Diabetes mellitus
Informe de Posicionamiento Terapéutico de alogliptina (Vipidia®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT-ALOGLIPTINA/V2/10032016

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de alogliptina (Vipidia®)

Fecha de publicación: 10 de marzo de 2016†

RESUMEN

La alogliptina es un medicamento antidiabético de administración oral, perteneciente al grupo de los inhibidores selectivos de la enzima dipeptil peptidasa 4 (IDPP-4). La eficacia de alogliptina ha sido evaluada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 a lo largo del programa de desarrollo clínico demostrando reducciones de HbA1c de entre de -0,60 a -0,80% tras 26 semanas, en terapia combinada. Como la mayoría de los antidiabéticos, alogliptina no dispone de ensayos clínicos a largo plazo que reduzcan la morbi-mortalidad.

El perfil de seguridad de alogliptina es similar al resto de los fármacos del mismo grupo. Hay que considerar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada-grave o en hemodiálisis. No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Alogliptina no aporta ventajas claras que lo diferencien del resto de f√°rmacos IDPP-4.

Seg√ļn su perfil de eficacia y seguridad, alogliptina puede considerarse una opci√≥n de tratamiento, tanto en biterapia como terapia triple, en pacientes en los que exista contraindicaci√≥n o intolerancia a otros antidiab√©ticos de uso preferente (metformina, sulfonilureas y/o insulina).

INTRODUCCI√ďN

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad cr√≥nica que a largo plazo se asocia a complicaciones micro y macro vasculares, las cuales afectan a m√ļltiples √≥rganos, y cuya prevalencia est√° aumentando en las √ļltimas d√©cadas. En la actualidad, se estima que en Espa√Īa la prevalencia global de diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2) en mayores de 18 a√Īos es de un 13,8% (1), siendo m√°s frecuente la DMT2 (2) (hasta el 90% de los casos). El mal control metab√≥lico se asocia a un aumento de las complicaciones y a mortalidad prematura, siendo adem√°s la primera causa de ceguera, tratamiento sustitutivo renal (di√°lisis/trasplante) y amputaci√≥n notraum√°tica en los pa√≠ses occidentales. El tratamiento precoz y multifactorial, retrasa la aparici√≥n de complicaciones y mejora la calidad y esperanza de vida (3).

El abordaje terap√©utico de la enfermedad es multidisciplinar, e incluye tanto estrategias farmacol√≥gicas y no farmacol√≥gicas, como medidas para la prevenci√≥n de las co-morbilidades y complicaciones a largo plazo (4-6). Generalmente, el primer escal√≥n consiste en iniciar tratamiento con metformina (MET), a√Īadida a dieta y ejercicio. Habitualmente, cuando MET, junto con dieta y ejercicio, no son suficiente para lograr un control adecuado ‚Ä°, el siguienteescal√≥n consiste en a√Īadir una sulfonilurea (SU). Para aquellos pacientes que no logran alcanzar los objetivos de glucemia a pesar del tratamiento con doble terapia, el tercer escal√≥n consiste en iniciar insulinoterapia, o, en caso de problemas para la insulinizaci√≥n, a√Īadir un tercer f√°rmaco. El tratamiento farmacol√≥gico se establece de forma escalonada e individualizada, teniendo en cuenta factores dependientes del paciente, como su edad, la presencia de co- morbilidades asociadas, el grado de control previo y la presencia o no de otros tratamientos concomitantes (4-6).

† En esta nueva versión se ha introducido el resumen y se han modificado las secciones de eficacia, seguridad y discusión con el fin de armonizar los IPT de todos los antidiabéticos. Además se ha actualizado los objetivos de tratamiento (incluidos en el pie de la primera página) con una nueva referencia bibliográfica incluida.

‚Ä° Objetivos de HbA1c.: Pacientes j√≥venes y reci√©n diagnosticados sin comorbilidad:< 6,5%. Pacientes < 70 a√Īos, sin complicaciones ni comorbilidades y con menos de 10 a√Īos de evoluci√≥n: <6,5-7,5%; > 70 a√Īos, con complicaciones o comorbilidades avanzadas, con m√°s de 10 a√Īos de evoluci√≥n: <7,5-8,5% (5,7,8).

ALOGLIPTINA(VIPIDIA®)(9)

Alogliptina está autorizada en adultos para mejorar el control glucémico en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado.

La posología recomendada es de un comprimido de 25 mg/día con alogliptina como principio activo, en combinación con otros antidiabéticos. También se han autorizado las dosis de 12,5mg y6,25mg, para utilizar en caso de insuficiencia renal moderada o grave, respectivamente.

Alogliptina se encuentra adem√°s autorizada en combinaci√≥n a dosis fija con metformina (Vipdomet®) y pioglitazona (Incresync®).

Farmacología (9,10)

Alogliptina es un inhibidor selectivo de la enzima dipeptil peptidasa 4 (IDPP-4), la principal enzima involucrada en la degradación rápida de incretinas endógenas, como el GLP-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).

La administraci√≥n de alogliptina prolonga las acciones del GLP-1 end√≥geno de su vida media ‚Äúnatural‚ÄĚ de 2-3 minutos a varias horas, con lo cual mejora el control de la glucemia a expensas de una v√≠a dependiente de glucosa, aumentando la liberaci√≥n de insulina e inhibiendo la secreci√≥n de glucag√≥n en presencia de glucemias elevadas.

La absorción de alogliptina es rápida, alcanzando concentraciones máximas entre una y dos horas, tras la administración oral. Su administración con comida no altera sus características farmacocinéticas.

Alogliptina no se metaboliza de forma extensa; se han identificado dos metabolitos menores: un metabolito activo, M1 (<1%), y otro inactivo, M2 (<6%). No se han detectado efectos relevantes de alogliptina sobre los principales citocromos hepáticos ni los transportadores renales, por lo que el potencial de interacción farmacológica a este nivel es bajo.

La eliminación de alogliptina se produce en forma inalterada a través de la orina, principalmente, y en menor cuantía en heces. Porello, antes de iniciar tratamiento con alogliptina, es recomendable evaluar la función renal.

En pacientes con insuficiencia renal leve, insuficiencia hepática leve-moderada o en pacientes de edad avanzada no es necesario el ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada se recomienda reducir la dosis diaria a la mitad (12,5mg/día), mientras que en paciente con insuficiencia renal grave o que requieran hemodiálisis, se recomienda reducir la dosis diaria a un cuarto de la dosis recomendada (6,25mg/día).

No se recomienda el uso de alogliptina en pacientes con insuficiencia hep√°tica grave (Child-Pugh>9).

Eficacia (9-18)

La eficacia cl√≠nica de alogliptina se basa en un total de 15 estudios: 1 estudio de b√ļsqueda de dosis, 7 ensayos pivotales y 7 ensayos cl√≠nicos de apoyo (10).

La selecci√≥n de dosis se bas√≥ en un estudio espec√≠fico (estudio003) (10) controlado con placebo, en el que se evaluaron dosis entre6,25 y 100mg, durante 12 semanas. Se incluyeron 265 pacientes diab√©ticos (26-75 a√Īos de edad) con mal control gluc√©mico, tantopacientes no tratados previamente con f√°rmacos antidiab√©ticos como pacientes tratados con metformina (MET), sulfonilureas (SU) o la combinaci√≥n de ambas. Las dosis de alogliptina de 12,5mg y 25mg obtuvieron descensos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) estad√≠stica y cl√≠nicamente significativos (-0,54% y -0,56%, respectivamente), sin que se observasen beneficios adicionales para dosis >25 mg. En base a estos resultados, se seleccionaron ambas dosis para los ensayos pivotales.

En pacientes con función renal normal, la dosis de alogliptina6,25mg no demostró reducciones de HbA1c estadísticamente significativas. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal, la exposición sistémica obtenidacon esta dosis fue similar a la obtenida por la dosis de 25mg en individuos con función renal, por lo que se eligió para usar en dicha población.

Los resultados en monoterapia (11) (estudio 010) se consideraron modestos, en comparación con otros fármacos disponibles. Por ello, alogliptina no está indicada para el uso en monoterapia.

Los ensayos pivotales de alogliptina (10) pueden dividirse en dos grandes grupos: 5 ensayos fase III aleatorizados, controlados con placebo de 26 semanas de duraci√≥n [estudios 010 (9), 007 (12), 008 (13), 009 (14), y 011 (15)] y 2 ensayos fase III, aleatorizados, de seguimiento a largo plazo (‚Č•52 semanas) con control activo [estudios 305 (10) (en marcha en el momento de su autorizaci√≥n) y322OPI-004 (16)]. Estos estudios incluyeron pacientes con DMT2 con mal control gluc√©mico, a pesar de dieta y ejercicio (los cuales no hab√≠an recibido tratamiento farmacol√≥gico previo) o a pesar de untratamiento antidiab√©tico de fondo con MET, SU, glitazonas [TDZ], o insulina, seg√ļn gu√≠as de pr√°ctica cl√≠nica internacionales.

La variable principal de estos estudios pivotales fue el cambio en cifras de HbA1c con respecto a las cifras basales. Entre las variables secundarias se incluyeron: tasa de respuesta clínica, glucemiasbasales/pre-prandiales, incidencia de hiperglucemia y necesidad de rescate por hiperglucemia.

Estudios controlados con placebo (10-15)

En estos estudios se incluyeron un total de 2.234 pacientes (493 tratados con placebo, 877 con alogliptina 12,5mg y 864 con alogliptina 25mg), la mayor√≠a de raza blanca (66-79,8%) con una edad media 53-57 a√Īos (rango entre 21 y 80 a√Īos) y un √≠ndice de masa corporal entre 30 y 33. El 19% (n=425) de los pacientes ten√≠an>65 a√Īos y solo un 3% (n=64) eran mayores de 75 a√Īos. Las concentraciones basales de HbA1c oscilaron entre 7,91% (estudio en monoterapia) y 9,28 % (estudio en combinaci√≥n con insulina). La duraci√≥n de la enfermedad vari√≥ entre estudios, desde 2,82 en el estudio en monoterapia (estudio 010) hasta 13,42 a√Īos en el estudio en combinaci√≥n con insulina (estudio 011).

Variable principal: variación HbA1c (%) en la semana 26

Estudios

Media HbA1c basal
(%) (DE)

Variación media con respecto a la
HbA1c basal
(%) (EE)

Variación respecto a la HbA1c basal,
corregida por placebo
(%) (IC 95%)

Alogliptina 25mg[1]
+ MET (n=203)

7,93 (0,799)

-0,59 (0,054)

-0,48[2](-0,67, -0,30)

Alogliptina 25mg[1]
+ SU (n=197)

8,09 (0,898)

-0,52 (0,058)

-0,53[2](-0,73, -0,33)

Alogliptina 25mg[1]
+ PIO ¬Ī MET o SU
(n=195)

8,01 (0,837)

-0,80 (0,056)

-0,61[2](-0,80, -0,41)

Alogliptina 25mg[1]
+ insulina ¬Ī MET
(n=126)

9,27 (1,127)

-0,71 (0,078)

-0,59[2](-0,80, -0,37)

Tabla 1: Estudios de tratamiento combinado, controlados con placebo (9).[1] una vez al día; [2] p<0,001 comparado con placebo o placebo + tratamiento combinado

Estudios fase III con comparador activo

En este estudio (estudio 305) (10) se evaluaron dos dosis de alogliptina (12,5mg/d√≠a y 25mg/d√≠a), comparadas con glipizida (dosis inicial de 5mg, titulada hasta 20mg/d√≠a) en pacientes con MET (a dosis optimizadas previamente al inicio del estudio) como tratamiento de base. Se aleatorizaron pacientes de la siguiente forma:880 MET + alogliptina 12,5mg, 885 MET + alogliptina 25mg y 879 glipizida (5-20 mg); la mayor√≠a de pacientes eran de raza blanca(62,3%) con una edad media de 55,4 a√Īos (82,1% <65 a√Īos) y un√≠ndice de masa corporal de 31,22. Las concentraciones basales deHbA1c en los grupos de tratamiento fueron similares, oscilando entre 7,61% (MET + alogliptina 12,5mg) y 7,67% (MET + A25). Laduraci√≥n media de la enfermedad fue de 5,51 a√Īos.

Ambas dosis de alogliptina en asociación con MET obtuvieron reducciones modestas de HbA1c (Tabla 2). Aunque estadísticamente se demostró la no inferioridad de alogliptina respecto a glipizida, en el momento de su autorización (10) no se consideró formalmente demostrada ya que la dosis media de SU fue baja (5,2mg) y la gran mayoría de pacientes partían de cifras basales de HbA1c bajas.

Variable principal: variación HbA1c (%)

Estudios

Media HbA1c basal
(%) (DE)

Variación media con respecto a la
HbA1c basal
(%) (EE)

Variación respecto a la HbA1c basal,
corregida por tratamiento
(%) (IC unilateral)

Alogliptina 25mg[1]
+ MET vs. MET + SU (n=537)
(semana 52)

7,67 (0,527)

-0,61 (0,030)

-0,09[2](‚ąě, 0,004)

Alogliptina 25mg[1]
+ PIO + MET vs. PIO + MET
(n=303)
(semana 26)

8,25 (0,820)

-0,89 (0,042)

-0,47[2](‚ąě, 0,35)

Alogliptina 25mg[1]
+ PIO + MET vs. PIO + MET
(n=303)
(semana 52)

8,25 (0,820)

-0,70 (0,048)

-0,42[2](‚ąě, -0,28)

Tabla 2: Estudios de tratamiento en combinación con control activo (9).[1] una vez al día;[2] No inferioridad demostrada estadísticamente;[3]No inferioridad y superioridad demostradas estadísticamente

En un segundo estudio con comparador activo (estudio 322 PIO-004) (16), en pacientes tratados con dosis optimizadas de MET, se evalu√≥ los cambios en HbA1c (variable principal) a la semana 26 y52, tras a√Īadir alogliptina 25mg/d√≠a y pioglitazona (30mg/d√≠a), encomparaci√≥n con a√Īadir pioglitazona (45mg/d√≠a). Se aleatorizaron pacientes de la siguiente forma (an√°lisis por protocolo): 303 conMET + alogliptina 25mg + pioglitazona [PIO] y 306 tratados con MET + PIO); la mayor√≠a eran de raza blanca (62,0%), con una edad media de 55,1 a√Īos (82,1% pacientes < 65 a√Īos) y un √≠ndice de masa corporal de 31,55. Las concentraciones basales de HbA1c en losgrupos de tratamiento fueron similares, oscilando entre 8,13% (MET+ PIO + alogliptina) y 8,25% (MET + PIO). La duraci√≥n media de la enfermedad fue de 7,16 a√Īos.

La combinación de MET + alogliptina 25mg + PIO obtuvo reducciones estadísticamente significativas de HbA1c y demostraron la no-inferioridad con respecto a MET + PIO (Tabla 2).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En un estudio espec√≠fico (estudio 303) (17), aleatorizado, doble ciego, con comparador activo (glipizida 5-10mg/d√≠a) se evalu√≥ la eficacia (en t√©rminos de disminuci√≥n de HbA1c a 52 semanas) de alogliptina 25mg/d√≠a junto con dieta y ejercicio en pacientes de edad avanzada (65-90 a√Īos de edad). Se incluyeron pacientes con Hb1Ac basales entre 6,5% a 9,0%, que no hab√≠an sido tratados farmacol√≥gicamente con anterioridad o que presentaban mal control gluc√©mico (HbA1c entre 6,5% y 8,0%), a pesar de tratamiento antidiab√©tico en monoterapia.

Se aleatorizaron 441 pacientes (222 alogliptina 25mg y 219 glipizida), la mayor√≠a mujeres (55,1%), de raza blanca (73,2%), con una edad media de 69,9 a√Īos (86% pacientes <75 a√Īos) y un √≠ndice de masa corporal de 29,8. Las concentraciones basales de HbA1c en los grupos de tratamiento fueron similares, aproximadamente 7,5% (rango entre 6,2% y 10,4%), presentando la mayor√≠a de pacientes (77%) una HbA1c <8%. La duraci√≥n media de la enfermedad fue de6,1 a√Īos, siendo el 54% de pacientes na√Įve al tratamiento.

En la semana 52, los descensos de HbA1c obtenidos fueron modestos, de -0,14% y -0,09%, para alogliptina y glipizida, respectivamente, demostr√°ndose la no inferioridad de alogliptina frente a glipizida.

En los estudios fase II y fase III controlados se incluyeron 1990 (21%) pacientes mayores de 65 a√Īos, 224 (2%) de ellos mayores de75 a√Īos y solo 2 pacientes mayores de 85 a√Īos. En los resultados agrupados de los cuatro estudios principales (010, 007, 008 y 009)(10), el descenso de HbA1c (corregido con placebo) en la poblaci√≥n anciana fue -0,59% y -0,67%, para las dosis de 12,5mg y 25mg, respectivamente. Estos resultados son similares a los obtenidos en pacientes menores de 65 a√Īos en dichos estudios (-0,44% y -0,51%,para 12,5mg y 25mg, respectivamente).

Seguridad (9-18)

En los estudios clínicos, el porcentaje de pacientes tratados con alogliptina que experimentó efectos adversos (aproximadamente67%) fue similar a los notificados en los grupos placebo y de comparadores activos (64,8% y 68,6%, respectivamente).

Se observ√≥ un ligero aumento en el n√ļmero de abandonos por efectos adversos (AEs) en los pacientes tratados con alogliptina25mg, en comparaci√≥n con alogliptina 12,5mg (4,1% y 3,6%, respectivamente). Sin embargo, el porcentaje de pacientes que abandon√≥ por motivo de efectos adverso en el grupo de comparadores activos fue mayor (5,8%) y no se identific√≥ ninguna tendencia concreta en los abandonos.

Los efectos adversos notificados con más frecuencia en los tratados con alogliptina fueron: nasofaringitis (5,3%), cefalea (5,1%), infección del tracto respiratorio superior (5%) e ITU (4,2%). La mayoría fueron de intensidad leve a moderada.

Eventos adversos graves

El porcentaje de pacientes que presentó al menos un evento adverso grave fue similar entre los distintos grupos de tratamiento (3,2% placebo, 4% alogliptina 12,5mg, 4,7% alogliptina 25mg y5,2% para los comparadores activos). Los eventos adversos graves más frecuentes fueron los cardiacos, seguidos de las infecciones einfestaciones. La incidencia de eventos cardiacos graves en el grupo tratado con alogliptina 25mg fue similar a la de los comparadores activos (1% y 1,2%, respectivamente) y mayor que en el grupo placebo (0,4%).

En los ensayos controlados de fase II y III se notificaron 15 muertes (11/6.354 en el grupo tratado con alogliptina [0,17%];4/2.257 en el grupo tratado con un comparador activo [0,18%]; y ninguna en el grupo placebo). La mayoría de las muertes fueron decausa cardiovascular, considerándose 2 de ellas relacionadas con el fármaco en estudio, ambas en tratados con alogliptina.

En el estudio de seguridad cardiovascular se notificaron un total de muertes en cada grupo: 173/2.679 en el grupo placebo (6,5%) y153/2.701 alogliptina (5,7%). De ellas 4,9% en el grupo placebo y4,1% en el de alogliptina fueron de causa cardiovascular.

Eventos adversos de especial interés (10)

Ciertos efectos adversos se consideraron de especial inter√©s, bien por considerarse efectos ‚Äúde clase farmacol√≥gica‚ÄĚ, por haberse identificado durante el desarrollo cl√≠nico del medicamento o por considerarse relevantes en la poblaci√≥n diana. Entre ellos se incluyeron eventos cardiovasculares, reacciones de hipersensibilidad, pancreatitis agudas, neoplasias y c√°ncer de p√°ncreas e hipoglucemias.

Seguridad cardiovascular

El riesgo cardiovascular de alogliptina se evaluó específicamente en el estudio 402 (18,19), recientemente finalizado. Este estudio aleatorizado, doble ciego, evaluó la seguridad cardiovascular de alogliptina a largo plazo, e incluyó pacientes con DMT2 y antecedente de un síndrome coronario agudo reciente (en los 15-90 días previos a su inclusión). Su objetivo principal era demostrar la no-inferioridad frente a placebo con respecto a eventos cardiovasculares mayores. En caso de demostrarse la no-inferioridad, se evaluaría la hipótesis de superioridad de alogliptina frente a placebo. La variable principal fue una variable compuesta de 3 ítems: muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal.

Se aleatorizaron 5.380 pacientes (2.701 alogliptina 25mg y 2.679 placebo), la mayor√≠a varones (aproximadamente 68%), de raza blanca (aproximadamente 73%), con una edad media de 61,0 a√Īos (35% pacientes ‚Č•65 a√Īos) y un √≠ndice de masa corporal de 28,7. Las concentraciones basales de HbA1c en los grupos de tratamiento fueron similares, aproximadamente 8,0% (+/-1,1%). La duraci√≥n media de la enfermedad fue de 7,1 (2,6-13,8) a√Īos para alogliptina y7,3 (2,8-13,7) a√Īos para placebo.

Al final del periodo estudiado, el descenso de HbA1c fue de -0,33% y +0,03%, para alogliptina y placebo, respectivamente. Se demostró la no-inferioridad frente a placebo con respecto a lavariable compuesta principal de seguridad. El estudio se interrumpió de forma prematura al haberse demostrado la no-inferioridad, pero haberse quedado sin poder estadístico suficiente para evaluar la hipótesis de superioridad.

Con respecto a eventos cardiovasculares notificados en los estudios fase II y fase III, los resultados agrupados indicaron que, el porcentaje de pacientes que notificaron alguno de estos eventos fuesimilar en el grupo de alogliptina 25mg y el grupo de comparadores activos (4,5% y 4,9%, respectivamente), aunque superior a la frecuencia en placebo (2,5%). Los eventos más frecuentes en el grupo de alogliptina 25mg fueron angor pectoris y palpitaciones, mientras que los eventos hipertensivos fueron algo más frecuentas en el grupo de comparadores activos, en comparación con alogliptina y con placebo (4,5%, 3,9% y 3,3%, respectivamente).

Hipersensibilidad

Fenómenos de hipersensibilidad se han asociado al uso de otros inhibidores de la DPP-4. En general, la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad en los estudios de alogliptina fue baja (0,8%) y distribuidas de forma equilibrada entre los grupos de tratamiento.

Seguridad pancre√°tica

La frecuencia de pancreatitis en los ensayos controlados fase II y III fue baja en todos los grupos de tratamiento [5 (0,1%) en el grupo alogliptina 25mg, 2 (<0,1%) en el grupo alogliptina 12,5mg, 1 (<0,1%) en el grupo de comparadores activos]. De los eventos ocurridos en tratados con alogliptina, 3 fueron eventos adversos graves y dos produjeron el abandono del estudio.

Con respecto al riesgo de aparici√≥n de c√°ncer pancre√°tico, en los ensayos controlados (incluyendo los estudios a largo plazo) no se han notificado ning√ļn caso de neoplasia pancre√°tica en los pacientes asignados a alogliptina. Cinco casos se registraron en la base de datos de farmacovigilancia (de la compa√Ī√≠a), 4 de ellos ocurrieron antes de la aleatorizaci√≥n y el caso restante ocurri√≥ en un paciente asignado a placebo y pioglitazona.

En los estudios no controlados, se notificaron un total de 5 casos. Dicha incidencia se consideró consistente con la incidencia esperable en la población con DMT2.

Neoplasias

La aparición de neoplasias se considera un evento de interés en el tratamiento a largo plazo con inhibidores de la DPP-4. En el programa clínico global de alogliptina, la incidencia de neoplasias fue baja y distribuida de forma equilibrada en todos los grupos de tratamiento (0,9% placebo, 0,4% comparador activo, 0,8% alogliptina 12,5 mg, 0,5% alogliptina 25mg).

Hipoglucemia

La incidencia de episodios de hipoglucemia en los estudios fase II y fase III (excluyendo estudio 301, donde no se recogi√≥ informaci√≥n detallada) fue de 12,9% en el grupo de comparadores activos, 3,6% en el grupo de alogliptina 25mg y 6,2% en el grupo placebo. La incidencia de episodios de hipoglucemia grave fue baja, siendo m√°s alta en el grupo placebo y de comparadores activos (0,4% para ambos) que en el de alogliptina (0,1%). La combinaci√≥n con MET, PIO, o insulina se observ√≥ una tendencia similar, con un n√ļmero menor de eventos notificados para la combinaci√≥n con alogliptina.

Seguridad en pacientes de edad avanzada

En los estudios fase II y III no se detectaron se√Īales de seguridad para las mayores de 65 a√Īos, aunque el n√ļmero de pacientes de edad avanzada incluidos mayores de 85 a√Īos fue muy limitado. En general, los pacientes mayores de 75 a√Īos notificaron con m√°s frecuencia mareos, cefalea, infecciones urinarias, diarrea y dislipemia, en comparaci√≥n con los pacientes menores de 65 a√Īos y los de 65-74 a√Īos tratados con 25mg alogliptina.

Los resultados del estudio en pacientes de edad avanzada (303) fueron consistentes con los observados en los estudios controlados fase II y III. En comparación con el grupo de glipizida, los tratados con alogliptina notificaron menos hipoglucemias y no se notificaron incrementos en el peso corporal.

Insuficiencia renal

En un estudio fase I con pacientes con insuficiencia renal (estudio 006), se observó un incremento en la exposición plasmática de alogliptina, entre 71%-377% (para insuficiencia leve y enfermedad renal terminal respectivamente), en comparación con individuos con función renal normal. La mayoría de eventos adversos fueron de intensidad leve y se consideraron no relacionados con el fármaco en estudio. En porcentaje global de eventos adversos en cada grupo con insuficiencia renal y en voluntarios sanos fue similar.

El n√ļmero de pacientes con insuficiencia renal leve-moderada incluidos en los estudios controlados, fase II y III, fue bastante reducido (un paciente en los grupos de alogliptina 12,5mg y 3 pacientes en los grupos de alogliptina 25mg; ning√ļn paciente con insuficiencia renal se incluy√≥ en placebo o grupo de comparadores activos).

DISCUSI√ďN

Alogliptina (Vipidia®) est√° indicada en adultos para mejorar el control gluc√©mico en combinaci√≥n con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no proporcionan un control gluc√©mico adecuado. Para poder posicionar alogliptina en el tratamiento de la DM2, es necesario considerar su perfil de eficacia y de seguridad, adem√°s de factores dependientes del paciente, como edad, presencia de comorbilidades asociadas, el grado de control previo y la presencia o no de otros tratamientos concomitantes.

Los ensayos cl√≠nicos realizados hasta el momento frente a comparadores activos eval√ļan la eficacia de alogliptina mediante la disminuci√≥n de la HbA1c en relaci√≥n al dato basal (variable subrogada). Alogliptina, al igual que la mayor√≠a de los antidiab√©ticos en el momento de su autorizaci√≥n, no dispone de ensayos cl√≠nicos a largo plazo que demuestren reducci√≥n en la morbi-mortalidad.

En términos generales de eficacia, la magnitud del efecto (sobre HbA1c) de alogliptina, a falta de una comparación directa, parece algo menor al observado para otras gliptinas (20). En tratamiento combinado, ha demostrado la no-inferioridad frente a la combinación de MET + PIO. Con respecto a la no-inferioridad frente MET + SU, los resultados fueron estadísticamente significativos. Sin embargo, al ser la dosis media de glipizida baja (5,2mg) y las cifras basales de HbA1c también bajas), no puede considerarse que la no- inferioridad se haya demostrado formalmente con los datos disponibles hasta el momento.

En cuanto a su perfil de seguridad, incluyendo la incidencia de pancreatitis, no se han detectado nuevas se√Īales o alarmas de seguridad, con respecto al perfil conocido de otros inhibidores de la DPP-4.

En un estudio espec√≠ficamente dise√Īado para evaluar la seguridad cardiovascular alogliptina ha demostrado no aumentar ni reducir, respecto a placebo, el n√ļmero de muertes por causas cardiovasculares, infartos de miocardio no mortales e ictus no mortales.

Por lo tanto, alogliptina puede considerarse un fármaco más de este grupo farmacológico, el cual no aporta ventajas claras que lo diferencien de los demás miembros de este grupo.

Tratamiento en monoterapia

El tratamiento con alogliptina en monoterapia no est√° autorizado en la actualidad.

Tratamiento combinado doble

Se trata de un segundo escal√≥n terap√©utico para pacientes que no logran un control aceptable seg√ļn recomendaciones cl√≠nicas con la monoterapia, o para aquellos que tras un periodo de buen control, presentan un empeoramiento de dicho control. En general se recomienda combinar dos f√°rmacos, MET junto con otro entre las diferentes opciones disponibles, con mecanismos de acci√≥n diferentes y complementarios, teniendo en cuenta el perfil de seguridad de cada f√°rmaco por separado, ya que si son similares, al combinarlos pueden potenciarse las reacciones adversas comunes a ambos. Aunque el abanico de posibilidades a a√Īadir a MET es amplio, en la pr√°ctica habitual, se suele a√Īadir SU a MET, como primera opci√≥n, por la amplia experiencia de uso, la eficacia demostrada en complicaciones microvasculares y su coste reducido (4-6).

Combinación con MET

La combinaci√≥n de alogliptina + MET representa una alternativa a a√Īadir SU, por un riesgo de hipoglucemia menor, efecto neutral sobre el peso corporal y mejor tolerancia en los pacientes con horarios de comidas irregulares, en pacientes con bajo riesgo de padecer los efectos secundarios de los IDPP-4. En este contexto, de acuerdo con las recomendaciones (4) de expertos y teniendo en cuenta que alogliptina es un miembro m√°s de su grupo farmacol√≥gico, la combinaci√≥n alogliptina + MET se consideran una alternativa m√°s a MET + SU.

Ambos f√°rmacos, alogliptina + MET, se encuentran comercializados en combinaci√≥n a dosis fija bajo el nombre comercial Vipdomet®.

Combinación con SU

En los pacientes con intolerancia o contraindicaci√≥n a MET, la combinaci√≥n alogliptina + SU podr√≠a considerarse una opci√≥n frente a otros f√°rmacos por el menor riesgo de hipoglucemias y el efecto neutro sobre el peso corporal asociados a alogliptina. Es esperable que en la cl√≠nica habitual el n√ļmero de pacientes dentro de este supuesto sea reducido.

Combinación con insulina

La combinaci√≥n alogliptina + insulina podr√≠a considerarse una opci√≥n terap√©utica en caso de intolerancia o contraindicaci√≥n a MET y/o SU, para aquellos pacientes en los que las opciones disponibles no fuesen adecuadas. Es previsible que en la cl√≠nica habitual el n√ļmero de pacientes dentro de este supuesto sea reducido.

Otras combinaciones

La combinación MET + glitazonas suele utilizarse en la práctica clínica porque ambos fármacos incrementan la sensibilidad a la insulina a través de mecanismos de acción diferentes, y se prefieren en pacientes con control prandial aceptable y glucemias basales elevadas. En caso de intolerancia o contraindicación a MET y/o SU, la combinación alogliptina + PIO podría considerarse opción en este tipo de pacientes, en los que las opciones disponibles no fuesen adecuadas.

Estos f√°rmacos se encuentran comercializados en combinaci√≥n a dosis fija bajo el nombre comercial Incresync®.

Tratamiento combinado triple

En aquellos pacientes en los que el tratamiento combinado con dos fármacos no alcanza un control metabólico aceptable, las guías clínicas recomiendan la insulinización. En ocasiones se emplea tratamiento oral combinado triple como alternativa a la insulinización en aquellos pacientes reticentes a la insulinización o que pueden presentar dificultades para la correcta realización de la misma.

Siguiendo las recomendaciones clínicas (4), habitualmente se inicia tratamiento combinado triple con la combinación MET + SU + TDZ.

En este contexto, la combinaci√≥n PIO + alogliptina + MET ha obtenido resultados estad√≠sticamente superiores a la combinaci√≥n doble PIO + MET. En aquellos pacientes que no obtuviesen control con PIO + MET, a√Īadir alogliptina puede considerarse una alternativa a a√Īadir SU, en caso de contraindicaci√≥n o intolerancia a la misma.

La combinaci√≥n con alogliptina + MET + insulina puede considerarse una alternativa a a√Īadir SU, por su menor riesgo de hipoglucemia y su efecto neutro sobre el peso corporal.

Poblaciones especiales

En pacientes con insuficiencia renal moderada grave o que requieran hemodi√°lisis, se recomienda reducir la dosis diaria.

No se recomienda el uso de alogliptina en pacientes con insuficiencia hep√°tica grave (Child-Pugh>9).

Si bien no es necesario un ajuste de la dosis en función de la edad. la administración de alogliptina deberá ser conservadora en pacientes de edad avanzada, dado el potencial de disminución de la función renal en esta población.

CONCLUSI√ďN

En base al perfil de eficacia y seguridad observado, alogliptina puede considerarse un fármaco más de la familia de los inhibidores de la DPP-4. Como tal, representa una opción terapéutica en las siguientes situaciones:

En tratamiento combinado doble:

  • en combinaci√≥n con metformina: en pacientes en los que dieta, ejercicio y metformina no sean suficientes para conseguir un control gluc√©mico, como alternativa a a√Īadir sulfonilureas cuando exista contraindicaci√≥n o intolerancia al uso de sulfonilureas.
  • en combinaci√≥n doble con insulina: como alternativa a metformina y/o sulfonilureas, en intolerancia o contraindicaci√≥n para su uso.
  • en combinaci√≥n doble con pioglitazona: pacientes con control prandial aceptable y glucemias basales elevadas, en caso de intolerancia o contraindicaci√≥n a metformina y sulfonilureas.

En tratamiento combinado triple:

  • en combinaci√≥n con metformina m√°s pioglitazona, como alternativa a a√Īadir sulfonilureas cuando √©stas no se consideren adecuadas;
  • en combinaci√≥n con metformina m√°s insulina, como alternativa a a√Īadir sulfonilureas.

Alogliptina no aporta ventajas claras que lo diferencien de los demás miembros de su grupo farmacológico.

Alogliptina, al igual que la mayoría de los antidiabéticos no dispone de ensayos clínicos a largo plazo demuestren una reducción de la morbi-mortalidad.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

En base al an√°lisis coste-efectividad incremental e impacto presupuestario llevados a cabo tras la fijaci√≥n de precio, no se han identificado ventajas adicionales en t√©rminos econ√≥micos que puedan modificar el posicionamiento de alogliptina. La elecci√≥n entre las alternativas, debe basarse en criterios cl√≠nicos, as√≠ comode eficiencia. Seg√ļn la dosis utilizada, el coste/d√≠a de alogliptina es mayor que PIO, inferior a otras gliptinas y SGLT-2 y aproximadamente la mitad que los an√°logos de GLP-1.

REFERENCIAS

1. Soriguer F, Goday A, Bosch-Comas A, Bordi√ļ E, Calle-Pascual A, Carmena R, et al. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain: the [email protected] Study. Diabetologia2011; 55 (1): 88-93.2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2013. Disponible en:http://www.idf.org/sites/default/files/EN_6E_Atlas_Full_0.pdf

3. World Health Organization. Global status report on non- communicable diseases 2010. Disponible en: http://www.who.int/nmh/publications/ncd_report2010/en/.Acceso: Noviembre 2013

4. Menéndez Torre et al. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 (Documento de consenso de la SED). Av Diabetol. 2010;26:331-8.

5. Inzucchi et al. Managemente of Hyperglycemia in Type 2Diabetes: A Patient-centered Approach. Position Statement of theADA and the EASD. Diabetes Care. 2012;35:1364-1379.

6. International Diabetes Federation. 2012 Global Guideline for type 2 Diabetes. Dispoible en: www.idf.org. Acceso: Noviembre2013.

7. G√≥mez Huelgas R, D√≠ez-Espino J, Formiga F, Lafita Tejedor J, Rodr√≠guez Ma√Īas L, Gonz√°lez-Sarmiento E, Men√©ndez E, Sangr√≥s J; en nombre del Grupo de Trabajo para el Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el anciano.Med Clin (Barc). 2013 Feb 2;140(3):134.e1-134.e12.

8. Guía de Práctica Clínica Diabetes tipo 2, septiembre 2013. Osakidetza. Disponible en :http://www.osakidetza.euskadi.eus/r85-pkgpc01/es/contenidos/informacion/gpc_diabetes/es_present/versiones_previas.htmlAcceso: Julio 2015.

9. Ficha T√©cnica de Vipidia®. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002182/WC500152271.pdf. Acceso: Noviembre 2013.

10. European Public Assessment Rerport.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002182/WC500152273.pdf.Acceso: Noviembre 2013.

11. Defronzo R.h A., Fleck P. R., Wilson C. A., Mekki Q. Efficacy and Safety of the Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Alogliptin in Patients With Type 2 Diabetes and Inadequate Glycemic Control. Diabetes Care, 2008; 31:2315‚Äď2317.

12. R. E. Pratley, M. S. Kipnes, P. R. Fleck, C. Wilson, and Q. Mekki. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by glyburide monotherapy. Diabetes, Obesity and Metabolism,2009;11, 167‚Äď176.

13. M. A. Nauck, G. C. Ellis, P. R. Fleck, C. A. Wilson, Q. Mekki. Efficacy and safety of adding the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor alogliptin to metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a multicentre,randomised, double-blind, placebo-controlled study. Int J Clin Pract,2009. 63, 1, 46‚Äď55.

14. Pratley R. E., Reusch J. E.-B., Fleck P. R.., Wilson C. A. and Mekki Q. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin added to pioglitazone in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Current Medical Research and Opinion, 2009. 25 (10),2361‚Äď2371.

15. J. Rosenstock, M. S. Rendell, J. L. Gross, P. R. Fleck, C. A. Wilson and Q. Mekki. Alogliptin added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes reduces HbA1c without causing weight gain or increased hypoglycaemia. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2009;11: 1145‚Äď1152.

16. E. Bosi, G. C. Ellis, C. A. Wilson, P. R. Fleck.. Alogliptin as a third oral antidiabetic drug in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin and pioglitazone: a 52- week, randomized, double-blind, active-controlled, parallel-group study. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 1088‚Äď1096, 2011.

17. J. Rosenstock, C. Wilson, P. Fleck. Alogliptin versus glipizide monotherapy in elderly type 2 diabetes mellitus patients with mild hyperglycaemia: a prospective, double-blind, randomized, 1-year study. Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 906‚Äď914, 2013.

18. White W. et al. EXamination of CArdiovascular OutcoMes with AlogliptIN versus Standard of CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome (EXAMINE): A cardiovascular safety study of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes with acute coronary syndrome. Am Heart J 2011;162:620-626.e1.

19. White et al, for the EXAMINE investigators. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes . N Engl J Med 2013;369:1327-35.

20. del Olmo González E., Carrillo Pérez M, Aguilera Gumpert S. Actualización del tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2. Inf Ter Sist Nac Salud 2008: 32: 1-16.

GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Jos√© Antonio Amado Se√Īaris
Jefe de Sección de Endocrinología y Nutrición del Hospital U. M. deValdecilla, Catedrático de Endocrinología y Nutrición de laUniversidad de Cantabria.

Miguel Brito
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid

Comunidad Autónoma de Castilla-La Mancha

Concepción Payares
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Diabetes y la Federaci√≥n de Diab√©ticos Espa√Īoles han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.