Diabetes mellitus
Informe de Posicionamiento Terapéutico de empagliflozina/metformina (Synjardy®) en diabetes mellitus tipo 2


Informe de Posicionamiento Terap√©utico de empagliflozina/metformina (Synjardy®)en diabetes mellitus tipo 2

Fecha de publicación: 3 de marzo de 2016
Fecha de corrección: 26 de mayo de 2016 (ver al final)

RESUMEN

La eficacia de la combinaci√≥n de empagliflozina y metformina ha sido evaluada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 a lo largo del programa de desarrollo cl√≠nico mostrando reducciones de HbA1c de alrededor de ‚Äď0,6% tras 24 semanas de tratamiento. Su eficacia depende de la funci√≥n renal de los pacientes.

El perfil de seguridad de la combinaci√≥n de empagliflozina y metformina es similar al resto de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), pudiendo incrementar el riesgo de infecciones genitales, s√≠ncope, hipotensi√≥n y da√Īo renal.

Seg√ļn el perfil de eficacia y seguridad, la combinaci√≥n de empagliflozina y metformina puede considerarse una alternativa m√°s de tratamiento, tanto en biterapia como en triple terapia, en pacientes con un filtrado glomerular >60 ml/min que no presenten enfermedades agudas o cr√≥nicas que puedan causar hipoxia tisular, cuando exista contraindicaci√≥n o intolerancia al uso de sulfonilurea.

INTRODUCCI√ďN

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad cr√≥nica que a largo plazo se asocia a complicaciones micro y macro- vasculares, las cuales afectan a m√ļltiples √≥rganos, y cuya prevalencia est√° aumentando en las √ļltimas d√©cadas. En la actualidad, se estima que en Espa√Īa la prevalencia global de diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2) en mayores de 18 a√Īos es de un13,8% (1), siendo m√°s frecuente la DMT2 (2) (hasta el 90% de los casos). El mal control metab√≥lico se asocia a un aumento de las complicaciones y a mortalidad prematura, siendo adem√°s la primera causa de ceguera, tratamiento sustitutivo renal (di√°lisis/trasplante) y amputaci√≥n no traum√°tica en los pa√≠ses occidentales. El tratamiento precoz y multifactorial, retrasa la aparici√≥n de complicaciones y mejora la calidad y esperanza de vida (3).

El abordaje terap√©utico de la enfermedad es multidisciplinar, eincluye tanto estrategias farmacol√≥gicas y no farmacol√≥gicas, como medidas para la prevenci√≥n de las co-morbilidades y complicaciones a largo plazo. Generalmente, el primer escal√≥n consiste en iniciar tratamiento con metformina (MET), a√Īadida a dieta y ejercicio.Habitualmente, cuando MET, junto con dieta y ejercicio, no son suficiente para lograr un control adecuado*, el siguiente escal√≥n consiste en a√Īadir sulfonilurea (SU). Para aquellos pacientes que contin√ļen sin alcanzar los objetivos de control definidos para ese paciente a pesar del tratamiento en combinaci√≥n doble, el tercer escal√≥n consiste en iniciar insulinoterapia o, en caso de problemas para la insulinizaci√≥n a√Īadir un tercer f√°rmaco. El tratamiento farmacol√≥gico se establece de forma escalonada e individualizada, teniendo en cuenta factores dependientes del paciente, como su edad, la presencia de co-morbilidades asociadas, el grado de control previo y la presencia o no de otros tratamientos concomitantes (4-6).

* Objetivos de HbA1c.: Pacientes j√≥venes y reci√©n diagnosticados sin comorbilidad:<6,5%. Pacientes < 70 a√Īos, sin complicaciones ni comorbilidades y con menos de 10 a√Īos de evoluci√≥n: <6,5-7,5%; > 70 a√Īos, con complicaciones o comorbilidades avanzadas, con m√°s de 10 a√Īos de evoluci√≥n: <7,5-8,5% (5,7,8)

EMPAGLIFLOZINA/ METFORMINA(SYNJARDY®) (9)

Synjardy® est√° indicado en el tratamiento de adultos con DMT2,junto con la dieta y el ejercicio f√≠sico, para mejorar el controlgluc√©mico en:

  • Pacientes con control inadecuado de glucemia a pesar de recibir dosis m√°ximas toleradas de MET.
  • Pacientes con control inadecuado de glucemia a pesar de recibir MET en combinaci√≥n con otros f√°rmacos hipoglucemiantes, incluida insulina.
  • Pacientes en tratamiento con (empagliflozina) EMPA y MET como monof√°rmacos.

EMPA/MET est√° disponible en comprimidos recubiertos de 5 mg/850 mg, 5 mg/1.000 mg; 12,5 mg/850 mg y 12,5 mg/1.000 mg de EMPA/MET, respectivamente.

La posología recomendada es un comprimido 2 veces al día, preferiblemente con las comidas:

  • Pacientes en monoterapia con MET o MET asociado a otros hipoglucemiantes incluida insulina: iniciar con dosis de EMPA5 mg/12 h y dosis de MET similar a la previa. En caso de tolerancia adecuada a EMPA y necesidad de mejorar el controlgluc√©mico la dosis de EMPA puede aumentarse a 12,5 mg/12h.
  • Pacientes en tratamiento con EMPA y MET como monof√°rmacos: administrar la asociaci√≥n de ambos f√°rmacos seg√ļn dosis previas o seg√ļn dosis m√°s apropiada de MET.

Cuando se utiliza en combinación con una SU y/o insulina, puede ser necesaria una dosis más baja de SU y/o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Está contraindicado en pacientes con alteración de la función renal que presenten aclaramiento de creatinina < 60 ml/min.

Farmacología

Synjardy¬ģ combina dos antidiab√©ticos orales con diferente mecanismo de acci√≥n, EMPA y MET.

Empagliflozina

El mecanismo de acción de la EMPA es la inhibición selectiva y reversible del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), lo cual reduce la reabsorción de glucosa a nivel renal, aumentando su eliminación en orina y reduciendo de esta forma la glucemia. La eliminación aumentada de glucosa renal produce una diuresis osmótica.

No debe utilizarse en pacientes con enfermedad renal terminal ni en diálisis, puesto que debido a que su efecto es dependiente de la función renal, no se espera que sea eficaz en estos pacientes.

Metformina

MET es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes, quereduce la glucemia, tanto basal como postprandial, sin estimular la secreción de insulina, por lo que no produce hipoglucemia. Su mecanismo de acción consiste en:

  • La inhibici√≥n de la gluconeog√©nesis y la glucogen√≥lisis hep√°ticas, con lo que se reduce la producci√≥n de glucosa hep√°tica;
  • Aumentar la sensibilidad a la insulina, mejorando la captaci√≥n y utilizaci√≥n perif√©rica de glucosa en el m√ļsculo;
  • Retrasar la absorci√≥n intestinal de glucosa.

Combinación EMPA/MET (10)

La bioequivalencia de la combinación a dosis fijas de EMPA/MET con los componentes individuales fue demostrada en 3 estudios de bioequivalencia.

EMPA en monoterapia debe administrarse una vez al día; sin embargo, al combinarse con MET debe administrarse dos veces al día. Se llevó a cabo un estudio fase II (1276.10) para comparar la eficacia y seguridad de la administración de EMPA administrada dos veces al día (5 mg o 12,5 mg) vs. una vez al día (10 mg o 25 mg).

Los resultados de este estudio mostraron la no inferioridad de la administración dos veces al día vs. una vez al día de las dosis de 10 y 25 mg con un margen de no inferioridad en la HbA1c de 0,35% sin que se viera afectada la eficacia de MET.

Poblaciones especiales (9)

En pacientes con insuficiencia renal (IR) leve no es necesario realizar ajustes de dosis. No se recomienda el uso de EMPA/MET en pacientes con IR moderada o grave (aclaramiento de creatinina ClCr <60 ml/min).

No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hep√°tica.

En pacientes de edad avanzada en los que es esperable un deterioro de la funci√≥n renal, puede reducirse la eficacia de EMPA. Adem√°s debe tenerse precauci√≥n ya que su principal v√≠a de eliminaci√≥n es renal. Por lo tanto se recomienda monitorizar la funci√≥n renal en estos pacientes para prevenir la acidosis l√°ctica por MET. En pacientes de edad ‚Č• 75 a√Īos adem√°s deber√≠a considerarse el riesgo aumentado de deshidrataci√≥n, hipovolemia e hipotensi√≥n. No se recomienda el uso de la combinaci√≥n EMPA/MET en pacientes de edad ‚Č•85 a√Īos debido a la escasa informaci√≥n disponible.

La eficacia y seguridad de la EMPA/MET en ni√Īos y adolescentes (0-18 a√Īos) no ha sido establecida.

Eficacia (9-11)

La eficacia de EMPA/MET ha sido evaluada teniendo en cuenta los ensayos realizados para la autorización de EMPA como monofármaco en los que EMPA se administraba junto con MET.

Dise√Īo de los estudios cl√≠nicos

La eficacia de EMPA/MET se basa en tres estudios pivotales fase III, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo en combinaci√≥n con MET (1245.23 MET) y en combinaci√≥n con dos agentes hipoglucemiantes (1245.23 MET + SU, 1245.19, pioglitazona (PIO)¬ĪMET). La eficacia a largo plazo se evalu√≥ en un estudio de extensi√≥n de los tres pivotales (1245.31), todos estos estudios conformaron el grupo EFF-C1.

La eficacia de EMPA/MET se evalu√≥ tambi√©n en un ensayo fase III en combinaci√≥n con insulina basal (1245.33) y en un ensayo en fase IIb con insulina prandial (1245.49) que conformaron el grupo EFF-C2. Los resultados de eficacia de EMPA est√°n disponibles en el IPT Jardiance®(12).

También se han tenido en cuenta los resultados de un estudio desoporte fase III aleatorizado, doble ciego y con control activo (SU)en pacientes en tratamiento con MET (1245.28).

Asimismo se incluyó el estudio de bioequivalencia fase II1276.10 comentado previamente.

La variable principal de eficacia en los estudios fue el cambio en hemoglobina glicosilada (HbA1c) con respecto al valor basal. En los estudios pivotales la variable principal se midi√≥ a las 24 semanas; en los estudios en los que se administr√≥ insulina la variable principal se midi√≥ en la semana 18 y tambi√©n al final del estudio (semana 52 de tratamiento en el estudio de insulina dosis m√ļltiples y semana 78 en el estudio de insulina basal). En los estudios en los que los sujetos recib√≠an insulina + MET como tratamiento de base requirieron que en las primeras 18 semanas la dosis de insulina se mantuviera estable pudiendo cambiarse a partir de ese punto.

Resultados de eficacia

El análisis conjunto de los ensayos pivotales (grupo EFF-C1)mostró una disminución clínicamente significativa en la HbA1c tras 24 semanas de tratamiento en aquellos pacientes tratados con EMPA/MET (asociado o no a SU o PIO). La diferencia media ajustada vs. MET+ placebo fue de -0,58% para la dosis de EMPA 10 mg+MET y de -0,62% para la dosis de EMPA 25 mg+MET(tabla1).

Tabla 1. Resultados eficacia semana 24 grupo EFF-C1

Ensayo clínico
Grupo de tratamiento
NHbA1c media del valor basal (%)Variación HbA1c respecto al valor basalDiferencia respecto a placebo+MET
Media ajustadaMedia ajustada
IC95%
1245.23 (MET basal) 24 semanas
Placebo2077,90-0,13N/A
EMPA 10mg2177,94-0,70-0,57 (-0,72;-0,42)*
EMPA 25mg2137,86-0,77-0,64 (-0,79;-0,48)*
1245.23 (MET+SU basal) 24 semanas
Placebo2258,18-0,17N/A
EMPA 10mg2258,07-0,82-0,64 (-0,79;-0,49)*
EMPA 25mg2168,10-0,77-0,59 (-0,74;-0,44)*
1245.19 (MET+PIO basal) 24 semanas
Placebo1658,16-0,11N/A
EMPA 10mg1658,07-0,59-0,48 (-0,69;-0,27)*
EMPA 25mg1688,06-0,72-0,61 (-0,82;-0,40)*
EFF-C1 24 semanas
Placebo5568,06-0,14N/A
EMPA 10mg5678,02-0,72-0,58 (-0,66;-0,49)*
EMPA 25mg5568,01-0,76-0,62 (-0,70;-0,53)*

*p valor<0,0001

En el estudio de extensión 1245.31 se confirmó que la reducción de la HbA1c se mantenía a las 76 semanas.

Variables secundarias

Efectos en el peso

En los ensayos pivotales, el tratamiento con EMPA+MET se asoció con un descenso del peso corporal. La diferencia frente a placebo tras 24 semanas de tratamiento en el grupo EFF-C1 fue de1,77 kg de media en la dosis de EMPA 10 mg y de 2 kg en la dosisde EMPA 25mg. Estas reducciones en el peso se mantuvieron hasta la semana 76.

Efectos en la presión arterial

En un análisis conjunto de los estudios pivotales, EMPA+MET provocó una reducción de la presión arterial sistólica de 3,6 mmHg con la dosis de 10 mg y 3,7 mmHg con la dosis de 25 mg en comparación con placebo+MET en la semana 24. Esta reducción se mantuvo hasta la semana 76.

En cuanto a la combinación con insulina (Grupo EFF-C2)

Los ensayos de EMPA/MET en combinaci√≥n con insulina a las18 semanas mostraron reducciones de HbA1c de -0,50% y -0,57%con EMPA 10 y 25 mg respectivamente. La combinaci√≥n deEMPA+MET+insulina mostr√≥ reducciones significativas de la HbA1c en la semana 18 con respecto al dato basal frente a placebo+MET+ insulina (Tabla 2). Asimismo en la semana 78 de fin del estudio 1245.33 se consiguieron reducciones significativas, si bien algo menores que en la semana 18, siendo de -0,36% (IC95%: -0,57; -0,15) para la dosis EMPA 10mg+MET+insulina basal. La reducci√≥n en la HbA1c fue de -0,66% (IC95%: -0,87; -0,44) para el brazo de EMPA 25mg+MET+insulina basal. En el estudio 1245.49en la semana 52 tambi√©n se observ√≥ una menor reducci√≥n de la HbA1c con respecto a los resultados de la semana 18 siendo -0,39% (IC95%:-0,59;-0,19) para el brazo de EMPA 10 mg+MET+insulina dosis m√ļltiples y de -0,50% (IC95%: -0,70;-0,30) para EMPA25mg+MET+insulina dosis m√ļltiples.

Tabla 2. Resultados de eficacia grupo EFF-C2

Ensayo clínico
Grupo de tratamiento
NHbA1c media del valor basal (%)Variación HbA1c respecto al valor basalDiferencia respecto a placebo+MET
Media ajustadaMedia ajustada IC95%
1245.33 (MET+insulina basal) 18 semanas
Placebo1298,12-0,01N/A
EMPA 10mg1388,22-0,59 -0,56 (-0,78;-0,33)*#
EMPA 25mg1278,31-0,71-0,70 (-0,93;-0,47)*#
1245.49 (MET+insulina dosis m√ļltiples) 18 semanas
Placebo1358,29-0,58N/A
EMPA 10mg1288,42-0,99-0,44 (-0,61;-0,27)*#
EMPA 25mg1378,29-1,03-0,52 (-0,69;-0,35)*#
EFF-C2 (1245.33 + 1245.49) 18 semanas
Placebo2648,21-0,30N/A
EMPA 10mg2668,32-0,79-0,50 (-0,62;-0,37)*
EMPA 25mg2648,30-0,87-0,57 (-0,70;-0,45)*

*p valor <0,0001;# IC 97,5%

Estudios frente a comparador activo

El √ļnico estudio frente a comparador activo (1245.28) estableci√≥ la no inferioridad de EMPA+MET frente a glimepirida (1-4 mg/d√≠a)+MET con una diferencia de -0,11 (IC95% -0,20;-0,01) tras104 semanas de tratamiento para un margen de no inferioridad de0,3%. A pesar de que mostr√≥ superioridad estad√≠stica, la diferencia no es cl√≠nicamente relevante.

Eficacia en poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

El an√°lisis por subgrupos realizado a partir de los datos de los ensayos cl√≠nicos pivotales (grupo EFF-C1) en pacientes de edad >75 a√Īos mostr√≥ que el efecto de EMPA es limitado para la dosis de 25 mg (-0,25%) y nulo para la dosis de 10 mg (+0,08%). Dado que la experiencia cl√≠nica en pacientes‚Č•85 a√Īos es limitada no se recomienda iniciar el tratamiento con EMPA en este grupo de poblaci√≥n.

Seguridad (10-11)

La evaluaci√≥n de la seguridad de EMPA/MET se bas√≥ en los datos de 7.052 pacientes ya en tratamiento con MET queparticiparon en 20 ensayos cl√≠nicos (asociada o no a otros antidiab√©ticos). Un total de 2.847 pacientes estuvieron tratados con EMPA/MET por lo menos durante un a√Īo y 1.929 durante al menos76 semanas.

Eventos adversos de especial interés

Alteraciones de la función renal

Al igual que con otros inhibidores de SGLT2, al inicio del tratamiento se produjo una disminución del filtrado glomerular que se recuperó a lo largo del tratamiento, y un aumento en la albuminuria, en pacientes tratados con EMPA+MET. Los efectos adversos renales ocurrieron más frecuentemente en los grupos tratados con EMPA+MET comparado con placebo+MET, y más marcadamente para aquellos con filtrado glomerular <60 ml/min.

Seguridad cardiovascular

En el ensayo cl√≠nico para evaluar la seguridad cardiovascular a largo plazo en pacientes con DMT2 y riesgo cardiovascular (EMPA- REG OUTCOME) se incluyeron pacientes con DMT2 y enfermedad cardiovascular establecida. El n√ļmero de pacientes incluido fue de7.020 y el tiempo medio de observaci√≥n fue de 3,1 a√Īos. Su objetivo principal fue demostrar la no inferioridad de empagliflozina frente a placebo con respecto a eventos cardiovasculares mayores (muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidentecerebrovascular no mortal). La raz√≥n de riesgos para la variable primaria fue de 0,86 (IC 95% 0,74; 0,99) comparado con placebo (tratamiento de base). Este resultado demostr√≥ la no inferioridad y la superioridad estad√≠stica frente a placebo (13).

Alteraciones hep√°ticas

La aparición de alteraciones hepáticas en los grupos que recibieron EMPA+MET fueron del 1,3% para 10 mg y 1,8% para 25 mg, en el grupo placebo + MET 2,1% y todos los comparadores + MET 2,8%. En relación al aumento de enzimas hepáticas ALT/AST entre 5 y 20 veces el límite superior normal, la frecuencia fue superior en el grupo EMPA + MET (0,2%), que en todos los comparadores + MET (<0,1%).

Todos los casos sospechosos de da√Īo hep√°tico por medicamento fueron evaluados por un comit√© de expertos que concluy√≥ que de los21 casos comunicados, 16 ocurrieron en el grupo EMPA + MET (0,3%), y de ellos la mitad fueron clasificados como posibles o probables. Los 5 casos restantes (0,2%) pertenecientes al grupotodos los comparadores + MET, todos fueron clasificados como poco probables.

Infecciones del tracto urinario

Aproximadamente el 9-10% de los pacientes manifestaron infecci√≥n del tracto urinario para cada uno de los grupos de tratamiento (placebo + MET, EMPA 10mg + MET, EMPA 25mg + MET, todos los comparadores + MET). Si bien es verdad que la frecuencia de infecciones urinarias fue similar en todos los grupos de tratamiento, √©sta fue mayor en mujeres y en pacientes >75 a√Īos.

Las infecciones del tracto urinario complicadas, pielonefritis o sepsis de origen urinario, fueron poco frecuentes y su frecuencia fue similar entre los distintos grupos: 0,3% placebo + MET; 0,2% EMPA 10 mg + MET; 0,1% EMPA 25 mg + MET; 0,1% todos los comparadores + MET. No se demostró evidencia del aumento del riesgo de infección urinaria cuando EMPA se asoció a MET.

Infecciones genitales

La frecuencia de infecciones genitales fue del orden de 4-5 veces superior en los grupos EMPA + MET (5,7%) que en placebo+ MET (1,4%). Las mujeres y los pacientes con antecedentes de infección genital crónica o recurrente tuvieron mayor riesgo de padecerla en comparación con los pacientes sin antecedentes.

Las infecciones genitales graves (‚ȧ0,1%) o la interrupci√≥n del tratamiento debida a infecciones genitales (‚ȧ0,6%) fueron poco frecuentes.

Hipoglucemia

La proporci√≥n de pacientes con hipoglucemia confirmada (glucemias ‚ȧ70 mg/dl) o que requirieron asistencia fue 10,9% en EMPA 10 mg + MET; 9,6% en EMPA 25 mg + MET; 14,3% en grupo placebo + MET y 17,7% en todos los comparadores + MET. El riesgo de hipoglucemia se relacion√≥ con el tratamiento previo recibido, no existiendo un aumento del riesgo con EMPA + MET, excepto si se utiliz√≥ asociado a SU. El tratamiento previo con insulina tambi√©n aument√≥ el riesgo de hipoglucemia, pero fue similar entre los distintos grupos de tratamiento.

La frecuencia de pacientes con acontecimientos hipogluc√©micos graves fue baja (<1%) y similar en el caso de EMPA y placebo como tratamiento a√Īadido a MET e insulina. Ning√ļn paciente present√≥ acontecimientos hipogluc√©micos graves en la combinaci√≥n con MET y una SU.

Fracturas óseas

La proporción de pacientes con fracturas óseas fue similar en todos los grupos de tratamiento: 1,5% en EMPA 10 mg + MET;1,6% en EMPA 25 mg + MET; 2% en grupo placebo + MET y 2,3%en todos los comparadores + MET. En base a los resultados de pruebas de laboratorio (niveles de calcio, fosfato y fosfatasa alcalina) y de efectos adversos, no se encontraron evidencias del aumento del riesgo de fracturas óseas con la combinación EMPA + MET. Las fracturas óseas que se observaron parecen más relacionadas con el aumento de las caídas como consecuencia de efectos adversos relacionados con la depleción de volumen.

Depleción de volumen

Debido al mecanismo de acción de EMPA, la diuresis está aumentada y esto puede conllevar reacciones adversas asociadas a una depleción de volumen.

La incidencia fue baja (<2%) pero numéricamente superior en el grupo EMPA + MET que en el resto: 1% en EMPA 10 mg + MET;1,1% en EMPA 25 mg + MET; 0,7% en grupo placebo + MET y0,9% en todos los comparadores+MET. Las más frecuentemente comunicadas fueron síncope e hipotensión. Estos efectos pueden ser especialmente relevantes en pacientes de edad avanzada o frágilescon una mayor sensibilidad a los cambios de volemia. Debe valorarse el posible incremento del riesgo de acidosis metabólica en pacientes con depleción de volumen y/o deshidratación.

Se recomienda monitorizar la volemia y los electrolitos séricos en caso de enfermedades intercurrentes que puedan producir depleción de volumen.

Tumores

La incidencia fue baja (<2%) y comparable entre todos los grupos de tratamiento: 0,9% en grupo EMPA 10 mg + MET; 1,5% en EMPA 25 mg + MET; 1% en grupo placebo + MET y 1,1% en todos los comparadores + MET. No se observaron desequilibrios en relación al tipo de tumor o el tratamiento recibido.

Hipoxia tisular

Debido a la presencia de MET en la combinación, existe una contraindicación en situaciones que causen una hipoxia tisular como insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente o shock por el riesgo de desarrollar acidosis láctica (10).

Cetoacidosis

Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabética en pacientes que se encontraban en tratamiento con inhibidores de SGLT2, la mayoría de los cuales requirieron hospitalización. Hasta el momento no ha podido establecerse el mecanismo subyacente. Serecomienda realizar determinación de cuerpos cetónicos en pacientes en tratamiento con este grupo de fármacos que desarrollen síntomas sugestivos de cetoacidosis diabética, incluso cuando los niveles de glucemia no sugieran el diagnóstico (15, 16).

Eventos adversos graves

La incidencia de efectos adversos graves (incluida muerte) fue inferior en los grupos EMPA + MET que en placebo + MET. La proporci√≥n de pacientes que experiment√≥ alg√ļn efecto adverso grave fue ‚ȧ0,5%. Los m√°s frecuentes fueron las alteraciones cardiovasculares, que se notificaron con menor frecuencia en los grupos EMPA + MET que en placebo + MET.

Un total de 21 pacientes fallecieron a lo largo de los estudios, con una incidencia similar (0,3%) entre los grupos EMPA + MET y todos los comparadores + MET.

Seguridad en poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

La incidencia de efectos adversos aument√≥ con la edad, para los distintos grupos de tratamiento. Las infecciones del tracto urinario fueron m√°s frecuentes en pacientes de edad ‚Č•75 a√Īos, pero similar entre los distintos grupos de tratamiento. En este grupo de poblaci√≥n cabe esperar un aumento de efectos adversos como depleci√≥n de volumen o descenso de la funci√≥n renal.

Insuficiencia renal

EMPA/MET est√° contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (CrCl <60 ml/min).

DISCUSI√ďN

EMPA/MET está autorizado para el tratamiento de adultos con DMT2, junto con la dieta y el ejercicio físico, para mejorar el control glucémico en:

  • pacientes con control inadecuado de la glucemia a pesar de recibir dosis m√°ximas toleradas de MET en monoterapia o en combinaci√≥n con otros f√°rmacos hipoglucemiantes, incluida insulina.
  • pacientes en tratamiento con EMPA y MET como monof√°rmacos (9).

Para poder posicionar a EMPA/MET en el tratamiento actual de la DMT2, es necesario considerar su perfil de eficacia y de seguridad, sus resultados sobre la morbi-mortalidad asociada a la diabetes y seguridad a largo plazo, adem√°s de factores dependientes del paciente, como edad, presencia de co-morbilidades asociadas, el grado de control previo y la presencia o no de otros tratamientos concomitantes. Actualmente la MET sigue siendo el primer escal√≥n en el tratamiento cuando las medidas diet√©ticas y acompa√Īadas de ejercicio no logran un control gluc√©mico (4-6).

Los ensayos cl√≠nicos realizados hasta el momento eval√ļan la eficacia de EMPA mediante la disminuci√≥n de la HbA1c (variable subrogada). Adem√°s se dispone de un ensayo cl√≠nico que eval√ļa la seguridad cardiovascular de EMPA, demostrando la no inferioridad frente a placebo. La consecuci√≥n de la superioridad merece ser discutida ya que, si bien estad√≠sticamente se alcanza, el l√≠mite superior del IC95% para el HR fue muy cercano a 1 (0,99). Adem√°s, teniendo en cuenta el l√≠mite establecido para la no-inferioridad y en base a los resultados, se podr√≠a cuestionar la relevacia cl√≠nica de la superioridad. Es importante destacar como limitaciones que en el an√°lisis de subgrupos por regiones geogr√°ficas, la superioridad √ļnicamente se alcanz√≥ en Latinoam√©rica, no as√≠ en el resto de regiones. Por otro lado existe incertidumbre sobre la repercusi√≥n de los resultados debido al elevado porcentaje de abandonos que fue diferente entre los dos grupos (29,3% en el grupo placebo vs 23,4%en el grupo de tratamiento). En el an√°lisis conjunto de los ensayos cl√≠nicos en los que se administr√≥ EMPA + MET se observ√≥ una diferencia significativa en cuanto al descenso de la HbA1c en comparaci√≥n con MET en monoterapia (-0,58% para EMPA 10 mg y -0,62% para EMPA 25 mg). Se observaron diferencias similares cuando se administr√≥ EMPA + MET en pacientes en tratamiento de base con SU o con PIO vs. placebo (10,11). Los resultados tambi√©n fueron similares en los estudios en los que se administr√≥ EMPA + MET + insulina.

El √ļnico estudio frente a comparador activo estableci√≥ la no inferioridad de EMPA + MET frente a glimepirida + MET tras 104 semanas de tratamiento sin mostrar superioridad cl√≠nica.

Asimismo se observaron descensos en el peso corporal (variables secundarias subrogadas) en los grupos de tratamiento con EMPA (1,8-2 kg) (10,11).

Debido a su mecanismo de acción, la eficacia de EMPA y la duración a largo plazo de su efecto depende directamente del grado de conservación de la función renal (10). Es importante monitorizar la función renal antes de iniciar tratamiento con inhibidores de SGLT-2 y de forma periódica durante el tratamiento. No debe iniciarse tratamiento en pacientes con CrCl <60ml/min (9).

Otro efecto asociado a su mecanismo de acci√≥n es el riesgo aumentado de presentar infecciones genitales f√ļngicas y urinarias debido a la glucosuria. √Čste es un efecto observado con otros inhibidores de SGLT2 y en el caso de EMPA, no se observ√≥ un aumento de las infecciones graves ni ascendentes. Este efecto adverso es m√°s com√ļn en mujeres que en hombres; en los ensayos cl√≠nicos solo un peque√Īo porcentaje de estas infecciones fueron graves (10,11).

Seg√ļn los datos cl√≠nicos disponibles, el perfil de seguridad de EMPA parece similar al de otros medicamentos de su grupo. Su mecanismo de acci√≥n no influye directamente sobre la secreci√≥n de insulina, con lo cual es esperable que el riesgo global de hipoglucemia sea bajo, siendo habitualmente la hipoglucemia un factor limitante en el empleo de otros tratamientos para optimizar el control gluc√©mico. En combinaci√≥n con MET, la frecuencia observada de hipoglucemia fue baja, con frecuencias similares a las de placebo, aumentando el riesgo cuando se combin√≥ con tratamientos de conocido potencial hipoglucemiante (SU o insulina), siendo este efecto esperable (11).

La depleción del volumen secundario a la diuresis osmótica asociada a su mecanismo de acción, puede inducir deshidratación con la consecuente aparición de sintomatología asociada (hipotensión y síncope) y alteraciones electrolíticas, sobre todo en pacientes vulnerables como los de edad avanzada, si bien es verdad que su frecuencia fue baja de 1% para la dosis de EMPA 10 mg y de1,1% para la dosis de 25 mg (10,11).

La combinación con dosis fijas de MET podría incrementar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con DMT2 e insuficiencia renal, si bien existen otros factores de riesgo (diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier estado asociado con hipoxia tisular). La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave (aproximadamente 20% de mortalidad en ausencia de tratamiento precoz) (14).

Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabética asociada al tratamiento con inhibidores SGLT-2, sin llegar a establecerse el mecanismo subyacente y aunque los niveles de glucemia no sugieran este diagnóstico (15, 16).

No se ha realizado ning√ļn estudio que compare EMPA con los otros medicamentos del mismo grupo comercializados hasta el momento, dapagliflozina y canagliflozina.

Tratamiento combinado doble

Se trata de un segundo escal√≥n terap√©utico para pacientes que no logran un control aceptable seg√ļn recomendaciones cl√≠nicas con la monoterapia, o para aquellos que tras un periodo de buen control, presentan un empeoramiento. En general se recomienda combinar dos f√°rmacos con mecanismos de acci√≥n diferentes y complementarios, teniendo en cuenta el perfil de seguridad de cada f√°rmaco por separado, ya que si son similares, al combinarlos pueden potenciarse las reacciones adversas comunes a ambos. En la pr√°ctica habitual, se suele a√Īadir SU a MET, como primera opci√≥n, por la amplia experiencia de uso, la eficacia demostrada en complicaciones microvasculares y su coste reducido. En los pacientes con una HbA1c>8,5% se suele iniciar tratamiento con insulina asociada o no a MET (4-6).

Combinación con MET a dosis fijas

La combinación de inhibidores de SGTL2 con MET podría aportar ventajas como alternativa a SU, como un menor riesgo de hipoglucemia y una reducción del peso corporal en pacientes con bajo riesgo de padecer los efectos secundarios de los SGLT2.

Tratamiento combinado triple

Las guías clínicas recomiendan la insulinización en aquellos pacientes en los que el tratamiento combinado con dos fármacos no alcanza un control metabólico aceptable. En ocasiones se emplea el tratamiento oral combinado triple como alternativa a la insulinización, considerándose adecuado en aquellos pacientes reticentes a la insulinización o que pueden presentar dificultades para la correcta realización de la misma.

Combinación con SU

En pacientes que no responden a MET + SU, EMPA puede considerarse una alternativa más a otros antidiabéticos cuando el aumento de peso no sea recomendable o cuando la insulinización no se considere adecuada.

Combinación con PIO

En pacientes que no responden a MET + PIO y que no son candidatos a recibir SU por riesgo de hipoglucemia o no sea aceptable el aumento de peso, EMPA/MET podría ser una alternativa más de tratamiento.

Combinación con IDPP4

Esta combinación podría ser una opción para aquellos pacientes que requieran una triple terapia oral en los que la hipoglucemia y el aumento de peso no sean asumibles y no sean candidatos a SU (17).

Combinación con insulina

EMPA + MET + insulina basal puede considerarse una alternativa a SU, por su menor riesgo de hipoglucemia y su efecto beneficioso sobre el peso corporal.

Otras combinaciones

En la actualidad los datos clínicos disponibles del uso de EMPA/MET en tratamiento combinado con otros antidiabéticos distintos de los previamente analizados son limitados.

Poblaciones especiales (9,10)

En pacientes con insuficiencia renal y personas de edad avanzada, el efecto observado fue menor que para la población general ya que éste es dependiente de la función renal, y se asoció a una peor tolerancia a los efectos adversos asociados con su mecanismo de acción (depleción de volumen, hipotensión arterial, y caídas relacionadas con la hipotensión).

El uso de EMPA/MET en estas poblaciones no aporta claras ventajas frente a otras alternativas actualmente disponibles, debido a una menor eficacia y un mayor riesgo de aparición de reacciones adversas.

CONCLUSI√ďN

En base al perfil de eficacia y seguridad observado, EMPA/MET puede considerarse una opción de tratamiento enpacientes con un FG >60 ml/min, siempre que no se presentenenfermedades agudas o crónicas que puedan causar hipoxia tisularcon especial precaución en pacientes de edad avanzada, en lassiguientes situaciones:

  • En pacientes en los que dieta, ejercicio y MET en monoterapia no sean suficientes para conseguir un control gluc√©mico, EMPA/MET se considera una alternativa m√°s de tratamiento, cuando exista contraindicaci√≥n o intolerancia al uso de SU.
  • Pacientes en tratamiento con MET + SU o MET + PIO, como una alternativa m√°s de tratamiento, cuando la insulinizaci√≥n no se considere adecuada.

Con respecto al tratamiento combinado con insulina, la asociación de EMPA/MET podría considerarse una opción más de tratamiento, cuando SU no se considere adecuada.

EMPA dispone de un ensayo clínico que ha demostrado una reducción (rozando la significación estadística) de la variable combinada muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal frente a placebo.

CONSIDERACIONESFINALES DEL GCPT

En base al an√°lisis coste-efectividad incremental e impacto presupuestario llevados a cabo tras la fijaci√≥n de precio, no se han identificado ventajas adicionales en t√©rminos econ√≥micos que puedan modificar el posicionamiento de empagliflozina/MET. La elecci√≥n entre las alternativas, debe basarse en criterios cl√≠nicos, as√≠ como de eficiencia. Seg√ļn la dosis utilizada, el coste/d√≠a de empagliflozina/MET es aproximadamente similar que el de la administraci√≥n de los monocomponentes por separado y que las dem√°s combinaciones a dosis fijas con MET disponibles en el mercado, excepto para la combinaci√≥n de alogliptina/MET cuyo coste es inferior.

REFERENCIAS

1. Soriguer F, Goday A, Bosch-Comas A, Bordi√ļ E, Calle-Pascual A, Carmena R, et al. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain: the [email protected] Study. Diabetologia 2011; 55 (1): 88-93.

2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th ed.Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2013. Disponible en:http://www.idf.org/sites/default/files/EN_6E_Atlas_Full_0.pdf(Consultado: Diciembre 2013).

3. World Health Organization. Global status report on non- communicable diseases 2010. Disponible en:http://www.who.int/nmh/publications/ncd_report2010/en/Acceso: Diciembre 2013.

4. Menéndez Torre et al. Recomendaciones para el tratamientofarmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 (Documento de consenso de la SED). Av Diabetol. 2010;26:331-8.

5. Inzucchi SE et al. Management of Hyperglycemia in Type 2Diabetes: A Patient-Centered Approach: Update to a PositionStatement of the ADA and the EASD. Diabetes Care.2015;38(1):140-149.

6. International Diabetes Federation. 2012 Global Guideline for type 2 Diabetes. Disponible en:www.idf.org. Acceso: Febrero 2014.

7. G√≥mez Huelgas R, D√≠ez-Espino J, Formiga F, Lafita Tejedor J,Rodr√≠guez Ma√Īas L, Gonz√°lez-Sarmiento E, Men√©ndez E,Sangr√≥s J; en nombre del Grupo de Trabajo para el Documentode Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en elanciano. Med Clin (Barc). 2013 Feb 2;140(3):134.e1-134.e12.

8. Guía de Práctica Clínica Diabetes tipo 2, septiembre 2013.Osakidetza. Disponible en:http://www.osakidetza.euskadi.eus/r85-pkgpc01/es/contenidos/informacion/gpc_diabetes/es_present/versiones_previas.html. Acceso: Julio 2015.

9. Ficha técnica Synjardy. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003770/human_med_001865.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.Acceso: Julio 2015.

10. EPAR Synjardy. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003770/human_med_001865.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.Acceso: Julio 2015.

11. EPAR de Jardiance¬ģ. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002677/human_med_001764.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.Acceso: Mayo 2015.

12. Informe de Posicionamiento Terap√©utico Jardiance¬ģ.Disponible en:http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-empagliflozina-jardiance.pdf. Acceso: Julio2015.

13. Zinman B., Wanner C., Lachin JM., et al. Empagloflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes.N Engl J Med. 2015 Sep 17.

14. Crude and age-ajusted death rates for hyperglycemic crises as underlying cause per 10.000 diabetic population, United States1980-2009. Centers for Disease Control and Prevention. Disponible en:http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/mortalitydka/fratedkadiabtotals.htm. Acceso: Julio 2015.

15. Causes of lactic acidosis. Disponible en:http://www.uptodate.com/contents/causes-of-lactic-acidosis?source=search_result&search=acidosis+lactica&selectedTitle=1%7E150. Acceso: Junio 2014.

16. Riesgo de cetoacidosis diabética asociada al uso de canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina. Disponible en:http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2015/docs/NI-MUH_FV_07-cetoacidosis-diabetica.pdf

17. DeFronzo RA et al. Combination of empagliflozin and linagliptin as second-line therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin. Diabetes Care2015;38:384-393.

GRUPO DE EXPERTOS

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Miguel Brito
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Puerta de Hierro,Madrid.

Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Atención Primaria de Euskadi

Grupo Técnico de Utilidad de Medicamentos de la Comunidad de Madrid

Concepción Payares
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Farmac√©uticos de Atenci√≥n Primaria, Sociedad Espa√Īola de M√©dicos de Atenci√≥n Primaria, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Diabetes, la Sociedad Espa√Īola de Medicina de Familia y Comunitaria y la Federaci√≥n de Diab√©ticos Espa√Īoles han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fe de erratasCon fecha 26 de mayo de 2016, se ha corregido la siguiente errata en la página 4 en el apartado de discusión:

Donde decía:

En el momento actual no se encuentran disponibles los datos del análisis por protocolo de la no inferioridad (criterio que debía cumplirse antes de demostrar la superioridad) y existe un alto porcentaje de abandonos de la medicación.

Debe decir:

Por otro lado existe incertidumbre sobre la repercusión de los resultados debido al elevado porcentaje de abandonos que fue diferente entre los dos grupos (29,3% en el grupo placebo vs 23,4% en el grupo de tratamiento).

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.