Diabetes mellitus
Informe de Posicionamiento Terapéutico de canagliflozina (Invokana®) en diabetes mellitus tipo 2


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT-CANAGLIFLOZINA/V2/10032016

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de canagliflozina (Invokana®)

Fecha de publicación: 10 de marzo de 2016†

RESUMEN

Canagliflozina es un medicamento antidiab√©tico de administraci√≥n oral, perteneciente al grupo de los inhibidores reversibles del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), que act√ļa reduciendo la reabsorci√≥n renal de glucosa y produciendo diuresis osm√≥tica.

La eficacia de canagliflozina ha sido evaluada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 a lo largo del programa de desarrollo clínico mostrando reducciones de HbA1c de entre -0,70 y -1,03%, tras 26 semanas de tratamiento en monoterapia. Como la mayoría de los antidiabéticos, canagliflozina no dispone de ensayos clínicos a largo plazo que reduzcan la morbi-mortalidad.

El perfil de seguridad de canagliflozina es similar al resto de los SGLT2, puede incrementar el riesgo de infecciones genitales, s√≠ncope, hipotensi√≥n y da√Īo renal.

Seg√ļn el perfil de eficacia y seguridad, canagliflozina puede considerarse una alternativa m√°s de tratamiento, en tanto en monoterapia como en biterapia y triple terapia, en pacientes con un filtrado glomerular >60 ml/min que no presenten enfermedades agudas o cr√≥nicas que puedan causar hipoxia tisular, cuando exista contraindicaci√≥n o intolerancia al uso de otros antidiab√©ticos de uso preferente (MET, SU y/o insulina).

INTRODUCCI√ďN

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad cr√≥nica que a largo plazo se asocia a complicaciones micro y macro vasculares, las cuales afectan a m√ļltiples √≥rganos, y cuya prevalencia viene en aumento en las √ļltimas d√©cadas. En la actualidad, se estima que en Espa√Īa la prevalencia global de diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2) en mayores de 18 a√Īos es de un 13,8% (1), siendo m√°s frecuente la DMT2 (2) (hasta el 90% de los casos). El mal control metab√≥lico se asocia a un aumento de las complicaciones y a mortalidad prematura, siendo adem√°s la primera causa de ceguera, tratamiento sustitutivo renal (di√°lisis/trasplante) y amputaci√≥n no traum√°tica en los pa√≠ses occidentales. El tratamientoprecoz y multifactorial, retrasa la aparici√≥n de complicaciones y mejora la calidad y esperanza de vida (3).

El abordaje terap√©utico de la enfermedad es multidisciplinar, e incluye tanto estrategias farmacol√≥gicas y no farmacol√≥gicas, como medidas para la prevenci√≥n de las co-morbilidades y complicaciones a largo plazo (4-6). Generalmente, el primer escal√≥n consiste en iniciar tratamiento con metformina (MET), a√Īadida a dieta y ejercicio. Habitualmente, cuando MET, junto con dieta y ejercicio, no son suficiente para lograr un control adecuado‚Ä°, el siguienteescal√≥n consiste en a√Īadir una sulfonilurea (SU). Para aquellos pacientes que no logran alcanzar los objetivos de glucemia a pesar del tratamiento con doble terapia, el tercer escal√≥n consiste en iniciar insulinoterapia, o, en caso de problemas para la insulinizaci√≥n, a√Īadir un tercer f√°rmaco. El tratamiento farmacol√≥gico se establece de forma escalonada e individualizada, teniendo en cuenta factores dependientes del paciente, como su edad, la presencia de co- morbilidades asociadas, el grado de control previo y la presencia o no de otros tratamientos concomitantes (4-6).

†En esta nueva versión se ha introducido el resumen y se han modificado las secciones de eficacia, seguridad y discusión con el fin de armonizar los IPT de todos los antidiabéticos. Además se ha actualizado los objetivos de tratamiento (incluidos en el pie de la primera página) con una nueva referencia bibliográfica incluida. Además se incluye el riesgo de cetoacidosis diabética asociada al uso de SLGT-2 en el apartado de seguridad, (disponible en: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/ medicamentosUsoHumano/seguridad/2015/NI-MUH_FV_07-cetoacidosis- diabetica.htm)

‚Ä° Objetivos de HbA1c.: Pacientes j√≥venes y reci√©n diagnosticados sin comorbilidad:<6,5%. Pacientes < 70 a√Īos, sin complicaciones ni comorbilidades y con menos de 10 a√Īos de evoluci√≥n: <6,5-7,5%; > 70 a√Īos, con complicaciones o comorbilidades avanzadas, con m√°s de 10 a√Īos de evoluci√≥n: <7,5-8,5% (5,7,8).

CANAGLIFLOZINA(INVOKANA®)

Canagliflozina está indicada en adultos con DMT2 en monoterapia, cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logren un control suficiente de la glucemia en pacientes en quienes el uso de MET se considera inadecuado por presentar intolerancia o contraindicaciones. También está indicado como tratamiento complementario administrado con otros medicamentos antihiperglicemiantes, como la insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado (9).

Canagliflozina está disponible en comprimidos recubiertos de100 mg y 300mg, administrados una vez al día.

Farmacología (10)

El mecanismo de acción de canagliflozina es la inhibición reversible del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), lo cual reduce la reabsorción de glucosa a nivel renal, aumentando su eliminación en orina y reduciendo de esta forma la glucemia. La eliminación aumentada de glucosa renal produce una diuresis osmótica.

Debido a que el efecto de canagliflozina es dependiente de la función renal, canaglifozina no debe iniciarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina (ClCr) <60mL/min y debe interrumpirse cuando éste se mantenga de manera constante por debajo de45mL/min.

Con respecto a su farmacocin√©tica, canagliflozina se absorbe de forma r√°pida, alcanz√°ndose la concentraci√≥n m√°xima (Cmax) a las1-2h tras la administraci√≥n de la dosis. Su absorci√≥n no se ve afectada por la administraci√≥n conjunta con comida. Su distribuci√≥n en los tejidos es amplia, con una afinidad por la uni√≥n a alb√ļmina, de>98%. La principal ruta de eliminaci√≥n es la glucuronidaci√≥n, con escasa participaci√≥n de los citocromos. Aproximadamente un 60% y un 33% de la dosis administrada se excretan v√≠a heces y urinaria, respectivamente.

Se han descrito interacciones clínicamente relevantes con rifampicina (disminución de la concentración de canagliflozina, digoxina (aumento de la concentración de digoxina) y diuréticos (se ha observado un aumento de reacciones adversas relacionadas con la depleción de volumen en la coadministración de ambos fármacos).

Poblaciones especiales

En personas de edad avanzada se ha observado un aumento en AUC del 29% que puede ser de relevancia clínica. Teniendo en cuenta que además las personas de edad avanzada son más vulnerables a la depleción de volumen y a la hipotensión, se recomienda comenzar con la dosis de canagliflozina 100mg.

En individuos con insuficiencia renal moderada-grave se observó un aumento moderado en términos de Cmax y AUC (del 29% y del50-63%, respectivamente) en comparación con individuos sanos.

La dosis de canagliflozina recomendada en pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) <60mL/min es de 100mg/día.

En individuos con insuficiencia hepática leve a moderada, se observaron incrementos mínimos en Cmax y AUC (menos de 11%), que no se consideran relevantes desde un punto de vista clínico y no es necesario el ajuste de dosis en estos pacientes. No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh>9).

Eficacia (10-12)

La eficacia de canagliflozina se basa en nueve estudios pivotales fase III, doble ciego, aleatorizados, en monoterapia (DIA3005), en combinación con otro agente hipoglucemiante (DIA3006, DIA3009 y DIA3008) y en combinación con dos agentes hipoglucemiantes (DIA3002, DIA3012 y DIA3015); además se realizaron un estudio en personas de edad avanzada (DIA3010), un estudio en pacientes con insuficiencia renal moderada (DIA3004) y un estudio de seguridad cardiovascular (CANVAS, DIA3008).

En los estudios pivotales (9) se incluyeron 10.285 pacientes con DMT2, la mayor√≠a de raza blanca (72%) y varones (58%). La edad media global fue de 59,5 a√Īos (21 a√Īos-96 a√Īos), con 3.082 pacientes ‚Č• 65 a√Īos de edad y 510 pacientes ‚Č• 75 a√Īos de edad.

Dise√Īo de los estudios pivotales

La variable principal de eficacia en los estudios fue el cambio en hemoglobina glicosilada (HbA1c) con respecto al valor basal a las26 semanas (para la mayoría de los estudios) o 18 semanas de tratamiento (en el subestudio de insulina del estudio CANVAS). Enlos estudios con comparador activo, la evaluación de la variable principal se llevó a cabo a las 52 semanas de tratamiento

Estudios controlados con placebo

Los estudios pivotales controlados con placebo incluían un periodo inicial doble ciego, para evaluar la variable principal (variación de HbA1c con respecto al valor basal) tras 26 semanas (estudios DIA3002, DIA3004, DIA3005, DIA3006, DIA3010 y DIA3012) o 18 semanas de tratamiento (estudio DIA3008). Todos los ensayos pivotales (excepto el estudio DIA3015 y los sub-estudios de DIA3005 y DIA3008), tenían periodos de tratamiento a largo plazo de hasta 78 semanas.

La magnitud del efecto observado sobre el descenso de HbA1c con respecto al placebo fue de -0,91% y -1,16% para canagliflozina100mg y 300mg, respectivamente, en el ensayo de monoterapia. Estos resultados se reproducen en los ensayos en biterapia (MET+ canagliflozina vs MET + placebo: -0,62% y -0,77% paracanagliflozina 100mg y 300mg, respectivamente) y en triple terapia(canagliflozina +MET+SU vs PLACEBO+MET+SU: -0,71% y-0,92% para canagliflozina 100mg y 300mg, respectivamente).

En el ensayo en doble terapia con insulina de 18 semanas de duración, un subanálisis del estudio CANVAS de seguridad, (canagliflozina + INSULINA vs PLACEBO+INSULINA), las reducciones en la HbA1c con respecto a placebo fueron de -0,65% para canagliflozina 100mg y -0,73% para canagliflozina 300mg (Tabla 1).

Tabla 1: Resultados de eficacia de los estudios controlados con placeboa

Monoterapia (26 semanas)
Canagliflozina 100 mg (N=195)Canagliflozina 300 mg (N=197) Placebo (N=192)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)
8,068,017,97
Variación respecto al valor basal (media ajustada)
-0,77-1,030,14
Diferencia respecto a placebo (media ajustada) (97,5% IC)
-0,91b (-1,09; -0,73)-1,16b (-1,34; -0,98)N/Pc
Tratamiento combinado doble con MET (26 semanas)
Canagliflozina 100 mg + metformina (N=368)Canagliflozina 300 mg + metformina (N=367)Placebo + metformina (N=183)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)
7,947,957,96
Variación respecto al valor basal (media ajustada)
-0,79-0,94-0,17
Diferencia respecto a placebo (media ajustada) (97,5% IC)
-0,62b (-0,76; -0,48)-0,77b (-0,91; -0,64)N/Pc
Tratamiento combinado triple con MET+SU (26 semanas)
Canagliflozina 100 mg + MET +SU (N=157)Canagliflozina 300 mg + MET +SU (N=156)Placebo + MET + SU (N=156)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)
8,138,138,12
Variación respecto al valor basal (media ajustada)
-0,85-1,06-0,13
Diferencia respecto a placebo (media ajustada) (97,5% IC)
-0,71b (-0,90; -0,52)-0,92b (-1,11; -0,73)N/Pc
Tratamiento a√Īadido a insulinad (18 semanas)
Canagliflozina 100 mg + insulina (N=566)Canagliflozina 300 mg + insulina (N=587)Placebo + insulina (N=565)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)
8,338,278,20
Variación respecto al valor basal (media ajustada)
-0,63-0,720,01
Diferencia respecto a placebo (media ajustada) (97,5% IC)
-0,65b (-0,73; -0,56)-0,73b (-0,82; -0,65)N/Pc

a Poblaci√≥n por intenci√≥n de tratar utilizando la √ļltima observaci√≥n en el estudio antes del tratamiento de rescate gluc√©mico. b p<0,001 frente a placebo. c No procede. d Canagliflozina como tratamiento complementario con insulina (con o sin otros medicamentos antihipergluc√©micos).

Estudios con comparadores activos

En el primero de ellos, en el que participaron pacientes en tratamiento previo con MET, con un √≠ndice de masa corporal (IMC) de 31 kg/m2, HbA1c basal de 7,8 y media de edad de 56 a√Īos, la combinaci√≥n canagliflozina (100mg) + MET demostr√≥ ser no- inferior a glimepirida (6-8 mg/d√≠a) + MET en la reducci√≥n de la HbA1c (margen de no inferioridad 0,30%). Canagliflozina 300mg mostr√≥ superioridad respecto a glimepirida con una reducci√≥n deHbA1c modesta (diferencia entre ambos tratamientos de -0,12%), (Tabla 2).

En el segundo ensayo, realizado en terapia triple en una poblaci√≥n con un IMC de 31,6 kg/m2, HbA1c basal de 8,1 y media de edad de 56 a√Īos, se excluyeron los pacientes con enfermedad cardiovascular e hipertensi√≥n no controlada.

Junto con MET y SU (Tabla 3), canagliflozina 300mg demostró superioridad frente a sitagliptina 100mg, obteniendo una reducción de HbA1c respecto al valor basal de -1,03% frente al -0,66% observado en el grupo de sitagliptina (diferencia entre grupos: -0,37% (IC95% -0,50 a -0,25).

Tabla 2: Resultados de Eficacia de los estudios (en tratamiento combinado doble) con comparador activoa

Comparación con glimepirida, como tratamiento combinado doble con metformina (52 semanas)
Canagliflozina 100 mg + metformina (N=483)Canagliflozina 300 mg + metformina (N=485) Glimepirida (ajustada) + metformina (N=482)
HbA1c (%)
Valor Basal (media)
7,787,797,83
Variación respecto al valor basal (media ajustada)
-0,82-0,93-0,81
Diferencia respecto a glimepirida (media ajustada) (95% IC)
b (‚ąí0,11; 0,09)-0,12b (‚ąí0,22; ‚ąí0,02)N/Pc
Porcentaje de pacientes (%) que logran HbA1c <7%
53,660,155,8
Peso corporal
Valor Basal (media) en Kg
86,886,686,6
Variación respecto al valor basal (media ajustada)
-4,2-4,71,0
Diferencia respecto a glimepirida (media ajustada) (95% IC)
-5,2b (‚ąí5,7; ‚ąí4,7)-5,7b (‚ąí6,2; ‚ąí5,1)N/Pc

a Poblaci√≥n por intenci√≥n de tratar utilizando la √ļltima observaci√≥n en el estudio antes del tratamiento de rescate gluc√©mico. b p<0,05. c No procede.

En el an√°lisis por protocolo, las diferencias con respecto a sitagliptina fueron de -0,21% (IC95% -0,34 a -0,08).

Eficacia en poblaciones especiales:

Personas de edad avanzada

El estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de26 semanas de duraci√≥n (DIA3010) incluy√≥ 714 pacientes, entre 55 y 80 a√Īos de edad (227 pacientes entre 65 y< 75 a√Īos; 46 pacientes>75 y < de 85 a√Īos), con mal control gluc√©mico. En este estudio se observ√≥ un descenso de HbA1c cl√≠nicamente relevante, entre -0,57% y -0,70% para las dosis de canagliflozina de 100 mg y 300 mg, respectivamente. La distribuci√≥n por edades de los participantes enel estudio no difiri√≥ mucho de la de otros estudios fase III: la media de edad fue de 63 a√Īos, menos de un 1% (n= 46) estaban entre 75 y85 a√Īos y ning√ļn paciente era mayor de 85 a√Īos.

Tabla 3: Resultados de Eficacia de los estudios (en tratamiento combinado triple) con comparador activoa

Comparación con sitagliptina como tratamiento combinado triple con metformina y sulfonilurea (52 semanas)
Canagliflozina 300 mg + MET + SU (N=377)Sitagliptina 100mg + MET+ SU (N=378)
HbA1c (%)

Valor Basal (media)

8,12

8,13

Variación respecto al valor basal (media ajustada)

-1,03

-0,66

Diferencia respecto a sitagliptina (media ajustada) (95% IC)-0,37b (-0,50; -0,25)N/Pc
Porcentaje de pacientes (%)
que logran HbA1c <7%
47,635,3
Peso corporal
Valor Basal (media) en Kg87,690,0
Variación respecto al valor basal (media ajustada)-2,50,3
Diferencia respecto a sitagliptina (media ajustada) (95% IC)-2,8d(-3,3; -2,2)N/Pc

a Poblaci√≥n por intenci√≥n de tratar utilizando la √ļltima observaci√≥n en el estudio antes del tratamiento de rescate gluc√©mico. b p<0,05. c No procede. d p<0,01.

Insuficiencia renal

Con respecto a la eficacia de canagliflozina en pacientes con insuficiencia renal leve (9), el análisis agrupado de pacientes con filtrado glomerular >45 ml/min/1,73 m2 y < 60 ml/min/1,73 m2(n=721) demostró una reducción clinicamente significativa de HbA1c, con cifras entre -0,47% (canagliflozina 100 mg) y -0,52% (canagliflozina 300 mg), resultados ligeramente menores que para la población general.

Otros efectos

Efecto sobre el peso

En el ensayo en tratamiento combinado doble, Canagliflozina redujo de forma significativa el peso corporal entre -4,2% y -4,7% con 100 y 300 mg respectivamente, frente a un ligero incremento del1% observado en el grupo de glimepirida. En el ensayo entratamiento combinado triple, canagliflozina 300 mg redujo el peso en -2,3 kg, frente a un aumento de 0,1 kg observado en el grupo de sitagliptina.

Seguridad (10-12)

El mecanismo de acci√≥n de canagliflozina orienta sobre su potencial de efectos adversos, ya que la glucosuria est√° relacionada con el aumento de las infecciones genitales f√ļngicas y la diuresis osm√≥tica puede producir depleci√≥n de volumen.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron: candidiasis vulvovaginal infección urinaria, poliuria o polaquiuria e hipoglucemia (en los tratados con la combinación canagliflozina/insulina o canagliflozina /SU).

En general, la incidencia global de reacciones graves o de aquellas que motivaron el abandono fue baja y se distribuyó de forma equilibrada entre los distintos grupos de tratamiento.

Eventos adversos de especial interés:

Hipoglucemia

Los eventos de hipoglucemia (definidos como glucemias capilares de ‚ȧ70 mg/dL (3,9 mmol/L) o episodios sintom√°ticos graves que requirieron asistencia sanitaria o produjeron episodios de inconsciencia), ocurrieron con m√°s frecuencia en los tratamientos de canagliflozina en combinaci√≥n con agentes hipoglucemiantes, como insulina o SU, que con canagliflozina en monoterapia. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de eventos en los tratados con canagliflozina +MET+SU en comparaci√≥n con sitagliptina+MET+SU. Tampoco se observaron desequilibrios relevantes (canagliflozina vs. placebo) con respecto a hipoglucemias graves.

En el ensayo en biterapia asociado a MET,en comparación con glimepirida, canagliflozina 100mg y 300mg produjeron menos episodios de hipoglucemia: 34,4%; 5,6% y 4,9% respectivamente. Las hipoglucemias severas fueron <1% con ambas dosis de canagliflozina y del 3% con glimepirida (11).

Seguridad cardiovascular

El estudio CANVAS (10,13) (DIA3008) es un estudio controlado, aleatorizado y doble ciego actualmente en marcha que eval√ļa la seguridad, tolerabilidad y riesgo cardiovascular de canagliflozina (100mg o 300mg) en comparaci√≥n con placebo. En la evaluaci√≥n se recogen acontecimientos cardiovasculares mayores (muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal) y el seguimiento de los pacientes con riesgo cardiovascular elevado ser√° de al menos 4 a√Īos.

Además de este estudio específico, se realizó un metaanálisis (10) de seguridad cardiovascular de los estudios fase II y fase III, que incluyó eventos cardiovasculares mayores (muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal) e ingresos hospitalarios por angina inestable. La población incluida en el metaanálisis es una población que agrupaba a los pacientes con DMT2 que recibieron al menos una dosis de canagliflozina (100mg o 300mg), los cuales participaron en los ensayos controlados de al menos 12 semanas de duración. Losresultados de este metaanálisis demostraron una distribución equilibrada de eventos cardiovasculares entre los distintos grupos de canagliflozina y el grupo de comparadores activos.

Infecciones urinarias

El porcentaje de pacientes que present√≥ al menos una infecci√≥n de v√≠as urinarias fue similar entre los distintos grupos (4% placebo,5,9% canagliflozina 100mg y 4,3% canagliflozina 300mg) (10), siendo los episodios cl√≠nicos graves infrecuentes (ning√ļn episodio grave en placebo; 0,2% canaglifozina 100mg; 0,1% canagliflozina300mg).

Infecciones genitales

Se observ√≥ un aumento claro en la incidencia de infecciones genitales femeninas en ambos grupos de canagliflozina, en comparaci√≥n con placebo (3,2% placebo; 10,4% canagliflozina100mg; 11,4% canagliflozina 300mg). La mayor√≠a de eventos se consideraron relacionados con el f√°rmaco en estudio (2,6% placebo;7,8% canagliflozina 100mg; 10,5% canagliflozina 300mg). Un peque√Īo porcentaje de eventos caus√≥ el abandono del estudio (0,9%canagliflozina 100mg; 0,5% canagliflozina 300mg). Con respecto a la gravedad, ning√ļn evento se consider√≥ de naturaleza grave.

Alteración de la función renal

Se observaron descensos reversibles del filtrado glomerular en pacientes tratados con canagliflozina, causado por un aumento en la creatinina sérica. Este hecho apoya a que la causa puede ser la hemoconcentración debida a la depleción de volumen asociada al tratamiento.

Depleción de volumen

Debido a su mecanismo de acción, es esperable la aparición de signos de depleción de volumen y reacciones adversas relacionadas, durante el tratamiento con canagliflozina.

De forma general, se observó que el tratamiento con canagliflozina aumenta la incidencia de eventos relacionados con la depleción de volumen de forma dosis-dependiente. La reacción adversa notificada con más frecuencia fue la hipotensión, apareciendo en el 0,4%; 1,1% y 1,5% de pacientes en los grupos placebo, canagliflozina 100mg y canagliflozina 300mg, respectivamente. Estos efectos pueden ser especialmente relevantes en pacientes de edad avanzada o pacientes frágiles, con una mayor sensibilidad a los cambios de volemia. Debe valorarse el posible incremento del riesgo de acidosis metabólica en pacientes con depleción de volumen y/o deshidratación.

Se recomienda monitorizar el estado del volumen y los electrolitos séricos en caso de enfermedades intercurrentes, como enfermedad gastrointestinal, que puedan producir depleción de volumen.

Fracturas óseas

Se ha observado un leve incremento de fracturas en los pacientes tratados con canagliflozina. Aunque no se ha establecido la relación causal de dicho efecto, podría deberse a un aumento de las caídas a consecuencia de la depleción de volumen.

Cetoacidosis

Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabética en pacientes que se encontraban en tratamiento con inhibidores de SGLT2, la mayoría de los cuales requirieron hospitalización. Hasta el momento no ha podido establecerse el mecanismo subyacente. Se recomienda realizar determinación de cuerpos cetónicos en pacientes en tratamiento con este grupo de fármacos que desarrollen síntomas sugestivos de cetoacidosis diabética, incluso cuando los niveles de glucemia no sugieran el diagnóstico (14).

Eventos adversos graves

Se notificaron 2 muertes (10) en los estudios clínicos, un paciente asignado a placebo y un paciente tratado con canagliflozina300mg (muerte de causa cardiaca). En general, la incidencia de eventos adversos graves se distribuyó de forma equilibrada entre los grupos de canagliflozina y los comparadores.

Seguridad en poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

La incidencia de eventos adversos en mayores de 75 a√Īos fue elevada en todos los grupos de tratamiento. Esta poblaci√≥n es especialmente vulnerable debido a una reducci√≥n de la sensaci√≥n de sed y de la ingesta l√≠quida, adem√°s de una reducci√≥n de los mecanismos fisiol√≥gicos de compensaci√≥n de cambios de volemia y alteraciones hidroelectrol√≠ticas.

La frecuencia de eventos relacionados con la deshidratación en mayores de 75 fue del 2,6% en los grupos sin canagliflozina; 4,9% en canagliflozina 100 mg y 8,7% canagliflozina 300 mg.

Insuficiencia renal

En esta población se observaron con más frecuencia reducciones reversibles del filtrado glomerular y aumentos de niveles plasmáticos de fosfato, sodio y potasio en los tratados con canagliflozina que en la población general de los estudios. Además, la incidencia de eventos asociados a deshidratación e hipotensión también se vio incrementada en esta población, indicando que las alteraciones hidroelectrolíticas asociadas a canagliflozina son peor toleradas en estos pacientes que en la población general.

Por todo ello, la administración de canagliflozina no debe iniciarse en pacientes con CrCl<60mL/min y debe interrumpirse cuando el CrCl se mantenga de manera constante por debajo de45mL/min. En pacientes ya en tratamiento y con CrCl<60mL/min la dosis de canagliflozina debe limitarse a 100mg al día. No debeutilizarse en pacientes con enfermedad renal terminal ni en diálisis, puesto que no se espera que sea eficaz en estos pacientes.

Es recomendable monitorizar la función renal antes de la instauración del tratamiento y posteriormente con frecuencia anual.

DISCUSI√ďN

Canagliflozina (Invokana¬ģ) est√° autorizado en adultos con DMT2 en monoterapia cuando la dieta y el ejercicio por s√≠ solos no logren un control suficiente de la glucemia en pacientes en quienes el uso de MET se considera inadecuado por presentar intolerancia o contraindicaciones. Tambi√©n est√° indicado como tratamiento complementario administrado con otros medicamentos antihiperglicemiantes, como la insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control gluc√©mico adecuado.

Para poder posicionar a canagliflozina en el tratamiento actual de la DMT2, y en general al nuevo grupo farmacológico de los inhibidores de SGTL2 (del que también forma parte dapagliflozina), es necesario considerar su perfil de eficacia y de seguridad, sus resultados sobre la morbi-mortalidad asociada a la diabetes y seguridad a largo plazo, además de factores dependientes del paciente, como edad, presencia de co-morbilidades asociadas, el grado de control previo y la presencia o no de otros tratamientos concomitantes.

Los ensayos cl√≠nicos realizados hasta el momento frente a comparadores activos eval√ļan la eficacia de canagliflozina mediante la disminuci√≥n de la HbA1c en relaci√≥n al dato basal (variable subrogada). Canagliflozina, al igual que la mayor√≠a los antidiab√©ticos en el momento de su autorizaci√≥n, no dispone de ensayos cl√≠nicos a largo plazo que demuestren una reducci√≥n de la morbi-mortalidad (16).

Aunque en ambos estudios el porcentaje de p√©rdidas no es desde√Īable (entre 20-38,5%) y en el estudio frente a SU hubiese sido preferible disponer de resultados del an√°lisis por protocolo, los resultados en ambos fueron estad√≠sticamente significativos.

En términos de eficacia, la magnitud del efecto de canagliflozina100 mg (sobre HbA1c) es no inferior a glimepirida en biterapia (16). Canagliflozina 300mg es ligeramente superior a glimepirida(diferencia modesta) y sitagliptina, (con una diferencia entre -0,12%y -0,37%, de canagliflozina frente a glimepirida y sitagliptina, respectivamente), aportando un efecto reductor del peso corporal(entre -2,5% y - 4,7%) y de presión arterial (11,12).

Debido a su mecanismo de acción, la eficacia de canagliflozina y la duración a largo plazo de su efecto depende directamente del grado de conservación de la función renal. Es recomendable monitorizar la función renal antes de iniciar tratamiento con inhibidores de SGTL2 y de forma periódica durante el tratamiento. No debe iniciarse tratamiento en pacientes con CrCl <60mL/min y debe interrumpirse su administración si el CrCl <45mL/min.

Por otro lado, el efecto observado de canagliflozina sobre laHbA1c es independiente de la producción endógena de insulina.

Seg√ļn los datos cl√≠nico disponibles, el perfil de seguridad de canagliflozina parece diferente al de otros antidiab√©ticos. Su mecanismo de acci√≥n no influye directamente sobre la secreci√≥n de insulina, con lo cual es esperable que el riesgo global de hipoglucemia sea bajo, siendo habitualmente la hipoglucemia un factor limitante en el empleo de otros tratamientos para optimizar el control gluc√©mico. En monoterapia o en combinaci√≥n con MET, la frecuencia observada de hipoglucemia fue baja (aproximadamente4%), con frecuencias similares a las de placebo. En combinaci√≥n con tratamientos de conocido potencial hipoglucemiante (SU o insulina), se observ√≥ un aumento en la incidencia de hipoglucemias, siendoeste efecto esperable y descrito con otros f√°rmacos antidiab√©ticos en combinaci√≥n con f√°rmacos de conocido potencial hipoglucemiante. No hubo diferencias en cuanto a las hipoglucemias cuando se compar√≥ con sitagliptina (12).

Por otro lado, la diuresis osmótica (pérdida de agua y sodio) asociada a su mecanismo de acción, puede inducir deshidratación y alteraciones relacionadas, como hipotensión y síncope, sobre todo en pacientes vulnerables (ej.: pacientes de edad avanzada).

La presencia de glucosa en orina, derivada de su mecanismo de acción, favorece la aparición de infecciones genitales. Este es un efecto observado con otros inhibidores de SGLT2 y en el caso de canagliflozina, no se observó un aumento de las infecciones graves ni ascendentes.

Se han notificado casos graves de cetoacidosis diab√©tica asociada al tratamiento con inhibidores SGLT-2, sin llegar a establecerse el mecanismo subyacente y aunque los niveles de glucemia no sugieran este diagn√≥stico (14, 15). No se ha realizado ning√ļn estudio que compare canagliflozina con los otros medicamentos del mismo grupo comercializados hasta el momento, dapagliflozina y empagliflozina.

Tratamiento en monoterapia

Para pacientes con HbA1c basal entre 6,5-8,5%, se recomienda iniciar tratamiento con MET en monoterapia, en asociaci√≥n a modificaciones del estilo de vida (cuando √©stas solas no son suficientes para lograr un control adecuado) (4). En este contexto, el tratamiento en monoterapia con canagliflozina podr√≠a considerarse una alternativa a las SU en monoterapia, en pacientes con intolerancia o contraindicaci√≥n para MET en los que el riesgo de hipoglucemia sea inasumible y en los que no se considere aceptable la ganancia de peso. Teniendo en cuenta que la eficacia de canagliflozina depende de la funci√≥n renal (la insuficiencia renal es la contraindicaci√≥n m√°s frecuente para el uso de MET), este ser√≠a un grupo reducido de pacientes, en etapas iniciales de laenfermedad, en los que se recomiendan otros f√°rmacos con mayor experiencia de uso y que suelen obtener un buen control con las alternativas disponibles en la actualidad. Por lo tanto, el uso de canagliflozina en monoterapia aportar√≠a peque√Īas ventajas, como el menor riesgo de hipoglucemias y descenso del peso corporal, en un grupo reducido de pacientes y un efecto sobre HbA1c modesto frente al resto de alternativas disponibles; como contrapartida, tiene el inconveniente de las infecciones genitales mic√≥ticas y quedar√≠a reservado a una tercera l√≠nea.

Tratamiento combinado doble

Se trata de un segundo escal√≥n terap√©utico para pacientes que no logran un control aceptable seg√ļn recomendaciones cl√≠nicas con la monoterapia, o para aquellos que tras un periodo de buen control, presentan un empeoramiento de dicho control. En general se recomienda combinar dos f√°rmacos con mecanismos de acci√≥n diferentes y complementarios, teniendo en cuenta el perfil de seguridad de cada f√°rmaco por separado, ya que si son similares, al combinarlos pueden potenciarse las reacciones adversas comunes a ambos. En la pr√°ctica habitual, se suele a√Īadir SU a MET, como primera opci√≥n, por la amplia experiencia de uso, la eficacia demostrada en complicaciones microvasculares y su coste reducido.

Combinación con MET

Si bien se ha observado un modesto efecto en cuanto la hemoglobina glicosilada, la combinación de inhibidores de SGTL2 con MET aporta varias ventajas como alternativa a SU, como son un riesgo menor de hipoglucemia, reducción del peso corporal en pacientes con bajo riesgo de padecer los efectos secundarios de los SGLT2.

Los datos de comparación directa frente al resto de antidiabéticos son limitados. En ausencia de datos comparativos con otros antidiabéticos, Canagliflozina sería una alternativa en función de las características de los pacientes y del perfil de efectos adversos y eficacia de cada grupo de antidiabéticos.

Combinación con insulina

La combinación MET+insulina suele reservarse en la práctica clínica para pacientes con un control prandial aceptable pero con cifras de HbA1c por encima de su objetivo o en aquellos pacientes con enfermedad evolucionada en los que han fracasado los antidiabéticos orales (en combinación). En aquellos pacientes en esta situación clínica que presenten intolerancia o contraindicación al tratamiento con MET, sería una alternativa en función de las características de los pacientes y del perfil de efectos adversos y eficacia de cada grupo de antidiabéticos.

Otras combinaciones

En la actualidad los datos clínicos disponibles del uso de Canagliflozina en tratamiento combinado doble con otros antidiabéticos distintos de MET o insulina son limitados y no se recomienda su uso.

Tratamiento combinado triple

Las guías clínicas recomiendan la insulinización en aquellos pacientes en los que el tratamiento combinado con dos fármacos no alcanza un control metabólico aceptable. En ocasiones se emplea el tratamiento oral combinado triple como alternativa a la insulinización, considerándose adecuado en aquellos pacientes reticentes a la insulinización o que pueden presentar dificultades para la correcta realización de la misma.

Combinación con MET+SU

Las gu√≠as cl√≠nicas (4-6) recomiendan habitualmente a√Īadir PIO a MET+SU, como primera opci√≥n en estos pacientes. En este contexto cl√≠nico, Canagliflozina puede considerarse una alternativa m√°s a otros antidiab√©ticos orales, cuando la insulinizaci√≥n no se considere adecuada.

Desde un punto de vista teórico, canagliflozina puede considerarse una alternativa a PIO, para pacientes en los que el aumento de peso no sea recomendable, no sean candidatos a insulinización o no la acepten. Sin embargo, los datos de comparación directa son escasos en la actualidad.

En esta situación existe un ensayo frente a sitagliptina. En ausencia de datos comparativos con otros antidiabéticos, canagliflozina sería una alternativa en función de las características de los pacientes y del perfil de efectos adversos y eficacia de cada grupo de antidiabéticos.

Combinación con MET+insulina

Canagliflozina puede considerarse una alternativa a SU, por su menor riesgo de hipoglucemia y su efecto beneficioso sobre el peso corporal. Candidatos a esta triple combinaci√≥n ser√≠an pacientes con mal control a pesar del tratamiento con insulina+MET, en los que a√Īadir SU no se considere adecuado. Canagliflozina ser√≠a una alternativa en funci√≥n de las caracter√≠sticas de los pacientes y del perfil de efectos adversos y eficacia de cada grupo de antidiab√©ticos.

Poblaciones especiales

En términos generales, el efecto observado en pacientes con insuficiencia renal y personas de edad avanzada fue ligeramente menor que para la población general, ya que es dependiente de la función renal, y se asoció a una peor tolerancia a los efectos adversos asociados con su mecanismo de acción (depleción de volumen, hipotensión arterial, y caídas relacionadas con la hipotensión).

Con respecto a los pacientes de edad avanzada, los datos de eficacia en personas de edad avanzada son limitados ya que la media de edad fue de 63 a√Īos, con una representaci√≥n escasa de pacientes entre 75 y 85 a√Īos y ning√ļn paciente era mayor de 85 a√Īos.

Por lo tanto, el uso de canagliflozina en pacientes con insuficiencia renal y pacientes de edad avanzada no aporta claras ventajas frente a otras alternativas actualmente disponibles.

CONCLUSI√ďN

En base al perfil de eficacia y seguridad observado, canagliflozina, al igual que otros inhibidores de la SGTL2, puede considerarse una opción de tratamiento en pacientes con un filtrado glomerular renal > 60 ml/min, con especial precaución en pacientes de edad avanzada, en las siguientes situaciones:

  • Monoterapia: pacientes con mal control a pesar de dieta y ejercicio que no tolerasen o presentasen contraindicaci√≥n para el uso de MET y de SU como una alternativa m√°s de tratamiento.
  • Tratamiento combinado doble con MET: Canagliflozina se considera una alternativa m√°s a SU, cuando exista contraindicaci√≥n o intolerancia al uso de SU, en pacientes diab√©ticos en los que dieta, ejercicio y MET no sean suficientes para conseguir un control gluc√©mico como una alternativa m√°s de tratamiento.
  • En tratamiento combinado triple: en combinaci√≥n con MET+SU, como una alternativa m√°s de tratamiento, cuando la insulinizaci√≥n no se considere una opci√≥n adecuada.

Con respecto al tratamiento combinado (doble o triple) con insulina, canagliflozina podría considerarse como una alternativa más de tratamiento cuando SU no se considere adecuada.

Canagliflozina, al igual que la mayoría de los antidiabéticos no dispone de ensayos clínicos a largo plazo que demuestren una reducción de la morbi-mortalidad.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

En base al an√°lisis coste-efectividad incremental e impacto presupuestario llevados a cabo tras la fijaci√≥n de precio, no se han identificado ventajas adicionales en t√©rminos econ√≥micos que puedan modificar el posicionamiento de canagliflozina.. La elecci√≥n entre las alternativas, debe basarse en criterios cl√≠nicos, as√≠ como de eficiencia. Seg√ļn la dosis utilizada, el coste/d√≠a de canagliflozina es aproximadamente el doble que el de PIO, similar al de las gliptinas (excepto para alogliptina donde su coste es inferior) y otros SGLT-2 y la mitad que los an√°logos de GLP-1.

REFERENCIAS

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8. Guía de Práctica Clínica Diabetes tipo 2, septiembre 2013. Osakidetza. Disponible enhttp://www.osakidetza.euskadi.eus/r85-pkgpc01/es/contenidos/informacion/gpc_diabetes/es_present/versionAcceso: Julio 2015

9. Ficha T√©cnica de Invokana®. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002649/WC500156456.pdf. Acceso: Noviembre 2013.

10. EPAR de Invokana®.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002649/WC500156457.pdf.Acceso: Noviembre 2013.

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14. Riesgo de cetoacidosis diabética asociada al uso de canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina. Disponible en:http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2015/docs/NI-MUH_FV_07-cetoacidosis- diabetica.pdf. (Consultado 12/junio/2015).

15. Causes of lactic acidosis. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/causes-of-lactic-acidosis?source=search_result&search=acidosis+lactica&selectedTitle=1%7E150. Acceso: Junio 2014.

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17. del Olmo González E., Carrillo Pérez M, Aguilera Gumpert S. Actualización del tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2. Inf Ter Sist Nac Salud 2008: 32: 1-16.

GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Miguel Brito
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Puerta de Hierro,Madrid.

Concepción Payares
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Programa de Armonización Farmacoterapéutica del ServicioCatalán de la Salud
Los miembros del Consejo asesor y de la Comisión de armonizaciónen el ámbito de la atención primaria y comunitaria pueden consultarse en la página webwww.gencat.cat/catsalut.

Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de AtenciónPrimaria de Euskadi

Comunidad Autónoma de Andalucía

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Diabetes y la Federaci√≥n de Diab√©ticos Espa√Īoles han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.