Enfermedad de Fabry
Informe de Posicionamiento Terapéutico de migalastat (Galafold®) en pacientes con enfermedad de Fabry


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de migalastat (Galafold¬ģ) en pacientes con enfermedad de Fabry

IPT, 7/2018. V1

La enfermedad de Fabry (EF), tambi√©n denominada enfermedad de Anderson-Fabry, angioqueratoma corporis diffusum universale o Morbus Fabry, es una enfermedad por dep√≥sito lisosomal (1,2). Se transmite con herencia ligada al cromosoma X (1,2). La EF es causada por mutaciones en el gen GLA (Galactosidase Alpha), que se asocian a un d√©ficit de la enzima lisos√≥mica alfa-galactosidasa A (őĪ-Gal A), lo cual da lugar a una acumulaci√≥n de glucoesfingol√≠pidos, fundamentalmente globotriosilceramida (Gb3), en los lisosomas de las c√©lulas del endotelio vascular, en otros tipos celulares y de forma extracelular. La prevalencia estimada de la EF est√° entre 1: 40.000 hasta 1: 117.000 nacidos vivos. En Espa√Īa hay censados 92 pacientes en el registro FOS (Fabry Outcome Survey) (3), pero el n√ļmero total estimado de pacientes con EF podr√≠a llegar a los 200.

La EF tiene dos fenotipos principales: cl√°sico (m√°s severo y de inicio m√°s temprano) y at√≠pico (menos severo y de aparici√≥n tard√≠a). Se han identificado m√°s de 800 mutaciones diferentes en el gen GLA capaces de causar la EF. Aproximadamente el 60% son mutaciones con cambio de sentido (del ingl√©s missense) lo que resulta en sustituciones de amino√°cidos individuales en la őĪ-Gal A (2). Por otra parte, la mayor√≠a de las mutaciones sin sentido (del ingl√©s nonsense), que son menos frecuentes, se asocian con el fenotipo cl√°sico. Las manifestaciones cl√≠nicas de la EF cl√°sica suelen comenzar en la infancia. Dado que son muy variadas y polimorfas, suele haber una demora en el diagn√≥stico (aproximadamente 10-20 a√Īos). Existe afectaci√≥n multisist√©mica, y el perfil de manifestaciones se va modificando seg√ļn la edad. Las m√°s habituales y constantes son la afectaci√≥n neurop√°tica en forma de dolor neurop√°tico en pies y manos, asociados o no a crisis agudas de dolor (crisis de Fabry), la presencia de angioqueratomas cutaneomucosos y la afectaci√≥n org√°nica sist√©mica (renal, card√≠aca, cerebrovascular). La afectaci√≥n renal es la causa m√°s importante de morbimortalidad en esta entidad. La insuficiencia renal cr√≥nica, con un curso evolutivo semejante al observado en la nefropat√≠a diab√©tica, representaba la primera causa de muerte hasta la disponibilidad de la di√°lisis. La albuminuria comienza en la adolescencia y el deterioro progresivo de la funci√≥n renal se produce habitualmente entre la cuarta y quinta d√©cada de la vida, aunque pueden presentarse a edades m√°s tempranas. La afectaci√≥n vascular cerebral por dep√≥sito multifocal de Gb3 en vasos peque√Īos o por ictus es la segunda causa de morbimortalidad. La cardiopat√≠a es frecuente a partir de los 40 a√Īos (4). El hallazgo m√°s frecuente es la hipertrofia del ventr√≠culo izquierdo (VI). Entre el resto de afectaciones destacan la gastrointestinal, en forma de dolor abdominal de tipo c√≥lico y diarrea, as√≠ como la hipoacusia neurosensorial y la opacidad corneal.

En adici√≥n al tratamiento de los s√≠ntomas, la terapia de sustituci√≥n enzim√°tica (TSE) con enzimas obtenidas por tecnolog√≠a del ADN recombinante, ofrece actualmente la posibilidad de enlentecer la progresi√≥n de la enfermedad e incluso la remisi√≥n de algunas manifestaciones cl√≠nicas en estos pacientes, con la probable mejor√≠a del pron√≥stico a largo plazo (5). Tanto los pacientes con EF cl√°sica como los pacientes con inicio tard√≠o (EF at√≠pica) necesitan tratamiento para prevenir la progresi√≥n de la enfermedad. La TSE consiste en la perfusi√≥n intravenosa (IV), cada dos semanas, de la enzima deficitaria, existiendo dos medicamentos autorizados en la Uni√≥n Europea para TSE a largo plazo en pacientes con un diagn√≥stico confirmado de EF:a) agalsidasa alfa (Replagal¬ģ) en adultos y ni√Īos con edad ‚Č• 7 a√Īos(6); b) agalsidasa beta (Fabrazyme¬ģ), en adultos y ni√Īos con edad ‚Č•8a√Īos (7).

MIGALASTAT(GALAFOLD¬ģ)

Galafold¬ģ (migalastat) es un medicamento hu√©rfano autorizado en junio de 2016 para el tratamiento a largo plazo de adultos y adolescentes de 16 a√Īos de edad y mayores con un diagn√≥stico confirmado de enfermedad de Fabry (deficiencia de őĪ-galactosidasa A) y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (8,9).

Existen aproximadamente 269 mutaciones susceptibles y 581 no susceptibles, de un total de 850 mutaciones evaluadas con el test HEK- GLP (Human Embrionic Kidney-Good Laboratory Practice) (9). Se calcula que se descubrir√°n unas 30-40 mutaciones nuevas cada a√Īo en los pr√≥ximos a√Īos. Entre el 35%-50% de los pacientes con EF tienen mutaciones susceptibles de tratamiento. Las mutaciones de GLA susceptibles y no susceptibles al tratamiento con migalastat figuran en la secci√≥n 5.1 de la ficha t√©cnica autorizada (8) (tambi√©n disponibles en la direcci√≥n de internet:www.galafoldamenabilitytable.com).

La posología recomendada de migalastat es de una cápsula (123 mg de migalastat, equivalentes a 150 mg de migalastat hidrocloruro) en días alternos a la misma hora del día. Se debe administrar en ayunas (2 horas anteriores o posteriores a las comidas), dado que la exposición al fármaco se reduce en un 40% cuando se ingiere con alimentos (8).

El tratamiento con migalastat debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la EF. Migalastat no está indicado para un uso simultáneo con la terapia de sustitución enzimática.

No existen datos en ni√Īos de 0 a 15 a√Īos y no est√° recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtraci√≥n glomerular <30 ml/min). No se requiere un ajuste de dosis en funci√≥n de la edad ni en insuficiencia hep√°tica (8).

Farmacología
El migalastat es una chaperona farmacol√≥gica dise√Īada para unirse de forma selectiva y reversible con alta afinidad a los sitios activos de algunas formas mutantes, anormalmente plegadas e inestables, de őĪ-Gal A, cuyos genotipos se denominan mutaciones susceptibles de responder al tratamiento. El migalastat estabiliza dichas formas mutantes en el ret√≠culo endopl√°smico y facilita su paso a los lisosomas, donde la disociaci√≥n de migalastat restaura la actividad de la enzima, produci√©ndose el catabolismo de los glucoesfingol√≠pidos acumulados responsables de la enfermedad (8).

Eficacia
La eficacia clínica y la seguridad de migalastat se evaluaron en dos ensayos principales de fase 3 (estudios AT1001-011 y AT1001-012) en 124 pacientes (estudio 011: 67 pacientes; estudio 012: 57 pacientes), y en un estudio de extensión abierto con pacientes procedentes de los 2 ensayos (estudio AT1001-041). Todos los pacientes recibieron la dosis recomendada de 123 mg de migalastat(equivalente a 150 mg de migalastat hidrocloruro) en días alternos(9).

La evaluación de eficacia se basó en el análisis de parámetros bioquímicos y cardiacos de gran importancia en pacientes con EF, así como en la evaluación de una variable clínica combinada exploratoria de eventos renales, cardiacos, cerebrovasculares o muerte en uno de los estudios:

  1. Inclusiones GL-3: en la EF, puede observarse acumulación deGL-3 (cuerpos cebra o lamelares) en todos los tejidos del cuerpo.
  2. Actividad őĪ-Gal A: debido al mecanismo de acci√≥n de migalastat (estabilizaci√≥n de la enzima őĪ-Gal A), el aumento de la actividad de dicha enzima confirmar√≠a su modo de acci√≥n. Este par√°metro es menos relevante en el sexo femenino, ya que las mujeres son heterocigotas (tienen una copia intacta del gen en el cromosoma X no afectado que expresa la enzima őĪ-Gal A) y la actividad de la enzima basalmente es mayor que en hombres con EF (puede ser normal y tienen menos margen de mejora). En los estudios principales, se midi√≥ la actividad őĪ-Gal A en c√©lulas mononucleares de sangre perif√©rica (PBMC: Peripheral Blood Mononuclear Cells).
  3. Liso-Gb3: es una forma no acilada de Gb3 identificada como un producto de almacenamiento en la EF, y considerada un marcador sensible de la enfermedad, existiendo al menos 6 an√°logos.

    Los niveles en plasma son mayores en hombres que en mujeres con EF, por lo que es necesario realizar an√°lisis de sensibilidad para observar un peque√Īo cambio en la liso-Gb3 en mujeres. Los pacientes con EF pueden clasificarse en diferentes fenotipos de acuerdo a los niveles de liso-Gb3, tales como la EF cl√°sica (hombres con concentraciones plasm√°ticas de liso-Gb3 de 50-100 nmol/l o m√°s, y mujeres con concentraciones entre 0-20 nmol/l);

  4. TFG (tasa de filtraci√≥n glomerular): La TFG es la estimaci√≥n m√°s sensible de la funci√≥n renal. Como en la nefropat√≠a diab√©tica, en la EF, la funci√≥n renal permanece estable durante a√Īos y posteriormente puede deteriorarse a lo largo del tiempo, especialmente en pacientes con proteinuria >1g/24h, por lo que uno de los objetivos es su estabilizaci√≥n. La demostraci√≥n de diferencias en la estabilizaci√≥n de la funci√≥n renal es posible si los pacientes est√°n en la etapa de p√©rdida de funci√≥n renal. En los estudios se calcul√≥ utilizando la eTFGCKD-EPI(estimaci√≥n de la tasa de filtraci√≥n glomerular de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (10).
  5. Parámetros cardiacos: se realizó ecocardiografía para evaluar la hipertrofia del ventrículo izquierdo (VI) utilizando el iMVI (índice de masa del VI, en g/m2) y la masa del ventrículo izquierdo (en g), así como la función ventricular utilizando la fracción de acortamiento del VI y la fracción de eyección del VI.<
  6. Criterio de valoraci√≥n cl√≠nico combinado (solo evaluado en el estudio AT1001-012): se defini√≥ como la tasa de eventos renales (descenso de la TFG ‚Č•15 ml/min/1,73 m2, con una TFG <90 ml/min/1,73 m2; aumento en la proteinuria de 24 h ‚Č•33%, con aumento de proteinuria ‚Č•300 mg relativo al nivel basal), eventos cardiacos (angina, infarto, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia), acontecimientos cerebrovasculares (ictus, accidente isqu√©mico transitorio) o muerte por cualquier causa.

Estudio FACETS (AT1001-011)
Ensayo fase 3 controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, para evaluar la eficacia y la seguridad de migalastat en 67 pacientes (34 migalastat: 12 hombres y 22 mujeres); 33 placebo: 12 hombres y21 mujeres), con diagn√≥stico confirmado de EF, sin exposici√≥n previa a TSE o que hab√≠an sido tratados anteriormente con TSE y lo hab√≠an interrumpido durante al menos los 6 meses previos al estudio, que fuesen portadores de mutaciones GLA susceptibles de responder al tratamiento (utilizando el ensayo HEK), y que presentaran unosniveles de GL-3 en orina ‚Č•4 veces el l√≠mite superior de la normalidad. El estudio ten√≠a dos etapas de 6 meses cada una. En la primera etapa, los pacientes recib√≠an migalastat 150 mg o placebo durante 6 meses d√≠as alternos. En la segunda todos los pacientes recib√≠an migalastat durante 6 meses m√°s. Tras estos 12 meses los pacientes pod√≠an entrar en una fase de extensi√≥n de 12 meses m√°s de duraci√≥n, transcurridos los cuales ten√≠an la posibilidad de entrar en un estudio de extensi√≥n aun en marcha (AT1001-041).

Se realizaron biopsias renales para investigar si las inclusiones GL-3 estaban presentes en los capilares intersticiales para confirmar definitivamente el diagnóstico de EF.

La variable principal en la primera etapa del estudio fue el porcentaje de respondedores con respecto a las inclusiones GL-3 a los 6 meses de tratamiento (definidos como aquellos pacientes con una reducci√≥n ‚Č• 50% con respecto al nivel basal en el n√ļmero medio de inclusiones en los capilares intersticiales de las biopsias renales).

En la segunda etapa las variables de eficacia fueron la eTFGCKD- EPI, iMVI, SF-36v2, BPI (Brief Pain Inventory) short form, GSRS (Gastrointestinal Symptoms Rating Scale), n√ļmero medio de inclusiones GL-3 por capilar intersticial renal, y liso-Gb3 en plasma.

Datos demogr√°ficos:
La media de edad fue de 40 a√Īos en el grupo de migalastat y de 44,5 a√Īos en el grupo placebo. Un 36% eran varones, un 25% de pacientes ten√≠a historia de TSE, y un 28% recib√≠a IECAs o ARA-II o inhibidores de la renina. El 60% ten√≠a m√°s de 2 √≥rganos afectados.

Inclusiones GL-3: En la primera etapa del estudio, en la poblaci√≥n global, la tasa de respuesta en la variable principal de eficacia fue del 40,6% (13/34) en el grupo de migalastat y del 28,1% (9/33) en el grupo de placebo, no observ√°ndose diferencias significativas. No obstante, al estudiar la poblaci√≥n del estudio con mutaciones susceptibles (50 pacientes del total de 67), s√≠ hubo diferencias significativas en la variable secundaria reducci√≥n del n√ļmero promedio de inclusiones GL-3 por capilar intersticial a los 6 meses vs. el n√ļmero promedio basal con migalastat (-0,25 ¬Ī 0,10; -39%) comparado con el placebo (+0,07 ¬Ī 0,13; +14%) (p = 0,008). Los pacientes aleatorizados a placebo en la primera etapa del estudio que cambiaron a migalastat en el mes 6 (fase 2 del estudio) tambi√©n mostraron descensos estad√≠sticamente significativos en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial en el mes 12 (-0,33¬Ī0,15;-58%) (p=0,014). Las reducciones en los niveles de GL-3 se observaron en varios tipos de c√©lulas renales (podocitos, c√©lulas mesangiales y c√©lulas endoteliales glomerulares), durante 12 mesesde tratamiento con migalastat.

Funci√≥n renal: la eTFGCKD-EPIbasal fue de 95,4 ml/min/1,73 m2 en el grupo de migalastat y 93,8 ml/min/1,73 m2 en el grupo de placebo. Tras 6 meses de tratamiento, la eTFG media se mantuvoestable con migalastat (cambio con respecto al nivel basal: +1,8¬Ī2,3 ml/min/1,73m2) y con placebo (cambio con respecto al nivel basal: -0,3¬Ī7,5 ml/min/1,73 m2) (diferencias no significativas). En el ensayo de extensi√≥n abierto con pacientes no expuestos previamente a TSE,la funci√≥n renal permaneci√≥ estable durante 3 a√Īos de tratamiento con migalastat. Tras una media de 36 meses de tratamiento, la tasa de cambio promedio anualizada de la eTFGCKD-EPIfue de -0,81 ml/min/1,73m2 (IC95%: -2,00, 0,37).

Actividad őĪ-Gal A:en hombres con mutaciones susceptibles, se mantuvieron incrementos de ~2.6 nmol/h/mg en la actividad őĪ-Gal A hasta el mes 24 con migalastat, lo que supone un incremento de casi el doble con respecto al nivel medio basal, que era de 1,4 ¬Ī 3,1 nmol/h/mg).

√ćndice de Masa del Ventr√≠culo Izquierdo (iMVI): No se observaron diferencias cl√≠nicamente significativas en el iMVI durante el periodo controlado con placebo de 6 meses inicial. No obstante, migalastat s√≠ produjo un descenso promedio a los 18-24 meses de tratamiento en comparaci√≥n con el basal en el iMVI (diferencia: -7,7 g/m2; IC95%: -15,4, -0,01), en el an√°lisis de los pacientes con mutaci√≥n susceptible (n=50), de los cuales 27 fueronevaluables para iMVI por tener disponibles las mediciones basales y a los 18-24 meses. El cambio promedio parece aumentar a los 30- a36 meses (diferencia vs. basal: -17,0 g/m2(IC95%: -26,2, -7,9; n =15). En el subgrupo de pacientes con hipertrofia ventricular izquierda basal (varones con iMVI basal > 115 g/m2y mujeres con iMVI basal > 95 g/m2), el cambio promedio del iMVI desde el periodo basal hasta los meses 18-24 fue de -18,6 g/m2 (IC95%: -38,2, 1,0; n = 8), fue aumentando hasta los meses 30-36 (diferencia vs. basal: -30,0; IC95%: -57,9, -2,2; n = 4), en este caso s√≠ se hallaron diferencias significativas.

Con respecto a otros parámetros cardiacos, tales como la FEVI y la fracción de acortamiento, fueron normales basalmente y no se produjeron cambios significativos durante el estudio.

S√≠ntomas gastrointestinales (GSRS) (s√≥lo evaluados en este estudio): hubo una mejora estad√≠sticamente significativa con migalastat en comparaci√≥n con placebo a los 6 meses en s√≠ntomas gastrointestinales de diarrea en la poblaci√≥n global y en reflujo en pacientes con s√≠ntomas basales, aunque no as√≠ para s√≠ntomas de indigesti√≥n, estre√Īimiento o dolor abdominal. Durante la extensi√≥n abierta a 2 a√Īos, se observaron mejoras estad√≠sticamente significativas (p<0,05) desde el periodo basal en s√≠ntomas de diarrea e indigesti√≥n, con una tendencia de mejora en los s√≠ntomas de estre√Īimiento. No obstante, el valor de significaci√≥n estad√≠stica no fue ajustado por multiplicidad.

Estudio ATTRACT (AT1001-012)
Ensayo clínico fase 3, abierto, aleatorizado, en el que se evaluó la eficacia y la seguridad del migalastat comparado con la TSE (agalsidasa beta, agalsidasa alfa) en pacientes con EF. Todos los pacientes estaban con TSE antes de ser incluidos en el ensayo, y presentaban mutaciones susceptibles de responder al tratamiento. Se consideró que ambos tratamientos serían comparables si se daba una superposición mayor al 50% de los IC95%, y se demostraba una diferencia de mínimos cuadrados en la tasa de cambio anualizada dela TFG no superior a 2,2 ml/min/1,73 m2, pero no incluía una hipótesis estadística de no inferioridad. Los pacientes fueronaleatorizados a cambiar de TSE a migalastat 150 mg al día por vía oral, o a continuar con TSE durante 18 meses. El 62% de los pacientes que continuaron con TSE lo hicieron con agalsidasa alfa, a la dosis autorizada de 0,2 mg/kg cada 2 semanas, mientras que el38% restante recibió agalsidasa beta 1 mg/kg cada 2 semanas. La aleatorización fue estratificada por sexo y proteinuria. Al finalizar el estudio los pacientes tenían la posibilidad de entrar en un estudio de extensión (AT1001-041) (en marcha actualmente), abierto, de 12meses de duración, en el cual todos los pacientes recibirían migalastat independientemente del tratamiento previo. Un total de 57 pacientes (migalastat: 36; TSE: 21) recibieron al menos una dosis de la medicación de estudio (población de seguridad), de los cuales 52pacientes (migalastat: 34 vs. TSE: 18) fueron evaluables para eficacia (población ITT modificada).

Datos demogr√°ficos:las caracter√≠sticas demogr√°ficas fueron comparables en ambos grupos de tratamiento. En el grupo de migalastat (n=36) se incluyeron 16 hombres y 20 mujeres, con una media de edad de 50,5 a√Īos, mientras que en el grupo control (n=21) se incluyeron 9 hombres y 12 mujeres con una media de edad de

46,3 a√Īos. Aproximadamente el 70% de los pacientes ten√≠an m√°s de2 √≥rganos afectados.Funci√≥n renal: la funci√≥n renal permaneci√≥ estable hasta los 18 meses de tratamiento con migalastat. La tasa de cambio anualizada promedio en la eTFGCKD-EPIfue de -0,40 ml/min/1,73m2 (IC95%: -2,272, 1,478) en el grupo de migalastat comparado con -1,03 ml/min/1,73 m2 (IC95%: -3,636, 1,575) en el grupo de TSE. La diferencia, por tanto, fue de 0,63 ml/min/1,73 m2 y la superposici√≥n de intervalos fue total, con los que se cumplieron los criterios preespecificados para considerar una eficacia comparable.

Criterio de valoraci√≥n cl√≠nico combinado: un an√°lisis de un criterio de valoraci√≥n cl√≠nico combinado formado por eventos renales (descenso de la TFG ‚Č•15 ml/min/1,73 m2, con una TFG <90 ml/min/1,73 m2; aumento en la proteinuria de 24 h ‚Č•33%, con aumento de proteinuria ‚Č•300 mg/d relativo al nivel basal), eventos card√≠acos (angina, infarto, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia), acontecimientos cerebrovasculares (ictus, accidente isqu√©mico transitorio) o muerte por cualquier causa, mostr√≥ una frecuencia de pacientes con eventos del 29% (10 de 34 pacientes) en el grupo de migalastat frente a un 44% (8 de 18 pacientes) en el grupo de TSE. Los datos desagregados fueron 8 vs. 6 (24% vs. 33%) para eventos renales, 2 vs. 3 (6% vs. 17%) para eventos cardiacos y 0 vs. 1 (0% vs. 6%) para eventos cerebrovasculares, sin que se notificara ninguna muerte durante el estudio. En el grupo de TSE, 2 pacientes desarrollaron 2 eventos cada uno (renal y cardiaco).

Niveles plasm√°ticos de liso-Gb3:permanecieron bajos y estables hasta los 18 meses tanto en los pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento que cambiaron de TSE a migalastat como en pacientes que siguieron con TSE.

√ćndice de masa ventricular izquierda (iMVI): despu√©s de 18 meses de tratamiento con migalastat se produjo una reducci√≥n estad√≠sticamente significativa del iMVI versus el nivel basal en el grupo de migalastat (-6,5 g/m2; IC95%: -11 a -2,1), que no se observ√≥ en el grupo de TSE (-2,0 g/m2; IC95%: -11,0 a 7,0). El cambio desde el periodo basal hasta el mes 18 en el iMVI (g/m2) en el subgrupo de 18 pacientes con hipertrofia ventricular izquierda basalmente (mujeres con iMVI basal > 95 g/m2 y hombres con iMVI basal > 115 g/m2) fue de -8,4 (IC95%: -15,7, 2,6; n = 13) para migalastat y de 4,5 (IC95%: -10,7, 18,4; n = 5) para TSE. A pesar de no obtenerse diferencias significativas parece apreciarse una mayor reducci√≥n del IMVI con migalastat. Sin embargo estos datos deben ser interpretados con cautela debido al reducido n√ļmero de pacientes valorados.

Subgrupo de varones con EF cl√°sica:
Se realiz√≥ un an√°lisis post-hoc de este subgrupo que inclu√≠a a pacientes varones con enfermedad multiorg√°nica y una actividad őĪ- Gal A < 3% tratados con migalastat procedentes de los estudios FACETS (n=14) y ATTRACT (n=12). Dichos pacientes mostraron una estabilizaci√≥n de la eTFG, medida por la tasa de cambio promedio anualizada (rango: -0,3 ml/min/1,73 m2 en FACETS y -2,4 ml/min/1,73 m2 en ATTRACT) que es al menos similar a la alcanzada con la TSE (rango de tasa de cambio anualizada entre -1,5 y -3,0 ml/min/1,73 m2) y superior a la de los pacientes no tratados (rango de tasa de cambio anualizada entre -2,6 y -12,2 ml/min/1,73 m2) basado en una comparaci√≥n hist√≥rica (9).

Los pacientes varones con EF clásica tratados con migalastat mostraron también una reducción en el iMVI, medida por la tasa de cambio promedio anualizada (rango: -10,4 g/m2 en FACETS y -7,9 g/m2 en ATTRACT), que es al menos similar a la alcanzada con la TSE (rango de tasa de cambio anualizada entre +1,2 y +1,7 g/m2) y superior a la de los pacientes no tratados (rango de tasa de cambio anualizada entre +4,7 y +8,0 g/m2) basado en una comparación histórica (9).

Seguridad
El programa clínico de migalastat para la EF incluye un total de386 pacientes/voluntarios sanos reclutados en 20 ensayos clínicos (10 Fase 1, 6 Fase 2, y 4 Fase 3). Además, están en marcha 2 estudios adicionales (AT1001-041, y AT1001-042).

En los 20 estudios finalizados, 371 pacientes/voluntarios sanos han sido expuestos a migalastat oral. De estos, 168 son pacientes con EF, y de ellos, 119 han sido tratados durante al menos 1 a√Īo, con una media de exposici√≥n de 18 meses. La exposici√≥n de los pacientes m√°s larga hasta la fecha es de 8,8 a√Īos (fecha de cierre de datos: 10de octubre de 2014). El programa de desarrollo cl√≠nico de migalastat incluy√≥ pacientes de ambos sexos, voluntarios sanos, voluntarios con insuficiencia renal, pacientes con EF, y pacientes de edad avanzada (> 65 a√Īos, n = 6), con un rango de dosis entre 50 mg y 2000 mg). Asimismo, ha habido exposici√≥n a migalastat en tres mujeres embarazadas, aunque no se recomienda utilizar migalastat durante el embarazo debido a los datos limitados.

Los estudios Fase 1 y 2 mostraron que el tratamiento con migalastat hasta 2000 mg fue generalmente seguro y bien tolerado. En el estudio fase 3 comparado con placebo (FACETS, el porcentaje de pacientes con alg√ļn acontecimiento adverso (AA) fue similar con migalastat y placebo (91% en ambos grupos), mientras que fue mayor con migalastat para AA relacionados con la medicaci√≥n (44% vs. 27%). Los AA m√°s frecuentes (frecuencia ‚Č• 10%) con migalastat fueron cefalea, nasofaringitis, n√°useas, cansancio, pirexia y parestesia, mientras que aquellos con una diferencia ‚Č• 10% con respecto a placebo fueron la cefalea y la nasofaringitis. En el estudio fase 3 comparado con TSE (ATTRACT), el porcentaje de pacientes con alg√ļn acontecimiento adverso fue similar en ambos grupos (94% vs. 95%), pero menos pacientes con migalastat presentaron acontecimientos adversos graves (19% vs. 33%). Los acontecimientos adversos m√°s frecuentes fueron nasofaringitis (33% vs. 33%), cefalea (25% vs. 24%), mareos (17% vs. 10%), gripe (14% vs. 19%), dolor abdominal, diarrea y nauseas (14% vs. 10% en los 3 casos) infecci√≥n del tracto respiratorio superior e infecci√≥n del tracto urinario (11% vs. 5% en ambos casos). Los acontecimientos adversos notificados con migalastat fueron leves o moderados y f√°cilmente manejables en la pr√°ctica cl√≠nica habitual.

En los dos estudios de fase 3, la frecuencia global de Acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento se redujo del 44% en el período inicial hasta el 21% en la extensión abierta.

En los estudios de fase 3, se registraron un total de 57 acontecimientos adversos graves, 2 de los cuales se consideraron relacionados con migalastat (fatiga y parestesias en un paciente, y proteinuria moderada en el otro paciente). Hubo 2 muertes (una por cáncer de mama y otra por causa desconocida), ninguna de ellas relacionada con migalastat. Hubo pocas interrupciones debidas a Acontecimientos adversos, y la mayoría estaban relacionadas con la EF y comorbilidades.

No hubo cambios cl√≠nicamente significativos en los valores de laboratorio, ex√°menes f√≠sicos, signos vitales, o ECG. Un estudio para evaluar el efecto sobre el intervalo QT, controlado con placebo (AT1001-010), que incluy√≥ a 52 sujetos sanos, mostr√≥ que migalastat a una dosis terap√©utica (150 mg) o dosis supra-terap√©utica (1250 mg) no tiene ning√ļn efecto sobre el intervalo QTc.

En resumen, el perfil de eventos adversos de migalastat parece benigno, con eventos adversos leves o moderados que se resuelven habitualmente de manera espont√°nea. Los eventos adversos m√°s frecuentes fueron cefalea, proteinuria, bronquitis, faringitis, n√°useas, fatiga, fiebre, y parestesia. La reacci√≥n adversa m√°s frecuente fue el dolor de cabeza, que fue experimentado por aproximadamente el10% de los pacientes que recibieron migalastat. El limitado n√ļmero de pacientes tratados, durante aproximadamente 18 meses, es suficiente para establecer la seguridad a corto-medio plazo, pero no permite extraer conclusiones sobre la seguridad a largo plazo, la cual se llevar√° a cabo en un registro post-autorizaci√≥n.

DISCUSI√ďN

La eficacia y seguridad de migalastat se ha investigado en dos estudios principales con un total de 127 pacientes con EF. El primer estudio (FACETS), que comparó migalastat con un placebo en 67 pacientes, analizó la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento (definido como una reducción de al menos el 50% dedepósitos renales de GL-3). Esta variable no ha demostrado estar relacionada con la mejora de las manifestaciones clínicas ni la evolución de la enfermedad; por tanto, su valor en la medida de la eficacia es discutible. Llama la atención que hubo mejoría en la variable principal hasta en un 28% de los pacientes en el grupo placebo. Migalastat no fue superior a placebo en dicha variable. La razón por la que el análisis de la variable principal no alcanzó significación estadística puede explicarse, al menos en parte, por el hecho de que el test HEK para detectar mutaciones susceptibles fue validado con posterioridad al inicio del estudio, y algunos pacientes fueron posteriormente identificados como pacientes no susceptibles de tratamiento. Los análisis realizados con posterioridad excluyendo dichos pacientes mostraron una diferencia estadísticamente significativa con el placebo en la disminución de los cuerpos de inclusión GL-3. Otro análisis post-hoc de la eTFG y iMVI en el subgrupo de pacientes varones con EF clásica durante el período de seguimiento abierto parece indicar que la estabilización lograda con migalastat está en línea con la alcanzada con la TSE (basado en la comparación histórica con datos de agalsidasa alfa y beta) (9). No obstante, dicha comparación se debe interpretar con mucha cautela debido a que la población del estudio FACETS no estaba todavía en la fase de EF con deterioro de la función renal.

El segundo estudio (ATTRACT), en 60 pacientes, comparó migalastat con agalsidasa, siendo el criterio principal de eficacia el cambio en la función renal de los pacientes después de 18 meses de tratamiento. Aun siendo esta una variable subrogada, es la que mejor refleja la eficacia del tratamiento cuando la enfermedad está en la etapa de pérdida de función renal (11). En este estudio, migalastat fue tan eficaz como la TSE en estabilización de la función renal de los pacientes. También se observaron efectos beneficiosos sobre el iMVI.

Los dos estudios principales realizados con migalastat incluyeron una proporci√≥n muy alta de pacientes con afectaci√≥n multiorg√°nica (90% con afectaci√≥n de 2 o m√°s √≥rganos), asociado a elevaci√≥n de la liso-Gb3 en plasma y niveles bajos de actividad őĪ-Gal A en pacientes que no recib√≠an TSE (11). En el estudio 011, m√°s del 90% de los pacientes ten√≠a niveles plasm√°ticos de liso-Gb3 (varones > 51 nM; mujeres > 1,19 nM) (12) compatibles con los de pacientes con fenotipo cl√°sico. Asimismo, el 44% de los hombres presentaba una actividad de őĪ-Gal A < 1% de lo normal, y el 87% < 3% de la actividad normal. La edad de los participantes fue de entre 40-45 a√Īos de el estudio FACETS y de entre 46 y 50 a√Īos en el estudio ATTRACT. Las caracter√≠sticas de afectaci√≥n multiorg√°nica y de edad parecen similares a las de la poblaci√≥n con EF que actualmente siguen tratamiento con TSE incluidos en el Fabry Outcome Survey con agalsidasa alfa (13) y el Fabry Registry con agalsidasa beta (14). No obstante, la menor representaci√≥n de hombres en los estudios con migalastat (entre el 36% y el 45%, en comparaci√≥n con predominancia de varones en los registros), as√≠ como la falta de datos sobre niveles de liso-Gb3, actividad enzim√°tica y tipo de mutaciones en los registros, hace dif√≠cil establecer conclusiones sobre la similaridad de las poblaciones.Los an√°lisis post-hoc mostraron que los resultados observados son independientes de la edad, el g√©nero y la carga de la enfermedad al inicio del estudio, a excepci√≥n de los valores iMVI, para los que la respuesta a migalastat depende de la masa card√≠aca al inicio del estudio (valores m√°s altos basales parecen traducirse en una respuesta m√°s pronunciada, aunque hay cierta incertidumbre debido al escaso n√ļmero de pacientes valorados).

En ambos estudios, la variabilidad en la respuesta fue alta, pero los datos, aunque limitados, parecen indicar que esta variabilidad podría disminuir con el tiempo después de 24-30 meses de tratamiento.

El perfil de acontecimientos adversos disponibles, evaluaciones de laboratorio, exámenes físicos, signos vitales y electrocardiogramas, demostró que migalastat, administrado por vía oral, es un tratamiento seguro y bien tolerado para la EF.

Los estudios principales con migalastat presentan las limitaciones habituales de los ensayos cl√≠nicos en enfermedades raras (escaso tama√Īo muestral y periodo de seguimiento). Asimismo, otra limitaci√≥n importante de los estudios con migalastat es que se focalizaron en par√°metros subrogados de eficacia (eTFG, iMVI, etc.) a un m√°ximo de 3 a√Īos. No se pre-establecieron hip√≥tesis formales de no-inferioridad. Asimismo, en el estudio FACETS, la eTFG no experiment√≥ cambios significativos con placebo, indicando que los pacientes no estaban a√ļn en la fase de deterioro de la funci√≥n renal.

Los datos descriptivos en el estudio ATTRACT sugieren que no existen grandes diferencias frente a TSE en los par√°metros subrogados estudiados. El grupo tratado con TSE incluy√≥ un 62% de pacientes que recibieron agalsidasa alfa, a la dosis de 0,2 mg/kg cada2 semanas. Si bien esta es la dosis autorizada (6), un estudio reciente sugiere que podr√≠an ser necesarias dosis m√°s altas para detener eldeterioro de la eTFG en un n√ļmero significativo de pacientes (13).

Por otra parte, solo hay datos comparativos exploratorios demorbi-mortalidad en 52 pacientes a un a√Īo, con escaso n√ļmero deeventos que favorecen num√©ricamente a migalastat (estudio 012:ATTRACT), pero que no permiten extraer conclusiones firmes sobrela eficacia a largo plazo. Con la TSE existen datos procedentes deregistros con aproximadamente 1700 pacientes tratados conagalsidasa alfa o beta durante m√°s de 5 a√Īos, aunque estos registrosno proporcionan datos controlados (14,15). La tasa anual de eventosseveros (fallo renal, eventos cardiacos, ictus o muerte) en dichosregistros oscila entre el 4%-11% con la TSE (14,15), encomparaci√≥n con datos de la literatura anteriores a la introducci√≥n dela TSE, que indican una tasa anual de eventos severos sintratamiento de aproximadamente el 22% (16). El tratamiento actualde la EF es la TSE (5). La esperanza de vida media actual en la EFes de aproximadamente 58 a√Īos en varones y de 75 a√Īos en mujeres(17). No obstante, los varones con fenotipo cl√°sico tienen peorpron√≥stico. Existe el consenso de iniciar la TSE en hombres ymujeres con EF cl√°sica y en hombres con EF no cl√°sica tan prontocomo existan signos iniciales de afectaci√≥n renal, cardiaca ocerebral. La TSE puede considerarse en mujeres con EF no cl√°sicaque presentan signos incipientes de afectaci√≥n org√°nica siempre quese consideren debidos a la EF, y tambi√©n en varones con EF cl√°sica‚Č• 16 a√Īos aun en ausencia de signos cl√≠nicos de afectaci√≥n org√°nica,aunque no existe consenso al respecto. Se puede valorar suspender laTSE en pacientes con EF terminal o con otras co-morbilidades conuna esperanza de vida menor de 1 a√Īo, en pacientes no cumplidores,as√≠ como en pacientes con deterioro cognitivo o falta de respuestadurante 1 a√Īo cuando la √ļnica indicaci√≥n de la TSE es el alivio deldolor neurop√°tico (5). Todos los pacientes deben recibir lamedicaci√≥n de soporte recomendada para tratar la enfermedad renalcr√≥nica (en particular IECAs o ARA-II), enfermedad cardiovascular(ej.: antiagregantes plaquetarios, estatinas) y medicaci√≥n para tratarel dolor neurop√°tico (5).

La TSE presenta una modesta eficacia en el control de laenfermedad, y se ve limitada por requerir uso parenteral y por laformación de anticuerpos, así como por los efectos adversosfrecuentes asociados a la perfusión intravenosa (6,7). Por lo tanto, enla EF, sigue existiendo una necesidad médica no satisfecha deterapias adicionales. El tratamiento con migalastat por vía oralpodría representar una alternativa a TSE en pacientes conmutacipones susceptibles en los que se considere necesario eltratamiento farmacológico específico de la EF.

CONCLUSI√ďN

Migalastat es un medicamento indicado para el tratamiento a largo plazo de adultos y adolescentes de edad ‚Č• 16 a√Īos con un diagn√≥stico confirmado de enfermedad de Fabry (deficiencia de őĪ- galactosidasa A) y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento. No debe ser utilizado en pacientes con mutaciones no susceptibles. La lista de mutaciones analizadas se proporciona en la ficha t√©cnica autorizada (8).

El tratamiento con migalastat 123 mg (1 c√°psula en d√≠as alternos) por v√≠a oral, aun con unos datos de eficacia cl√≠nica limitados, se presenta como una alternativa terap√©utica a la TSE parenteral con agalsidasa alfa o beta en los pacientes con EF de edad ‚Č• 16 a√Īos con mutaciones susceptibles en los que se considere necesario el tratamiento farmacol√≥gico espec√≠fico de la EF.

No se han mostrado diferencias significativas entre migalastat y TSE en par√°metros subrogados de eficacia cl√≠nica. Respecto a la seguridad, el porcentaje de eventos adversos es similar comparado con la TSE con agalsidasa. Las reacciones adversas que produce son por lo general de poca gravedad, siendo las m√°s frecuentes cefalea y nasofaringitis. No existen datos comparativos disponibles de morbi- mortalidad a largo plazo. Migalastat no est√° indicado en menores de16 a√Īos ni para un uso concomitante con la TSE, y no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal severa.

Las decisiones sobre iniciar o no tratamiento farmacológico de la EF deben tener en cuenta las características individuales de los pacientes, siendo necesaria una monitorización renal, cardíaca y de marcadores bioquímicos cada 6 meses, junto con una reevaluación del tratamiento. El tratamiento con migalastat deberá realizarse en unidades/servicios hospitalarios con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de EF considerando las alternativas terapéuticas disponibles.

CONSIDERACIONES FINALES DELGCPT

Dado que no se han encontrado diferencias clínicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas, la elección entre ellos se basará fundamentalmente en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía
Todos los expertos han realizado una declaraci√≥n de conflictos de inter√©s.El Laboratorio Titular, la Red de Investigaci√≥n Cooperativa del Instituto de Salud Carlos III RETIC REDINREN, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y la Asociaci√≥n para la Informaci√≥n y la Investigaci√≥n de las Enfermedades Renales Gen√©ticas, han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fecha de publicación: 12 de marzo de 2018††Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 8 de noviembre de 2016

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