Diabetes mellitus
Informe de Posicionamiento Terapéutico de empagliflozina (Jardiance®) en diabetes mellitus tipo 2


Informe de Posicionamiento Terap茅utico de empagliflozina (Jardiance)

Fecha de publicaci贸n: 10 de marzo de 2016
Fecha de correcci贸n: 26 de mayo de 2016 (ver al final)

RESUMEN

Empagliflozina es un medicamento antidiab茅tico de administraci贸n oral, perteneciente al grupo de los inhibidores reversibles del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), que act煤a reduciendo la reabsorci贸n renal de glucosa y produciendo diuresis osm贸tica.

La eficacia de empagliflozina ha sido evaluada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 a lo largo del programa de desarrollo cl铆nico mostrando reducciones de HbA1c de entre -0,70 y -0,80%, tras 24 semanas de tratamiento, en monoterapia.

El perfil de seguridad de empagliflozina es similar al resto de los SGLT2, pudiendo incrementar el riesgo de infecciones genitales, s铆ncope, hipotensi贸n y da帽o renal.

Seg煤n el perfil de eficacia y seguridad, empagliflozina puede considerarse una alternativa m谩s de tratamiento, en tanto en monoterapia como biterapia y triple terapia, en pacientes con un filtrado glomerular >60 ml/min que no presenten enfermedades agudas o cr贸nicas que puedan causar hipoxia tisular, cuando exista contraindicaci贸n o intolerancia al uso de otros antidiab茅ticos de uso preferente (MET, SU y/o insulina).

Introducci贸n

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad cr贸nica que a largo plazo se asocia a complicaciones micro y macro vasculares, las cuales afectan a m煤ltiples 贸rganos, y cuya prevalencia viene en aumento en las 煤ltimas d茅cadas. En la actualidad, se estima que en Espa帽a la prevalencia global de diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2) en mayores de 18 a帽os es de un 13,8% (1), siendo m谩s frecuente la DMT2 (2) (hasta el 90% de los casos). El mal control metab贸lico se asocia a un aumento de las complicaciones y a mortalidad prematura, siendo adem谩s la primera causa de ceguera, tratamiento sustitutivo renal (di谩lisis/ trasplante) y amputaci贸n no traum谩tica en los pa铆ses occidentales. El tratamiento precoz y multifactorial retrasa la aparici贸n de complicaciones y mejora la calidad y esperanza de vida (3).

El abordaje terap茅utico de la enfermedad es multidisciplinar, e incluye tanto estrategias farmacol贸gicas y no farmacol贸gicas, comomedidas para la prevenci贸n de las comorbilidades y complicacionesa largo plazo (4-6). Generalmente, el primer escal贸n consiste en iniciar tratamiento con metformina (MET), a帽adida a dieta y ejercicio. Habitualmente, cuando MET, junto con dieta y ejercicio,no son suficientes para lograr un control adecuado鈥, el siguienteescal贸n consiste en a帽adir una sulfonilurea (SU). Para aquellos pacientes que contin煤en sin alcanzar los objetivos de control definidos para ese paciente a pesar del tratamiento con doble terapia, el tercer escal贸n consiste en iniciar insulinoterapia, o, en caso de problemas para la insulinizaci贸n, a帽adir un tercer f谩rmaco. El tratamiento farmacol贸gico se establece de forma escalonada e individualizada, teniendo en cuenta factores dependientes del paciente, como su edad, la presencia de co-morbilidades asociadas, el grado de control previo y la presencia o no de otros tratamientos concomitantes (4-6).

EMPAGLIFLOZINA(JARDIANCE) (9)

Empagliflozina est谩 indicada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control gluc茅mico en adultos en:

  • Monoterapia: Cuando la dieta y el ejercicio por s铆 solos no proporcionen un control gluc茅mico adecuado en pacientes en los que el uso de metformina se considera inapropiado debido a una intolerancia.
  • Tratamiento adicional en combinaci贸n con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionen un control gluc茅mico adecuado.

La dosis inicial recomendada es de 10 mg de empagliflozina una vez al d铆a, tanto en monoterapia como en tratamiento adicional en combinaci贸n con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina. En los pacientes que toleran empagliflozina 10 mg una vez al d铆a que tengan un CrCl > 60 ml/min y necesiten un control gluc茅mico m谩s estricto, la dosis puede aumentarse a 25 mg una vez al d铆a. La dosis m谩xima diaria es de 25 mg. Cuando la empagliflozina se utiliza en combinaci贸n con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse una dosis m谩s baja de la sulfonilurea o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Jardiance庐 est谩 comercializado en comprimidos de 10 mg y de25 mg administrados una vez al d铆a.

Farmacolog铆a (9-10)

El mecanismo de acci贸n de la empagliflozina es la inhibici贸n selectiva y reversible del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), lo cual reduce la reabsorci贸n de glucosa a nivel renal, aumentando su eliminaci贸n en orina y reduciendo de esta forma la glucemia. La eliminaci贸n aumentada de glucosa renal produce una diuresis osm贸tica. No debe utilizarse en pacientes con enfermedad renal terminal ni en di谩lisis, puesto que no se espera que sea eficaz en estos pacientes.

Con respecto a su farmacocin茅tica, la empagliflozina se absorbe de forma r谩pida, alcanz谩ndose la concentraci贸n m谩xima (Cmax) a las1,5 horas tras la administraci贸n de la dosis. Su absorci贸n no se veafectada por la administraci贸n con comida. Su distribuci贸n en los tejidos es amplia, con una uni贸n a prote铆nas del 86%. La principalruta de eliminaci贸n es la glucuronidaci贸n, con escasa participaci贸nde los citocromos. Aproximadamente un 41% y un 54% de la dosis administrada se excretan en heces y orina, respectivamente y susemivida de eliminaci贸n es de 12,4 horas.

鈥 Objetivos de HbA1c.: Pacientes j贸venes y reci茅n diagnosticados sin comorbilidad:<6,5%. Pacientes < 70 a帽os, sin complicaciones ni comorbilidades y con menos de 10 a帽os de evoluci贸n: <6,5-7,5%; > 70 a帽os, con complicaciones o comorbilidades avanzadas, con m谩s de 10 a帽os de evoluci贸n: <7,5-8,5% (5,7,8).

Poblaciones especiales

En personas 鈮 75 a帽os, debido a la disminuci贸n de la funci贸n renal asociada a la edad y el riesgo de deshidrataci贸n, hipovolemia o hipotensi贸n con empagliflozina, 茅sta se deber谩 usar con precauci贸n. Debido a la escasa informaci贸n en pacientes 鈮 85 a帽os no se recomienda iniciar el tratamiento.

En individuos con insuficiencia renal moderada-grave se observ贸 un aumento de la exposici贸n en comparaci贸n con individuos sanos. El tratamiento con empagliflozina no debe iniciarse en pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) 鈮 60 mL/ min. Si durante el tratamiento con empagliflozina el CrCl disminuye de manera sistem谩tica < 60mL/min, la dosis debe ajustarse a 10 mg/ d铆a. En pacientes cuyo CrCl descienda sistem谩ticamente por debajo de 45ml/ min, deber谩 suspenderse el tratamiento. En individuos con insuficiencia hep谩tica leve a moderada, se observaron incrementosen la exposici贸n que no se consideran relevantes desde un punto devista cl铆nico y no es necesario el ajuste de dosis en estos pacientes. La experiencia terap茅utica en pacientes con insuficiencia hep谩ticagrave es limitada y, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta poblaci贸n. La eficacia y seguridad de la empagliflozina en ni帽os y adolescentes (0-18 a帽os) no ha sido establecida.

Eficacia (9-10)

La eficacia de empagliflozina se basa en cuatro estudios pivotales fase III, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo en monoterapia (1245.20 en el que se incluy贸 un brazo con comparador activo con sitagliptina), en combinaci贸n con MET (1245.23 MET) y en combinaci贸n con dos agentes hipoglucemiantes [1245.23 MET + SU; 1245.19, pioglitazona (PIO)MET]. La variable principal de eficacia en estos estudios fue el cambio en hemoglobina glicosilada (HbA1c) con respecto al valor basal a las24 semanas. La eficacia a largo plazo se evalu贸 en un estudio de extensi贸n de los cuatro pivotales (1245.31).

Tambi茅n se llevaron a cabo cinco estudios de soporte fase III aleatorizados, doble ciegos y controlados: un estudio en pacientes con insuficiencia renal (1245.36), con hipertensi贸n arterial (1245.48) y un estudio de seguridad cardiovascular, actualmente en curso (1245.25), y otro fase III con control activo (SU) en pacientes en tratamiento con MET (1245.28). Tambi茅n se eval煤o la eficacia en un estudio en el que se administr贸 empagliflozina como tratamiento combinado con dosis diarias m煤ltiples de insulina con o sin MET en un estudio doble ciego controlado con placebo (1245.49).

En los estudios (10) se incluyeron 11.250 pacientes, 5.400 en los estudios pivotales, con DMT2, siendo un 56,2% de raza asi谩tica y un41,3% de raza blanca. En todos los estudios > 50% eran varones. Laedad media global fue de 55,6 a帽os, con 18,6% de pacientes 鈮 65a帽os de edad y 2,7% de pacientes 鈮 75 a帽os de edad, y s贸lo 29 pacientes > 85 a帽os. En los estudios pivotales, la HbA1c basal media fue de 7,99% (DS 0,85%), con un peso medio basal de 78,64 kg y el49,7% hab铆an sido diagnosticados de diabetes hac铆a m谩s de 5 a帽os, la media del IMC fue de 28,7 kg/m2.

Dise帽o de los estudios cl铆nicos

La variable principal de eficacia en los estudios fue el cambio en hemoglobina glicosilada (HbA1c) con respecto al valor basal. En los estudios pivotales la variable principal se midi贸 a las 24 semanas, en el estudio con comparador activo, se llev贸 a cabo a las 52 semanas de tratamiento y en el estudio de insulina a las 78 semanas.

Estudios controlados con placebo

En el ensayo de monoterapia se observ贸 un descenso de HbA1c con respecto al placebo de 鈥0,74% y 鈥0,85% para la dosis de 10 mg y la de 25 mg respectivamente. Los resultados obtenidos en el restode ensayos comparados con placebo en los que empagliflozina se administr贸 en combinaci贸n con MET, MET+SU, PIOMET fueron inferiores a los obtenidos en monoterapia (鈥0,48 a 鈥0,64%) (Tabla 1). En el ensayo en el que se compar贸 empagliflozina + insulina basalMET frente a placebo + insulina basalMET, los descensos fueron tambi茅n similares, 鈥0,46% para la dosis de 10 mg y 鈥0,62% para la dosis de 25 mg.

Los resultados del estudio de extensi贸n de los cuatro ensayos pivotales (1245.31) mostraron que el efecto se mantiene a las 52 semanas.

Tabla 1 (9,10): Resultados de eficacia de los estudios fase III controlados con placeboa

Monoterapia (24 semanas).
Estudio 1245.20
Empaglifozina Placebo
(N=228)
Sitagliptina 100 mg
(N=223)
10 mg
(N=217)
25 mg
(N=213)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)
7,87 7,86 7,91 7,85
Variaci贸n vs. valor basal (media ajustada)
鈥0,66 鈥0,78 0,08 鈥0,66
Diferencia respecto a placebo (media ajustada) (97,5% IC)
鈥0,74b (鈥0,90; 鈥0,57) 鈥0,85b (鈥1,01; 鈥0,69) N/Pc 鈥0,73 (鈥0,88;鈥0,59)
Tratamiento combinado doble con MET (24 semanas)
Estudio 1245.23
Empagliflozina + metformina Placebo + metformina
(N=207)
10 mg
(N=217)
25 mg
(N=213)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)
7,94 7,86 7,90
Variaci贸n respecto al valor basal (media ajustada)
鈥0,70 鈥0,77 鈥0,13
Diferencia respecto a placebo (media ajustada) (97,5% IC)
鈥0,57b (鈥0,72; 鈥0,42) 鈥0,64b (鈥0,79; 鈥0,48) N/Pc
Tratamiento combinado triple con MET+SU (24 semanas)
Estudio 1245.23
Empagliflozina + MET+SU Placebo + MET+SU
(N=225)
10 mg
(N=225)
25 mg
(N=216)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)
8,07 8,10 8,15
Variaci贸n respecto al valor basal (media ajustada)
鈥0,82 鈥0,77 鈥0,17
Diferencia respecto a placebo (media ajustada) (97,5% IC)
鈥0,64b (鈥0,79; 鈥0,49) 鈥0,59b (鈥0,74; 鈥0,44) N/Pc
Tratamiento combinado con PIO+MET (24 semanas)
Estudio 1245.19
Empagliflozina + PIO 卤 MET Placebo + PIO 卤 MET
(N=165)
10 mg
(N=165)
25 mg
(N=168)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)
8,07 8,06 8,16
Variaci贸n respecto al valor basal (media ajustada)
鈥0,59 鈥0,72 鈥0,11
Diferencia respecto a placebo (media ajustada) (97,5% IC)
鈥0,48b (鈥0,69; 鈥0,27) 鈥0,61b (鈥0,82; 鈥0,40) N/Pc
Tratamiento combinado con INSULINA BASAL 卤 MET 卤 SU (78 semanas)
Estudio 1245.33 (Estudio fase IIb)
EMPA + INS BASAL 卤MET 卤 SU Placebo + INS BASAL 卤MET 卤 SU
(N=125)
10 mg
(N=132)
25 mg
(N=117)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)
8,27 8,29 8,09
Variaci贸n respecto al valor basal (media ajustada)
鈥0,48 鈥0,64 鈥0,02
Diferencia respecto a placebo (media ajustada) (97,5% IC)
鈥0,46b (鈥0,73; 鈥0,19) 鈥0,62d (鈥0,90; 鈥0,34) N/Pc
Tratamiento combinado con INSULINA DOSIS M脷LTIPLES 卤 MET (52 semanas)
Estudio 1245.49
EMPA + INS 卤 MET Placebo + INS 卤 MET
10 mg
(N=186)
25 mg
(N=189)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)
8,40 8,37 8,25
Variaci贸n respecto al valor basal (media ajustada)
鈥1,18 鈥1,27 鈥0,81
Diferencia respecto a placebo (media ajustada) (97,5% IC)
鈥0,38 (鈥0,62;鈥0,13)d 鈥0,46 (鈥0,70;鈥0,22)b N/Pc

a Poblaci贸n por intenci贸n de tratar utilizando la 煤ltima observaci贸n en el estudio antes del tratamiento de rescate gluc茅mico;b p<0,0001 frente a placebo;c No procede;d p<0,0005.

Estudio en doble terapia frente a comparador activo (glimepirida) (tabla 2):

Se compar贸 la eficacia de empagliflozina 25 mg frente a glimepirida [dosis media de 2,71 mg (DE 1,24mg)] en pacientes con control gluc茅mico inadecuado con MET. El margen de no inferioridad establecido fue de 0,3% para la variable primaria de eficacia (cambio de HbA1c).

Los resultados de eficacia en la semana 104, mostraron un descenso de HbA1c de 鈥0,66% en el grupo de empagliflozina, y de 鈥0,55% en el grupo de glimepirida confirmando la no inferioridad, noas铆 la superioridad, frente a glimepirida manteni茅ndose en la semana104.

El 铆ndice de masa corporal (IMC) basal de los pacientes incluidos fue de 30,1 kg/ m2.Se produjo un descenso en el peso de 鈥3,12 kg en el brazo de empagliflozina y un aumento de 1,34 kg en el brazo de glimepirida (9).

Efectos en el peso

En los ensayos pivotales, el tratamiento con empagliflozina se asoci贸 con un descenso del peso corporal. La diferencia frente a placebo a las 24 semanas de tratamiento fue de 1,8 kg y 2 kg para la dosis de 10 mg y de 25 mg respectivamente. En el estudio controlado con glimepirida, el grupo tratado con 茅sta tuvo un aumento de peso de 1,34 kg a las 104 semanas vs. un descenso de3,12 kg en el grupo que recibi贸 EMPA 25 mg.

Eficacia en poblaciones especiales:

Personas de edad avanzada

El an谩lisis por subgrupos realizado a partir de los datos de los ensayos cl铆nicos pivotales denot贸 un descenso de HbA1c de 鈥0,21% y鈥0,33% para la dosis de 10 mg y de 25 mg en pacientes > 75 a帽os, respectivamente. Resultados similares se observaron para el mismo subgrupo de edad en el estudio de seguridad cardiovascular (1245.25)que actualmente est谩 en marcha (鈥0,20% y 鈥0,30% para cada una de las dosis respectivamente). Un an谩lisis posterior de los pacientes > 75 a帽os en este mismo estudio revel贸 que la eficacia es aceptable en aquellos pacientes con una funci贸n renal normal (鈥0,48% para la dosisde 25 mg). Sin embargo, no lo fue para aquellos pacientes con unaclaramiento de creatinina entre 45鈥60 ml/min donde el descenso fue de 鈥0,37%. Dado que la experiencia cl铆nica en pacientes85 a帽os es limitada no se recomienda iniciar el tratamiento con empagliflozina en este grupo de poblaci贸n.

Tabla 2 (9,10): Resultados de eficacia del estudio fase III (en tratamiento combinado doble) con comparador activoa

Comparaci贸n con glimepirida, como tratamiento combinado doble con MET (104 semanas)
Estudio 1245.28
EMPA + MET Glimepirida (ajustada) + MET
(N=780)
25mg
(N=765)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)
7,92 7,92
Variaci贸n respecto al valor basal (media ajustada) semana 52
鈥0,73 鈥0,66
Variaci贸n respecto al valor basal (media ajustada) semana 104
鈥0,66 鈥0,55
Diferencia respecto a glimepirida (media ajustada) (97,5% IC) semana 104
鈥0,11b (鈭0,20; 鈥0,01) N/P c

a Poblaci贸n por intenci贸n de tratar en la que se utiliza la 煤ltima observaci贸n en el estudio antes del tratamiento de rescate gluc茅mico;b p<0,0001 para no inferioridad, y valor p=0,0153 para superioridad;c No procede.

Insuficiencia renal

La eficacia de la empagliflozina en pacientes con insuficiencia renal fue evaluada en un estudio espec铆fico (1245.36) en el que s贸lo se eval煤o la dosis de 25 mg. El descenso de la HbA1c fue de 鈥0,68%,鈥0,46% y 鈥0,39% en pacientes con insuficiencia renal leve, aquellos con filtrado glomerular 45鈥60 ml/ min y 30鈥45 ml/ min respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal grave no seobservaron diferencias de empagliflozina frente a placebo. Estos resultados est谩n en l铆nea con los resultados de los estudios pivotales, con una reducci贸n de la HbA1c en pacientes con filtrado glomerular45鈥60 ml/ min de 鈥0,31% para la dosis de 25 mg y de 鈥0,44% parala dosis de 10 mg. Para aquellos con un filtrado glomerular 30鈥45 ml/ min fue de 鈥0,18% para la dosis de 25 mg.

Hipertensi贸n

En ensayo de 12 semanas en pacientes con DMT2 e hipertensi贸n (1245.48), en comparaci贸n con placebo, la empagliflozina redujo la HbA1c en -0,62% y -0,65% con la dosis de 10 mg y 25 mg respectivamente. En un an谩lisis conjunto pre-especificado de 4 estudios controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina provoc贸 una reducci贸n de la presi贸n arterial sist贸lica y de la presi贸n arterial diast贸lica en comparaci贸n con placebo en la semana 24 y esta reducci贸n se mantuvo hasta la semana 52.

Seguridad (9-10)

El mecanismo de acci贸n de la empagliflozina orienta sobre el potencial espectro de efectos adversos, ya que la glucosuria est谩 relacionada con el aumento de las infecciones urinarias, infecciones genitales f煤ngicas y la diuresis osm贸tica puede producir depleci贸n de volumen.

En los estudios con empagliflozina, las reacciones adversas notificadas con m谩s frecuencia (>5%) fueron: nasofaringitis, infecci贸n urinaria e hipoglucemia.

En general, las reacciones adversas que motivaron el abandono fueron de aproximadamente un 5% en todos los grupos de tratamiento y se distribuy贸 de forma equilibrada entre los distintos grupos de tratamiento.

Eventos adversos de especial inter茅s:

Hipoglucemia

Los eventos de hipoglucemia (definidos como niveles de glucemia plasm谩tica 鈮 70 mg/ dl (3,9 mmol/ l) o episodios sintom谩ticos graves que requirieron asistencia o produjeron episodios de inconsciencia), ocurrieron con m谩s frecuencia en los tratamientos de empagliflozina en combinaci贸n con insulina con/ sin MET y con/ sin SU (alrededor de un 1,3% con la dosis de 25 mg), que con empagliflozina en monoterapia.

En el ensayo de doble terapia de empagliflozina asociada a MET, en comparaci贸n con MET + glimepirida, se comunic贸 un caso de hipoglucemia grave en el brazo de glimepirida (0,1%) y ninguno en el brazo de empagliflozina. En el estudio de tratamiento combinado con insulina basal se comunicaron dos casos (1,3%) en el brazo de empagliflozina 25 mg y en el estudio de pacientes con insuficiencia renal la frecuencia fue de 1,9% para el brazo placebo, 1% para la dosis de empagliflozina 10 mg y de 1,6% para la dosis de empagliflozina 25 mg.

Seguridad cardiovascular

En el ensayo cl铆nico para evaluar la seguridad cardiovascular a largo plazo (EMPA-REG OUTCOME) se incluyeron pacientes con DMT2 y enfermedad cardiovascular establecida. El n煤mero de pacientes incluido fue de 7.020 y el tiempo medio de observaci贸n fue de 3,1 a帽os. Su objetivo principal fue demostrar la no inferioridad de empagliflozina frente a placebo con respecto a eventos cardiovasculares mayores (muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal). La raz贸n de riesgos para la variable primaria fue de 0,86 (IC95% 0,74;0,99) comparado con placebo (tratamiento de base). Este resultado demostr贸 la no inferioridad y la superioridad estad铆stica frente a placebo (11).

Infecciones urinarias

La frecuencia de infecciones urinarias fue similar en todos los grupos, siendo 8,1% en el grupo placebo; 8,9% para la dosis de 10 mg y 8,8% para la dosis de 25 mg y 8,1% para todos los comparadores. Sin embargo, estas infecciones no se monitorizaron espec铆ficamente por lo que los datos presentados pueden no ser fiables. Los episodios cl铆nicos graves fueron infrecuentes (0,3%). Se comunicaron con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes de infecci贸n urinaria y en mujeres.

Infecciones genitales

Se observ贸 un aumento claro en la incidencia de infecciones genitales en mujeres con ambas dosis de empagliflozina, en comparaci贸n con placebo (1% placebo; 4,4% empagliflozina 10 mg;4,7% empagliflozina 25 mg). Las infecciones fueron leves omoderadas. Sin embargo, estas infecciones no se monitorizaron espec铆ficamente por lo que los datos presentados pueden no ser fiables.

Alteraci贸n de la funci贸n renal

Se observaron descensos reversibles del filtrado glomerular en pacientes tratados con empagliflozina con una frecuencia baja en todos los grupos de tratamiento (aproximadamente 1%).

Depleci贸n de volumen

Debido a su mecanismo de acci贸n, es esperable la aparici贸n de signos de depleci贸n de volumen y reacciones adversas relacionadas, durante el tratamiento con empagliflozina.

La frecuencia de reacciones adversas relacionadas con la depleci贸n de volumen fue baja y similar en todos los grupos de tratamiento: 1,4% para placebo y la dosis de 10 mg; 1,5% para la dosis de 25 mg y 1,2% para todos los comparadores. La frecuencia de acontecimientos de hipovolemia fue mayor en los pacientes75a帽os de edad, tratados con empagliflozina 10 mg (2,3%) o empagliflozina 25 mg (4,4%) en comparaci贸n con placebo (2,1%). La reacci贸n adversa notificada con m谩s frecuencia fue la hipotensi贸n, apareciendo en el 0,6% y 0,7% de pacientes en los grupos de empagliflozina y todos los comparadores, respectivamente. Estos efectos pueden ser especialmente relevantes en pacientes de edad avanzada o pacientes fr谩giles, con una mayor sensibilidad a los cambios de volemia. Adicionalmente, y teniendo en cuenta que empagliflozina se podr谩 utilizar en combinaci贸n con MET, debe valorarse el posible incremento del riesgo de acidosis l谩ctica en pacientes con depleci贸n de volumen y/ o deshidrataci贸n.

Se recomienda monitorizar la volemia y los electrolitos s茅ricos en caso de enfermedades intercurrentes que puedan producir depleci贸n de volumen.

Tumores

No se ha establecido un mecanismo concreto de asociaci贸n de empagliflozina con el desarrollo de tumores. En el grupo que recibi贸 empagliflozina hubo un mayor n煤mero de c谩ncer de vejiga (2 casos vs. 0 casos en el grupo de los comparadores). Sin embargo, hubo menos casos de c谩ncer de mama en el grupo de empagliflozina (1 caso vs. 2 en el grupo de los comparadores). Tambi茅n se observ贸 una frecuencia de aproximadamente 0,5% de pacientes con tumores malignos tanto en los grupos que recibieron empagliflozina, placebo y el resto de comparadores.

Debido a que estudios en animales han mostrado que existe el riesgo de carcinog茅nesis, 茅ste no puede ser excluido en el humano a nivel renal y por ello ser谩 controlado con el uso a largo plazo de empagliflozina.

Fracturas 贸seas

Se ha observado un leve incremento de fracturas en los pacientes tratados con empagliflozina, siendo de un1,5% en todos los grupos de tratamiento. Aunque no se ha establecido la relaci贸n causal de dicho efecto, podr铆a deberse a un aumento de las ca铆das a consecuencia de la depleci贸n de volumen.

Cetoacidosis

Se han notificado casos graves de cetoacidosis diab茅tica en pacientes que se encontraban en tratamiento con inhibidores de SGLT-2, la mayor铆a de los cuales requirieron hospitalizaci贸n. Hasta el momento no ha podido establecerse el mecanismo subyacente. Se recomienda realizar determinaci贸n de cuerpos cet贸nicos en pacientes en tratamiento con este grupo de f谩rmacos que desarrollen s铆ntomas sugestivos de cetoacidosis diab茅tica, incluso cuando los niveles de glucemia no sugieran el diagn贸stico (12).

Eventos adversos graves:

En general, la incidencia de eventos adversos graves se distribuy贸 de forma equilibrada entre los grupos de empagliflozina y los comparadores.

Seguridad en poblaciones especiales:

Personas de edad avanzada

Esta poblaci贸n es especialmente vulnerable debido a una reducci贸n de la sensaci贸n de sed y de la ingesta l铆quida, adem谩s de una reducci贸n de los mecanismos fisiol贸gicos de compensaci贸n de cambios de volemia y alteraciones hidroelectrol铆ticas.

En general la frecuencia de eventos adversos aument贸 con la edad. La incidencia de eventos adversos en mayores de 75 a帽os fue elevada en todos los grupos de tratamiento.

La frecuencia de eventos relacionados con depleci贸n de volumen en pacientes75 a帽os fue del 2,1% en el grupo placebo; 2,3% en empagliflozina 10 mg y 4,4% para empagliflozina 25 mg. Asimismo, la frecuencia de infecciones del tracto urinario fue superior en pacientes65 a帽os con respecto al resto de la poblaci贸n.

Insuficiencia renal

En esta poblaci贸n se observaron con m谩s frecuencia reducciones reversibles del filtrado glomerular en los tratados con empagliflozina que en la poblaci贸n general de los estudios, siendo m谩s marcada en aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada.

Por esto la administraci贸n de empagliflozina no debe iniciarse en pacientes con CrCl < 60 ml/ min y debe interrumpirse cuando el CrCl se mantenga de manera constante por debajo de 45 ml/ min. En pacientes ya en tratamiento y con un descenso por debajo de CrCl<60 ml/ min la dosis de empagliflozina debe ajustarse o mantenerse en 10 mg al d铆a. No debe utilizarse en pacientes con enfermedadrenal terminal ni en di谩lisis, puesto que no se espera que sea eficazen estos pacientes.

Al igual que con el resto de la poblaci贸n, es recomendable monitorizar la funci贸n renal antes de la instauraci贸n del tratamiento y posteriormente al menos anualmente.

DISCUSI脫N

La empagliflozina est谩 indicada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control gluc茅mico en adultos en monoterapia cuando la dieta y el ejercicio por s铆 solos no proporcionen un control gluc茅mico adecuado en pacientes en los que el uso de metformina se considera inapropiado debido a una intolerancia. Como tratamiento adicional en combinaci贸n con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionen un control gluc茅mico adecuado (9).

Para poder posicionar a la empagliflozina en el tratamiento actual de la DMT2 es necesario considerar su perfil de eficacia y de seguridad, sus resultados sobre la morbi-mortalidad asociada a la diabetes y seguridad a largo plazo, adem谩s de factores dependientes del paciente, como edad, presencia de co-morbilidades asociadas, el grado de control previo y la presencia o no de otros tratamientos concomitantes.

Los ensayos cl铆nicos realizados hasta el momento frente a comparadores activos eval煤an la eficacia de la empagliflozina mediante la disminuci贸n de la HbA1c en relaci贸n al dato basal (variable subrogada). Adem谩s se dispone de un ensayo cl铆nico que eval煤a la seguridad cardiovascular de EMPA, demostrando la no inferioridad frente a placebo. La consecuci贸n de la superioridad merece ser discutida ya que, si bien estad铆sticamente se alcanza, el l铆mite superior del IC95% para el HR fue muy cercano a 1 (0,99). Adem谩s, teniendo en cuenta el l铆mite establecido para la no- inferioridad y en base a los resultados, se podr铆a cuestionar la relevancia cl铆nica de la superioridad. Es importante destacar como limitaciones que en el an谩lisis de subgrupos por regiones geogr谩ficas, la superioridad 煤nicamente se alcanz贸 en Latinoam茅rica, no as铆 en el resto de regiones. Por otro lado existe incertidumbre sobre la repercusi贸n de los resultados debido al elevado porcentaje de abandonos que fue diferente entre los dos grupos (29,3% en el grupo placebo vs 23,4% en el grupo de tratamiento).

En t茅rminos de eficacia, la empagliflozina se asoci贸 a un descenso de la HbA1c en monoterapia de 鈥0,74 (10 mg) y de 鈥0,85 (25 mg). Cuando se asoci贸 a MET se consiguieron descensos significativos en la HbA1c en comparaci贸n con placebo a las 24 semanas de 鈥0,57% y 鈥0,64% para las dosis de 10 mg y 25 mg respectivamente (9, 10). Por otro lado, cuando la empagliflozina se asoci贸 a MET + SU tambi茅n se consiguieron reducciones cl铆nicamente relevantes de la HbA1c (鈥0,64% para la dosis de 10 mg y 鈥0,59% para la dosis de 25 mg). Tambi茅n se observaron similares resultados cuando la empagliflozina se combin贸 con MET + PIO.Asimismo se observaron descensos en el peso corporal en los grupos de tratamiento con empagliflozina (1,8 鈥 2 kg) (10).

Debido a su mecanismo de acci贸n, la eficacia de la empagliflozina y la duraci贸n a largo plazo de su efecto depende directamente del grado de conservaci贸n de la funci贸n renal (14). Es importante monitorizar la funci贸n renal antes de iniciar tratamiento con inhibidores de SGLT-2 y de forma peri贸dica durante el tratamiento. No debe iniciarse tratamiento en pacientes con CrCl<60ml/ min y debe interrumpirse su administraci贸n si el CrCl se mantiene < 45ml/min de manera constante (9).

El efecto observado de la empagliflozina sobre la HbA1c es independiente de la producci贸n end贸gena de insulina.

Seg煤n los datos cl铆nicos disponibles, el perfil de seguridad de la empagliflozina parece diferente al de otros antidiab茅ticos. Su mecanismo de acci贸n no influye directamente sobre la secreci贸n de insulina, con lo cual es esperable que el riesgo global de hipoglucemia sea bajo, siendo habitualmente la hipoglucemia un factor limitante en el empleo de otros tratamientos para optimizar el control gluc茅mico. En monoterapia o en combinaci贸n con MET, la frecuencia observada de hipoglucemia fue baja, con frecuencias similares a las de placebo. En combinaci贸n con tratamientos de conocido potencial hipoglucemiante (SU o insulina), se observ贸 un aumento en la incidencia de hipoglucemias, siendo este efecto esperable y descrito con otros f谩rmacos antidiab茅ticos en combinaci贸n con f谩rmacos de conocido potencial hipoglucemiante (10).

La depleci贸n del volumen secundario a la diuresis osm贸tica asociada a su mecanismo de acci贸n, puede inducir deshidrataci贸n con la consecuente aparici贸n de sintomatolog铆a asociada (hipotensi贸n y s铆ncope) y alteraciones electrol铆ticas, sobre todo en pacientes vulnerables como los de edad avanzada.

Otro de los efectos asociados a su mecanismo de acci贸n es la tendencia a presentar infecciones genitales f煤ngicas y urinarias debido a la glucosuria. Este es un efecto observado con otros inhibidores de SGLT-2 y en el caso de la empagliflozina, no se observ贸 un aumento de las infecciones graves ni ascendentes. Este efecto adverso es m谩s com煤n en mujeres que en hombres; en los ensayos cl铆nicos solo un peque帽o porcentaje de estas infecciones fueron graves (10, 13, 14).

Se han notificado casos graves de cetoacidosis diab茅tica asociada al tratamiento con inhibidores SGLT-2, sin llegar a establecerse el mecanismo subyacente y aunque los niveles de glucemia no sugieran este diagn贸stico (12, 15).

No se ha realizado ning煤n estudio que compare EMPA con los otros medicamentos del mismo grupo comercializados hasta el momento,dapagliflozina y canagliflozina.

Tratamiento en monoterapia

Para pacientes con HbA1c basal entre 6,5鈥8,5%, se recomienda iniciar tratamiento con MET en monoterapia, en asociaci贸n a modificaciones del estilo de vida (cuando 茅stas solas no son suficientes para lograr un control adecuado) (4-6). Teniendo en cuenta esto, el tratamiento en monoterapia con empagliflozina podr铆a considerarse una alternativa a las SU en monoterapia, en pacientes con intolerancia o contraindicaci贸n para MET en los que el riesgo de hipoglucemia sea inasumible y en los que no se considere aceptable la ganancia de peso y con un filtrado glomerular60 ml/ min. Ya que la eficacia de la empagliflozina depende de la funci贸n renal (la insuficiencia renal es la contraindicaci贸n m谩s frecuente para el uso de MET), este ser铆a un grupo reducido de pacientes, en etapas iniciales de la enfermedad, que suelen obtener un buen control con las alternativas disponibles en la actualidad. Por lo tanto, el uso de empagliflozina en monoterapia aportar铆a peque帽as ventajas, como el menor riesgo de hipoglucemias y descenso del peso corporal, en ungrupo reducido de pacientes con un descenso de la HbA1c entre0,74鈥0,85%; como contrapartida, tiene el inconveniente de las infecciones genitales mic贸ticas y quedar铆a reservado para aquellospacientes en los que las alternativas disponibles no sean adecuadas.

Tratamiento combinado doble

Se trata de un segundo escal贸n terap茅utico para pacientes que no logran un control aceptable seg煤n recomendaciones cl铆nicas con la monoterapia, o para aquellos que tras un periodo de buen control, presentan un empeoramiento de dicho control. En general se recomienda combinar dos f谩rmacos, MET junto con otro entre las diferentes opciones disponibles con mecanismos de acci贸n diferentes y complementarios, teniendo en cuenta el perfil de seguridad de cada f谩rmaco por separado; ya que si son similares, al combinarlos pueden potenciarse las reacciones adversas comunes a ambos. Aunque el abanico de posibilidades a a帽adir a MET es amplio, en la pr谩ctica habitual se suele a帽adir SU a MET como primera opci贸n, por la amplia experiencia de uso, la eficacia demostrada en complicaciones microvasculares y su coste reducido (4-6).

Combinaci贸n con MET

El efecto observado en cuanto a reducci贸n de la HbA1c estuvo entre 鈥0,57% y 鈥0,64% (10). La combinaci贸n de inhibidores de SGLT-2 con MET aporta varias ventajas como alternativa a SU, como son: un riesgo menor de hipoglucemia y una reducci贸n del peso corporal (10) en pacientes con bajo riesgo de padecer los efectos secundarios de los SGLT2. En el estudio con comparador activo se demostr贸 la no inferioridad de empagliflozina + MET frente a glimepirida + MET.

Los datos de comparaci贸n directa frente al resto de antidiab茅ticos son limitados. En ausencia de datos comparativos con otros antidiab茅ticos, la empagliflozina podr铆a ser una alternativa en funci贸n de las caracter铆sticas de los pacientes y del perfil de efectos adversos y eficacia de cada grupo de antidiab茅ticos.

Combinaci贸n con insulina

La combinaci贸n MET + insulina suele reservarse en la pr谩ctica cl铆nica para pacientes con un control prandial aceptable pero con cifras de HbA1c por encima de su objetivo o en aquellos pacientes con enfermedad evolucionada en los que han fracasado los antidiab茅ticos orales (en combinaci贸n). En aquellos pacientes en esta situaci贸n cl铆nica que presenten intolerancia o contraindicaci贸n al tratamiento con MET, ser铆a una alternativa en funci贸n de las caracter铆sticas de los pacientes y del perfil de efectos adversos y eficacia de cada grupo de antidiab茅ticos. En los dos estudios llevados a cabo para estudiar la combinaci贸n con insulina se consiguieron reducciones modestas de la HbA1c y un descenso en la dosis de insulina m铆nimo y que no fue estad铆sticamente significativo (10).

Otras combinaciones

En la actualidad los datos cl铆nicos disponibles del uso de empagliflozina en tratamiento combinado doble con otros antidiab茅ticos distintos de MET o insulina son limitados y no se recomienda su uso. En el estudio en combinaci贸n con PIO, la mayor铆a de los pacientes estaban en tratamiento con MET + PIO y se les a帽ad铆a empagliflozina.

A煤n teniendo en cuenta las limitaciones de las comparaciones indirectas, la empagliflozina podr铆a considerarse una alternativa a los IDPP4 en tratamiento combinado doble con similar eficacia, cuando exista contraindicaci贸n o intolerancia al uso de SU, si bien habr铆a que tener en cuenta determinadas caracter铆sticas individuales del paciente, como la existencia de insuficiencia renal (filtrado glomerular < 60 ml/ min, en cuyo caso parecer铆a m谩s razonable el uso de los IDPP4), o la obesidad (IMC > 30 donde parecer铆a m谩s razonable el uso de los SGLT-2).

Tratamiento combinado triple

Las gu铆as cl铆nicas recomiendan la insulinizaci贸n en aquellos pacientes en los que el tratamiento combinado con dos f谩rmacos no alcanza un control metab贸lico aceptable. En ocasiones se emplea el tratamiento oral combinado triple como alternativa a la insulinizaci贸n, consider谩ndose adecuado en aquellos pacientes reticentes a la insulinizaci贸n o que pueden presentar dificultades para la correcta realizaci贸n de la misma.

Combinaci贸n con MET+SU

Las gu铆as cl铆nicas (4-6) recomiendan habitualmente a帽adir PIO a MET + SU, como primera opci贸n en estos pacientes. En este contexto cl铆nico, la empagliflozina puede considerarse una alternativa m谩s a otros antidiab茅ticos orales cuando la insulinizaci贸n no se considere adecuada.

La empagliflozina podr铆a considerarse una alternativa a PIO, para pacientes en los que el aumento de peso no sea recomendable, no sean candidatos a insulinizaci贸n o no la acepten. Sin embargo actualmente no hay datos de comparaci贸n directa.

Combinaci贸n con MET+PIO

La empagliflozina podr铆a ser una alternativa a SU en aquellos pacientes en los que no se puede utilizar 茅sta por riesgo de hipoglucemia o no sea aceptable el aumento de peso, si bien no hay datos de comparaci贸n directa.

Combinaci贸n con MET+insulina

La empagliflozina puede considerarse una alternativa a SU, por su menor riesgo de hipoglucemia y su efecto beneficioso sobre el peso corporal. Candidatos a esta triple combinaci贸n ser铆an pacientes con mal control a pesar del tratamiento con insulina + MET, en los que a帽adir SU no se considere adecuado.

Poblaciones especiales

En t茅rminos generales, el efecto observado en pacientes con insuficiencia renal y personas de edad avanzada fue ligeramente menor que para la poblaci贸n general, ya que es dependiente de la funci贸n renal, y se asoci贸 a una peor tolerancia a los efectos adversos asociados con su mecanismo de acci贸n (depleci贸n de volumen, hipotensi贸n arterial, y ca铆das relacionadas con la hipotensi贸n).

Con respecto a los pacientes de edad avanzada, los datos de eficacia en personas de edad avanzada son limitados ya que la edad media global fue de 55,6 a帽os habiendo s贸lo un 2,7% de los pacientes 鈮 75 a帽os de edad (10).

Por lo tanto, el uso de empagliflozina en pacientes con insuficiencia renal y pacientes de edad avanzada no aporta claras ventajas frente a otras alternativas actualmente disponibles.

CONCLUSI脫N

En base al perfil de eficacia y seguridad observado, la empagliflozina, al igual que otros inhibidores de la SGLT-2, puede considerarse una opci贸n de tratamiento en pacientes con un filtrado glomerular renal60 ml/ min, con especial precauci贸n en pacientes de edad avanzada, en las siguientes situaciones:

  • Monoterapia: pacientes con mal control a pesar de dieta y ejercicio que no tolerasen o presentasen contraindicaci贸n para el uso de MET y SU, como una alternativa m谩s de tratamiento.
  • Tratamiento combinado doble con MET: la empagliflozina se considera una alternativa m谩s a SU, cuando exista contraindicaci贸n o intolerancia al uso de SU, en pacientes diab茅ticos en los que dieta, ejercicio y MET no sean suficientes para conseguir un control gluc茅mico, como una alternativa m谩s de tratamiento.
  • En tratamiento combinado triple: en combinaci贸n con MET + SU, como una alternativa m谩s de tratamiento, cuando la insulinizaci贸n no se considere una opci贸n adecuada.

Con respecto al tratamiento combinado (doble o triple) con insulina, la empagliflozina podr铆a considerarse como una alternativa m谩s de tratamiento, cuando SU no se considere adecuada.

Empagliflozina, dispone de un ensayo cl铆nico que ha demostrado una reducci贸n (rozando la significaci贸n estad铆stica) de la variable combinada muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal frente a placebo.

CONSIDERACIONESFINALES DEL GCPT

En base al an谩lisis coste-efectividad incremental e impacto presupuestario llevados a cabo tras la fijaci贸n de precio, no se han identificado ventajas adicionales en t茅rminos econ贸micos que puedan modificar el posicionamiento de empagliflozina. La elecci贸n entre las alternativas, debe basarse en criterios cl铆nicos, as铆 como de eficiencia. El coste/ d铆a de empagliflozina es aproximadamente el doble que PIO, similar a las gliptinas (excepto para alogliptina donde su coste es inferior) y a otros SGLT-2 y dos veces menor que los an谩logos de GLP-1.

REFERENCIAS

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2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2013. Disponible en:http://www.idf.org/sites/default/files/EN_6E_Atlas_Full_0.pdf. Acceso: Diciembre 2013.

3. World Health Organization. Global status report on non- communicable diseases 2010. Disponible en:http://www.who.int/nmh/publications/ncd_report2010/en/. Acceso: Diciembre 2013.

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7. G贸mez Huelgas R, D铆ez-Espino J, Formiga F, Lafita Tejedor J, Rodr铆guez Ma帽as L, Gonz谩lez-Sarmiento E, Men茅ndez E, Sangr贸s J; en nombre del Grupo de Trabajo para el Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el anciano. Med Clin (Barc). 2013 Feb 2;140(3):134.e1-134.e12.

8. Gu铆a de Pr谩ctica Cl铆nica Diabetes tipo 2, septiembre 2013. Osakidetza. Disponible enhttp://www.osakidetza.euskadi.eus/r85-pkgpc01/es/contenidos/informacion/gpc_diabetes/es_present/versiones_previas.html. Acceso: Julio 2015

9. Ficha T茅cnica de Jardiance庐. Disponible en:http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar. Acceso: Mayo 2014.

10. EPAR de Jardiance庐. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002677/human_med_001764.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.Acceso: Mayo 2014.

11. Zinman B., Wanner C., Lachin JM., et al. Empagloflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med.2015 Sep 17.

12. Riesgo de cetoacidosis diab茅tica asociada al uso de canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina. Disponible en:http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2015/docs/NI-MUH_FV_07-cetoacidosis-diabetica.pdf (Consultado 12/junio/2015).

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14. P茅rez L贸pez G., Gonz谩lez Albarr谩n O., Cano Meg铆as M. Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Nefrolog铆a 2010; 30(6):618-25.

15. Causes of lactic acidosis. Disponible en:http://www.uptodate.com/contents/causes-of-lactic-acidosis?source=search_result&search=acidosis+lactica&selectedTitle=1%7E150. Acceso: Junio 2014.

16. Crude and aged-ajusted death rates for hyperglycemic crises as underlying cause per 10.000 diabetic population, United States 1980-2009. Centers for Disease Control and Prevention. Disponible en:http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/mortalitydka/fratedkadiabtotals.htm. Acceso: Julio 2015.

GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comit茅 de Evaluaci贸n de Nuevos Medicamentos de Atenci贸nPrimaria de Euskadi

Miguel Brito
Servicio de Endocrinolog铆a. Hospital Universitario Puerta de Hierro,Madrid.

Concepci贸n Payares
Servicio de Farmacolog铆a Cl铆nica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Programa de Armonizaci贸n Farmacoterap茅utica del ServicioCatal谩n de la Salud
Los miembros del Consejo asesor y de la Comisi贸n de armonizaci贸nen el 谩mbito de la atenci贸n primaria y comunitaria pueden consultarse en la p谩gina web:www.gencat.cat/catsalut.

Servicio Aragon茅s de Salud

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Diabetes, la Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa帽ola de M茅dicos de Atenci贸n Primaria y la Federaci贸n de Diab茅ticos Espa帽oles han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el Grupo de Coordinaci贸n del Posicionamiento Terap茅utico.

Fe de erratasCon fecha 26 de mayo de 2016, se ha corregido la siguiente errata en la p谩gina 5 en el apartado de discusi贸n:

Donde dec铆a:

En el momento actual no se encuentran disponibles los datos del an谩lisis por protocolo de la no inferioridad (criterio que deb铆a cumplirse antes de demostrar la superioridad) y existe un alto porcentaje de abandonos de la medicaci贸n.

Debe decir:

Por otro lado existe incertidumbre sobre la repercusi贸n de los resultados debido al elevado porcentaje de abandonos que fue diferente entre los dos grupos (29,3% en el grupo placebo vs 23,4% en el grupo de tratamiento).

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.