificadosaparecieron entre los 6 meses hasta varios a√Īos tras finalizar eltratamiento con cladribina. En la base de datos de ensayos cl√≠nicosen esclerosis m√ļltiple (n=1.976 pacientes, exposici√≥n de 8.650 a√Īospaciente),hasta la fecha no se ha notificado ning√ļn caso de LMP. Noobstante, este riesgo no puede descartarse por completo parapacientes con EM y debe realizarse una resonancia magn√©tica basalantes de iniciar el tratamiento con cladribina (17).

DISCUSI√ďN

Cladribina es un fármaco oral autorizado para el tratamiento depacientes adultos con EMR muy activa, definida mediantecaracterísticas clínicas o de imagen.

La demostración de eficacia de cladribina se basa en lacomparación frente a placebo, principalmente derivada del estudiopivotal CLARITY.

Los pacientes estudiados representan a una poblaci√≥n conafectaci√≥n de leve- moderada (mediana de puntuaci√≥n EDSS: 2,53,0),incluyendo desde pacientes no tratados con baja actividad apacientes con alta actividad. Aproximadamente dos tercios de lospacientes no hab√≠an recibido tratamiento previo, el tercio restantehab√≠a sido tratado con IFN beta-1a, IFN beta-1b, acetato deglatir√°mero o natalizumab. La proporci√≥n de pacientes incluidos enel estudio CLARITY que no hab√≠an sido previamente tratados pareceinusual, teniendo en cuenta que la media de tiempo desde eldiagn√≥stico de EM era de 8,7 a√Īos y la mediana de discapacidad enla escala EDSS era de 3,0. En nuestro entorno es probable que eseperfil de pacientes hubiera recibido tratamiento.

El estudio CLARITY muestra un beneficio mayor en los pacientesque define como de ‚Äúalta actividad‚ÄĚ de la enfermedad, definidos porcriterios cl√≠nicos y/o radiol√≥gicos. Estos criterios ser√≠an equivalentes alos vigentes de diagn√≥stico de enfermedad activa. (21)

En el estudio CLARITY, la dosis acumulada de 3,5mg/kg (endos a√Īos), demostr√≥ superioridad frente a placebo, con unareducci√≥n relativa en la TAB del 57,6% y una reducci√≥nestad√≠sticamente significativa del 33% del riesgo de progresi√≥n de ladiscapacidad a los 3 meses. Con respecto al efecto sobre ladiscapacidad, la variable reducci√≥n del riesgo de progresi√≥n a 6meses es preferible ya que limita el impacto de las fluctuaciones endiscapacidad que pueden aparecer en el curso de la enfermedad.Dicha variable se analiz√≥ a posteriori, demostr√°ndose una reducci√≥nfrente a placebo del 47% del riesgo de progresi√≥n a 6 meses. Losresultados del resto de variables secundarias, as√≠ como en lossubgrupos relevantes, fueron consistentes.

Los datos a largo plazo disponibles (estudio CLARITY-EXT),sugieren el mantenimiento de los efectos sobre la frecuencia de losbrotes y la progresi√≥n a discapacidad hasta los 4 a√Īos desde eltratamiento inicial, mientas que no sugieren un beneficio a√Īadidocon el tratamiento en el tercer y cuarto a√Īo. Estos resultados debeninterpretarse con cautela, ya que su objetivo era exploratorio.Asimismo, no se dispone de datos sobre el reinicio de tratamiento apartir del cuarto a√Īo.

El efecto de cladribina en el subgrupo de pacientes con EMSP conbrotes se basa en los resultados del estudio ONWARD, con un n√ļmeroreducido de pacientes (n=26) con EMSP y en un an√°lisis a posterioride los estudios CLARITY y ONWARD. La evaluaci√≥n de la eficaciaen ese subgrupo de pacientes no estaba incluida formalmente en eldise√Īo del estudio ONWARD. En este an√°lisis se seleccionaronpacientes que podr√≠an cumplir criterios de EMSP (valor basal en laescala EDSS ‚Č•3,5). En estos pacientes se observ√≥ una reducci√≥nsignificativa de la TAB similar a la de la poblaci√≥n global del estudioCLARITY.

En la actualidad, en nuestro pa√≠s se encuentran comercializadaslas siguientes opciones de tratamiento para formas de EM activa omuy activa: natalizumab, fingolimod, alemtuzumab. (10-12). En lamisma indicaci√≥n, a nivel europeo se ha autorizado ocrelizumab(Ocrevus¬ģ), el cual no se encuentran a√ļn comercializados en nuestropa√≠s (20). Se trata de opciones terap√©uticas que en la pr√°ctica cl√≠nicase reservan para pacientes con alta actividad a pesar de untratamiento adecuado con al menos una terapia modificadora de laenfermedad (en 2a l√≠nea) o para aquellos pacientes con un curso quede inicio es r√°pido y agresivo, con gran riesgo de acumulaci√≥n dediscapacidad.

Para poner en contexto la eficacia observada de cladribina, laausencia de una comparación directa con un tratamiento activo es unalimitación importante. Teniendo en cuenta las limitaciones inherentes alas comparaciones indirectas no ajustadas, el efecto observado frente aplacebo se acerca más al descrito en la literatura para otrosmedicamentos en segunda línea de tratamiento (reducción relativa deTAB >50%), que a los agentes indicados en primera línea(interferones, acetato de glatirámero, teriflunomida y dimetilfumarato).

En cuanto al perfil de seguridad, los efectos adversos másfrecuentemente notificados fueron infecciones y linfopenia,incluyendo casos graves, por lo que el perfil de seguridad se asemejamás a fármacos indicados en segunda línea. En este sentido, esnecesario resaltar que la indicación aprobada para estos fármacos yaestá de por sí centrada/restringida a formas muy activas precisamentepor las incertidumbres asociadas a sus perfiles de seguridad. Estosriesgos parecen manejables en la práctica clínica (mediante lamonitorización hematológica, cribado de infecciones latentes, y laimplementación de profilaxis contra el herpes zóster en pacientes quepresenten linfopenia de grado 4), sin que supongan desde el punto devista clínico una carga adicional a la monitorización requerida paraotros agentes de segunda línea.

Durante el desarrollo cl√≠nico de cladribina se observ√≥ undesequilibrio en la tasa de neoplasias malignas, con un riesgo 2-3veces mayor para cladribina en comparaci√≥n con placebo. No obstante,la incidencia de neoplasias durante el tratamiento con Cladribina fuesimilar a la esperada cuando se compar√≥ con una poblaci√≥n generaltomada como referencia, ajustada por edad, sexo y nacionalidad.Aunque este tipo de riesgos ha sido descrito para otros f√°rmacos con elmismo mecanismo de acci√≥n (an√°logos de nucle√≥sidos), lacoexistencia de ciertos hallazgos identificados durante la evaluaci√≥n dela solicitud de comercializaci√≥n (n√ļmero reducido de neoplasiasnotificadas, el patr√≥n temporal sugiere que la magnitud del riesgo noaumenta con el tiempo, los tipos de tumores observados y la bajaincidencia en el grupo placebo [ning√ļn caso de neoplasia notificado],entre otros), no permiten descartar ni confirmar de forma concluyentela asociaci√≥n causal con cladribina. (16) Por ello, en base a laevidencia disponible, el Comit√© de Medicamentos de Uso Humano(siglas en ingl√©s: CHMP), ha considerado las neoplasias como unriesgo potencial y su monitorizaci√≥n forma parte del seguimiento postcomercializaci√≥nde este f√°rmaco.

En diciembre de 2017 la AEMPS publicó una alerta sobre elriesgo de LMP asociada al uso de cladribina. Si bien la alerta serelacionaba con su uso en otra indicación y a otras dosis, parecerazonable adoptar las mismas precauciones y recomendaciones enesta nueva indicación:

  • Realizar un diagn√≥stico diferencial ante la posible aparici√≥n deLMP en los pacientes que presenten nuevos s√≠ntomasneurol√≥gicos o empeoramiento de los preexistentes
  • Suspender el tratamiento con cladribina en aquellos pacientescon sospecha de LMP.

Otros aspectos diferenciales de cladribina frente a otras opcionesautorizadas en EM activa, son su mecanismo de acción y su régimenposológico (administración vía oral discontinua, en dos cursos detratamiento) distintos. Sin embargo, la comodidad posológica nodebe ser un factor decisivo, sino un factor más a considerar en laselección de tratamiento para un paciente concreto.

CONCLUSI√ďN

Cladribina ha demostrado una eficacia superior a placebo, con una reducción del 57,6% en la TAB (variable principal) y reducción de 47% en el riesgo de progresión a discapacidad mantenida (6 meses, análisis a posteriori) en pacientes con EMR. En la actualidad no se disponen de datos de comparaciones directas con otros tratamientos activos. Sin embargo, la magnitud del efecto frente a placebo parece acercarse a la de otras alterativas indicadas en EM activa (reducción TAB >50%).

Aunque los resultados del estudio de extensi√≥n sugieren que losefectos se mantienen y que no se espera beneficio a√Īadido con eltratamiento en los a√Īos 3 y 4, dada la naturaleza exploratoria delestudio habr√° que analizar peri√≥dicamente si estos datos seconfirman en la pr√°ctica cl√≠nica habitual.

Con respecto al perfil de seguridad observado, escualitativamente similar al de otros agentes indicados en EM activa,con linfopenias e infecciones como efectos adversos m√°s frecuentes.No puede descartarse el riesgo potencial de LMP, ya que aunque noha habido ning√ļn caso para el uso de cladribina en EM, si se hadescrito para la mol√©cula en otras indicaciones y tambi√©n en otrosmedicamentos para la EM. Por tanto, debe realizarse una resonanciamagn√©tica basal antes de iniciar el tratamiento con cladribina, comoya se hace con otros f√°rmacos en esta indicaci√≥n. Aunque los datosno son concluyentes, por el momento no se descarta el riesgopotencial de neoplasias secundarias; su estudio forma parte delseguimiento post-comercializaci√≥n de este f√°rmaco.

Por ello, en base a su perfil de eficacia y seguridad, y a su nuevomecanismo de acción, cladribina debe considerarse una nuevaopción de tratamiento en pacientes con EMR con enfermedad muyactiva (definida por criterios clínicos y/o radiológicos) que norespondan a al menos un tratamiento modificador de la enfermedad yen los que se considere que un cambio entre los medicamentosestándar de primera línea no sea lo más adecuado debido al grado deactividad y gravedad de la enfermedad, co-morbilidades u otrosfactores. Así, podría considerarse el uso de cladribina comoalternativa a otros fármacos de segunda línea como natalizumab, ofingolimod (o alemtuzumab, si procede), teniendo en cuenta tanto superfil de eficacia como las consideraciones previas sobre su perfil deseguridad en la elección del tratamiento.

En los casos excepcionales de pacientes con una enfermedadde curso rápido y agresivo, definido en base a criterios clínicos y/ode neuroimagen, en los que se plantea el uso de fármacos desegunda línea como primera opción terapéutica podría considerarseel uso de cladribina como alternativa a natalizumab o fingolimoden primera línea.

El tratamiento con cladribina debe realizarse bajo la supervisión deunidades o servicios hospitalarios especializados en el tratamiento deEM. Es esencial que los pacientes sean tratados en el contexto deunidades o servicios que estén habituadas al manejo de agentesmodificadores del curso de la enfermedad (incluyendoinmunosupresores) y a la detección de las potenciales complicacionesasociadas a los nuevos tratamientos de EM. El acceso inmediato aespecialistas que puedan abordar el manejo de problemas noneurológicos resulta imprescindible.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Tras la valoración de los datos económicos, el GCPT noconsidera necesario modificar el posicionamiento terapéutico decladribina. La elección del tratamiento ante un paciente concretodeberá tener en cuenta criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Centro de Informaci√≥n Farmacoterap√©utica del Servizo Galegode Sa√ļde

Servicio Aragonés de Salud

Arantxa Sancho

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro. IIS Puerta de Hierro-Segovia de Arana.

Concepción Payares

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro. IIS Puerta de Hierro-Segovia de Arana.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictosde interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠aCl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la SociedadEspa√Īola de Neurolog√≠a, el Foro Espa√Īol de Pacientes y EsclerosisM√ļltiple Espa√Īa, han tenido oportunidad de enviar comentarios aldocumento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Corrección de errores:

Con fecha 18 de julio de 2018 se ha corregido el siguiente error:

En la pág. cuatro, primer párrafo, primera frase donde decía:

En la actualidad, en nuestro país se encuentran comercializadas lassiguientes opciones de tratamiento para formas de EM muy activa:natalizumab, fingolimod, alemtuzumab. (10-12).

Ha pasado a decir:

En la actualidad, en nuestro país se encuentran comercializadas lassiguientes opciones de tratamiento para formas de EM activa o muyactiva: natalizumab, fingolimod, alemtuzumab. (10-12).

1Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 20 demarzo de 2018.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

[email protected] Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.