Deficiencia de células madre limbares
Informe de Posicionamiento Terapéutico de células epiteliales corneales humanas autólogas, expandidas ex vivo, entre las que se encuentran células madre (Holoclar®) en el tratamiento de pacientes adultos con deficiencia de células madre limbares debida a quemaduras oculares por agentes físicos o químicos


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de c√©lulas epiteliales corneales humanas aut√≥logas, expandidas ex vivo, entre las que se encuentran c√©lulas madre (Holoclar¬ģ) en el tratamiento de pacientes adultos con deficiencia de c√©lulas madre limbares debida a quemaduras oculares por agentes f√≠sicos o qu√≠micos

IPT, 47/2016

Versión 1

Fecha de publicación: 21 de noviembre de 2016†

La córnea es un tejido transparente constituido por un epitelio en su superficie externa, el estroma y el endotelio en la superficie interna. El epitelio corneal es esencial para la transparencia corneal y se encuentra en continua renovación a lo largo de la vida. Esta renovación se realiza a partir de la población de células madre situadas en el limbo esclerocorneal, una franja circular de aproximadamente 1,5 mm de grosor que rodea toda la córnea. Además, estas células impiden la invasión corneal por parte del epitelio conjuntival vecino (1-3).

La actividad de las c√©lulas madre limbares est√° controlada tanto por factores intr√≠nsecos como por factores extr√≠nsecos que forman el ‚Äúmicroambiente‚ÄĚ o ‚Äúnicho‚ÄĚ de la c√©lula madre. Se cree que en estados de deficiencia de c√©lulas madre limbares (DCML) con inestabilidad de la superficie ocular y continuos esfuerzos reparativos se produce una alteraci√≥n del nicho de c√©lulas madre limbares que favorece la diferenciaci√≥n hacia l√≠neas de estirpe conjuntival (3).

Cuando ocurre una p√©rdida parcial o total de estas c√©lulas madre limbocorneales las funciones progenitoras y de barrera fallan. Esto puede deberse a un n√ļmero de factores, que incluyen quemaduras qu√≠micas, causas iatrog√©nicas (postcirug√≠a o crioterapia), el uso abusivo de lentes de contacto, infecciones o enfermedades autoinmunes, entre otras, que producen un s√≠ndrome de insuficiencia de las c√©lulas madre limbales (4). Entre las causas menos frecuentes est√°n aqu√©llas relacionadas con enfermedades gen√©ticas que desembocan en un nicho limbar insuficiente, como el que se origina en los casos de aniridia, eritroqueratodermia cong√©nita, queratitis asociadas a deficiencias endocrinas y queratopat√≠as neurotr√≥ficas (5).

El grado de pérdida de tejido limbal está relacionado con la gravedad de la patología (6). Este cuadro da lugar a molestias crónicas de la superficie ocular y dolor, junto con conjuntivalización y neovascularización corneal, pérdida de la claridad corneal y pérdida visual. Sin tratamiento, el cuadro puede progresar dando lugar a defectos epiteliales persistentes, con riesgo de desarrollar queratitis bacteriana, perforación corneal y ceguera (4).

La prevalencia global del s√≠ndrome de insuficiencia l√≠mbica se ha estimado en Espa√Īa alrededor de un 0,2% de la poblaci√≥n (7); en la Uni√≥n Europea se han valorado unas cifras aproximadas de 1 de cada 10.000 habitantes (8). La estimaci√≥n para aquellos casos debidos a agresiones f√≠sicas o qu√≠micas es menor: un estudio llevado a cabo con los registros hospitalarios de cuatro pa√≠ses europeos (Reino Unido, Alemania, Francia e Italia) comunic√≥ una prevalencia de 0,3361 por 10.000 (IC 95% 0,3321 a 0,3401) para esta forma en la poblaci√≥n europea (8).

El manejo del paciente con DCML debe ir encaminado por un lado a la optimización del estado de la superficie cornal y por otro al repoblamiento del limbo esclerocorneal con células madre limbares y/o el restablecimiento del microambiente que garantice su expansión y supervivencia.

El tratamiento dependerá del grado de afectación del limbo, incluyendo tratamiento de soporte con lubricantes tópicos, suero autólogo, lentes de contacto terapéuticas o tarsorrafia. Asimismo, se han llevado a cabo trasplantes de membrana amniótica por sus propiedades mecánicas y, sobre todo, biológicas (3).

Cuando se desarrolla opacidad corneal grave se realizan queratoplastias lamelar o penetrante, con pobres resultados debido a la recurrencia de las alteraciones corneales sobre el injerto (10). Se describe una supervivencia del 33% al 46% de los trasplantes corneales al a√Īo, y a√ļn menor m√°s all√° del a√Īo (11).

Por ello se han desarrollado varias técnicas con el objetivo de trasplantar células del limbo esclerocorneal ya sea de origen autólogo (procedente del mismo paciente) o de otro sujeto (trasplante heterólogo o alotrasplante), bien de donante vivo (con mayor o menor compatibilidad HLA), o de cadáver (3). Ello conlleva riesgos adicionales, como la inmunosupresión sistémica a largo plazo, y la limitación de la cantidad de células que pueden ser recolectadas por el posible riesgo para la zona donante.

Para soslayar estos inconvenientes se ha extendido la t√©cnica del trasplante de c√©lulas madre limbales cultivadas. La expansi√≥n ex- vivo de c√©lulas madre del limbo requiere una biopsia de menor tama√Īo, lo que reduce el riesgo del tejido sano donante. Asimismo, la poblaci√≥n celular final se selecciona de forma m√°s eficiente, homog√©nea y enriquecida con c√©lulas caracter√≠sticas progenitoras (11, 12). Con esta t√©cnica se necesita un sustrato adecuado para expandir las c√©lulas, y para ello se ha utilizado membrana amni√≥tica y sustratos de fibrina.

Su principal ventaja es poder obtener, a partir de una muestra mínima de tejido donante de 1 mm2, tejido suficiente para producir en cultivos un epitelio estratificado y bien diferenciado (3).

En caso de afectación bilateral la imposibilidad de realizar un trasplante autólogo hace necesario disponer de una fuente externa (alogénica) de células madre por lo que se ha recurrido al trasplante autólogo de células cultivadas del propio sujeto procedentes de epitelio de la mucosa oral o el uso de células madre mesenquimales de tejido adulto (médula ósea, estroma adiposo) (11).

C√ČLULAS EPITELIALES CORNEALES HUMANAS AUT√ďLOGAS, EXPANDIDAS EX VIVO, ENTRE LAS QUE SE ENCUENTRAN C√ČLULAS MADRE PRINCIPIO ACTIVO (HOLOCLAR¬ģ)

Holoclar¬ģes un medicamento de terapia avanzada constituido por una l√°mina circular de c√©lulas epiteliales limbares aut√≥logas viables indicado para el tratamiento de pacientes adultos con DCML (definida por la presencia de neovascularizaci√≥n de al menos dos cuadrantes corneales, con afectaci√≥n corneal central y grave deterioro de la agudeza visual) de moderada a grave, unilateral o bilateral, debida a quemaduras oculares por agentes f√≠sicos o qu√≠micos (9, 13).

Para su fabricación se requiere una biopsia de 1 a 2 mm2de limbo sano. El tejido biopsiado se deposita en el tubo de ensayo estéril suministrado por el fabricante, que contiene un medio de transporte. El fabricante debe recibir la muestra de la biopsia en un plazo de 24 horas desde la realización del procedimiento.

Cada envase de Holoclar¬ģcontiene 3,8 cm2de epitelio corneal aut√≥logo humano [79.000 - 316.000 c√©lulas/ cm2, entre las cuales un promedio de 3,5% (0,4 a 10%) son c√©lulas madre limbares], adherido a un soporte de fibrina, cubierto con medio de transporte, que representa una dosis individual.

Farmacología

El mecanismo de acción se fundamenta en el reemplazo del limbo corneal en aquellas regiones deficientes de la córnea a partir de células madre del propio paciente. Al restablecer el reservorio de células pluripotenciales, se posibilita el crecimiento normal y la reparación del epitelio corneal.

En las muestras de tejidos analizadas tras el tratamiento se observó que las células formaban un epitelio estratificado escamoso sobre una matriz extracelular continua, comparable a epitelio corneal normal.

Cuando se analizó por citología de impresión la expresión de los marcadores celulares de queratinocitos y células epiteliales conjuntivales tras el tratamiento, se observó un aumento del porcentaje del marcador de diferenciación corneal (CK3, de 14% a 57%) y una disminución del conjuntival (CK19, de 73,2% a 20,4%).

Eficacia

La eficacia de Holoclar¬ģen el tratamiento de pacientes se apoya en los resultados de tres estudios retrospectivos llevados a cabo en Italia (9).

‚ÄĘEstudio HLSTM01, en el que participaron 106 pacientes tratados en dos centros entre 1998 y 2007, y proporciona datos de 113 trasplantes.

‚ÄĘEstudio HLSTM02, que incluy√≥ 29 pacientes tratados en siete centros entre 2001 y 2007 y seguidos hasta 2010.

‚ÄĘEstudio HLSTM04, que incluy√≥ 15 pacientes tratados en 3 centros entre 2008 y 2013.

Se incluyeron pacientes con déficit moderado o grave de células del limbo esclerocorneal debido a lesiones por agentes físicos o químicos. Se requirió la preservación de un mínimo de 1-2 mm2de limbo para obtener las células madres y expandirlas en cultivo.
Se excluyeron los pacientes con afectación significativa local (movilidad palpebral comprometida, simblefaron, déficit de secreción lagrimal, anestesia corneal o conjuntival, deficiencia limbar por radioterapia, aniridia, inflamación ocular activa, pterigion o pseudopterigion, queratitis neurotrópica, o aquéllos con tratamiento tópico que no pudieran suspenderlo) o sistémica (infecciones activas, enfermedad neoplásica, síndrome de Steven- Johnson).
El objetivo primario del estudio fue la evaluación retrospectiva del éxito del tratamiento, definido como la presencia de un epitelio corneal estable sin recurrencia significativa de neovascularización a los 12 meses de la intervención. Entre los objetivos secundarios se evaluó la mejoría de los síntomas (dolor, fotofobia, sensación de quemazón, inflamación), la agudeza visual (AV) y los resultados de la citología de impresión, entre otros.
El grado de neovascularización se valoró de acuerdo a una escala que lo calificaba como ausente (sin pannus vascular); leve (penetración en un cuadrante de la arcada límbica sin participación del centro corneal -<6mm-), moderada (penetración en 2-3 cuadrantes con o sin afectación del centro de la cornea ->6mm-) o grave (vascularización corneal que afecta al centro de la córnea).
Aunque se siguieron los mismos protocolos quir√ļrgicos, la poblaci√≥n del estudio HLSTM02 fue m√°s heterog√©nea en lo que respecta a la causa subyacente de DCML, los cuidados post- trasplante y seguimiento, y los m√©todos para la valoraci√≥n cl√≠nica de la eficacia y seguridad del Trasplante Aut√≥logo de c√©lulas limbares. La informaci√≥n disponible no se consider√≥ adecuada para hacer una evaluaci√≥n formal de la eficacia, por lo que se valor√≥ como estudio de apoyo.

Estudio HLSTM01

Se trataron 106 pacientes con quemaduras oculares moderadas a graves a los que se les realiz√≥ al menos un trasplante aut√≥logo. En los 106 pacientes se llevaron a cabo 119 trasplantes (94 recibieron un trasplante, 11 recibieron dos y un paciente recibi√≥ tres), aunque para la evaluaci√≥n de eficacia s√≥lo se consider√≥ el √ļltimo documentado. La poblaci√≥n de estudio (ITT) la forman 104 pacientes.

Se incluyeron pacientes con una edad media de 46.8 a√Īos (rango 13,7-79,1), de los cuales 77% eran varones y 23% mujeres. Participaron 3 sujetos menores de 18 a√Īos y 7 mayores de 65 a√Īos.

La mayor√≠a de los pacientes presentaba vascularizaci√≥n estromal profunda (87,5%) y cicatriz estromal (86,4%), con una p√©rdida grave de AV en el 90%. En todos la afectaci√≥n fue unilateral salvo en un paciente que fue tratado de ambos ojos, con un intervalo de 3 a√Īos entre ambas cirug√≠as.

El intervalo de tiempo entre agresi√≥n y tratamiento fue muy variable (entre unos cuantos meses y m√°s de 7 d√©cadas) con una mediana de 10,3 a√Īos. Las cirug√≠as previas m√°s frecuentes fueron queratoplastia (38,5% de los pacientes), trasplante corneal (37,5%) y reparaci√≥n conjuntival (28,8%).

A los 12 meses, el 72,1% de los pacientes mostró un epitelio corneal estable sin vascularización (tabla 1).

Tabla 1: √Čxito en el trasplante en 12 meses post-intervenci√≥n (poblaci√≥n

ITT y PP)

Población ITT (N = 104)

Población PP (N = 99)

√Čxito

75 (72,1%)

72 (72,7%)

Fracaso

29 (27,9%)

27 (27,3%)

Proporción pacientes con éxito en trasplante (IC 95%)*

72,1% (62,5%-80,5%)

72,7% (62,9%-81,2%)

Cuando se evaluó el grado de vascularización superficial a los 12 meses del trasplante, 75 de los 104 pacientes (72,1%) mostraron mejoría con respecto a la evaluación basal (de moderada-grave a leve-ausente).

La superficie corneal se valoró por un evaluador independiente a partir de fotografías, determinando que la proporción de pacientes con cualquier grado de neovascularización corneal superficial disminuyó significativamente a los 12 meses con respecto al momento basal (del 93,8% al 63,9%) (p<0,001). Se observaron algunas discrepancias entre esta evaluación y la realizada por el investigador del estudio. En la visita final (evaluación de variable primaria) se estableció una correlación moderada en los cuatro puntos de la escala (coeficiente kappa de Cohen 0,639; 95% CI: 0,497-0,781). En el análisis de sensibilidad para la variable primaria que se llevó a cabo para los 46 pacientes en los que se disponía de evaluación fotográfica (basal y a los 12 meses), se consideraron éxito de tratamiento 31 de los 46 pacientes (67,4%) comparado con 72,1% (75 de 104) de la población ITT global, que resultó en una diferencia entre ambos del 5%.

Respecto a los defectos de epitelizaci√≥n, en la mayor√≠a de los pacientes (n=87; 83,6%) se manten√≠a ausente o presentaba un grado leve a los 12 meses. Diecis√©is pacientes (15,4%) tratados con Holoclar¬ģque inicialmente no ten√≠an afectaci√≥n epitelial desarrollaron defectos graves en las semanas siguientes al trasplante, apareciendo en el 75% en el D√≠a 14 y en el 25% de los pacientes en la visita del D√≠a 25. En todos, salvo uno, se termin√≥ resolviendo en un a√Īo tras el trasplante. La aparici√≥n precoz de defectos epiteliales corneales graves se ha asociado a fallo del tratamiento; y as√≠ result√≥ en 9 de los 16 casos (56.3%). En 6 (37,5%) el trasplante fue un √©xito en la valoraci√≥n a los 12 meses, no disponi√©ndose de informaci√≥n en 1 caso (6,25%).

Con respecto a los s√≠ntomas, a los 12 meses se redujo significativamente el n√ļmero de pacientes con s√≠ntomas oculares con respecto a la visita inicial (11,5% vs 38,5%; p<0,001). Asimismo se redujo la intensidad del dolor ocular, quemaz√≥n y la fotofobia (tabla 2).

Tabla 2: S√≠ntomas Oculares seg√ļn su gravedad (ITT)

Visita Pre- quir√ļrgica

Visita 6 (mes 12)

Dolor

No

94 (90,4%)

97 (93,3%)

Dolor

Leve

7 (6,7%)

-

Dolor

Moderado

0 (0%)

-

Dolor

Datos ausentes

3 (2,9%)

7 (6,7%)

Quemazón

No

71 (68,3%)

89 (85,6%)

Quemazón

Leve

19 (18,3%)

7 (6,7%)

Quemazón

Moderado

11 (10,6%)

-

Quemazón

Datos ausentes

3 (2,9%)

8 (7,7%)

Fotofobia

No

66 (63,5%)

89 (85,6%)

Fotofobia

Leve

20 (19,2%)

8 (7,7%)

Fotofobia

Moderado

14 (13,5%)

-

Fotofobia

Grave

1 (< 1%)

-

Fotofobia

Datos ausentes

3 (2,9%)

7 (6,7%)

Respecto a los signos de inflamación, no hubo cambios entre el período pre cirugía (30,8% pacientes) y la visita a los 12 meses (31,7%). Se observó hiperemia limbal moderada o grave en 3 pacientes a las 2 semanas y 4 a las 4 semanas; e hiperemia bulbar en 6 pacientes a las 2 semanas y 5 a las 4 semanas.

Hubo una mejoría en la agudeza visual (AV) en 49% de los pacientes (51 de los 104). La proporción fue mayor en los pacientes que no presentaban cicatriz del estroma (15 de 18 pacientes, 83,3%) que en aquellos con cicatriz estromal (36 de 81, 44,4%).

Entre los an√°lisis adicionales llevados a cabo se observ√≥ que un total de 92 de los 99 pacientes que dispon√≠an de datos basales ten√≠an una AV fuera de la carta de Snellen. De √©stos, 47 mejoraron tras el tratamiento (seg√ļn la definici√≥n de variable secundaria), 51,1% de todos los casos sin VA medible y 17 pacientes (16,4%) alcanzaron una visi√≥n medible mediante la carta de Snellen.

Un total de 57 pacientes sufrieron una queratoplastia tras el trasplante con Holoclar¬ģ, que tuvo √©xito en 24 (42,1%). En 13 de los 26 pacientes (50%) que hab√≠an tenido al menos una queratoplastia fallida, el trasplante corneal fue un √©xito.

El an√°lisis de los resultados en funci√≥n del tiempo transcurrido desde la agresi√≥n mostraron una tasa de √©xito del 75% para aquellos en los que hab√≠an transcurrido m√°s de 5 a√Īos (de los 87 pacientes trasplantados despu√©s de los 5 a) y 50% de los que se hab√≠an trasplantado antes de los 5 a√Īos desde la lesi√≥n (total 14 trasplantados antes de los 5 a√Īos).

Los pacientes en este estudio se siguieron hasta 10 a√Īos, aunque solo 12,5% (n = 14) tuvieron un seguimiento igual o superior a 5 a√Īos. La mediana de seguimiento fue de 3,0 a√Īos (rango 1,4 a 9,9 a√Īos). Durante el seguimiento, la tasa de √©xito del trasplante fue entre el 60-70% (68,5% a los 2 a√Īos, 71% al 3¬ļ a√Īo y 66,7% en la √ļltima visita de seguimiento disponible).

Estudio HLSTM02

Aunque se trata de un estudio fundamentalmente de seguridad, se evaluaron algunos par√°metros de eficacia como variables secundarias: la tasa de √©xitos/fracasos del trasplante, el n√ļmero de trasplantes aut√≥logos de DCML, el n√ļmero de queratoplastias llevados a cabo con √©xito y el contenido relativo de c√©lulas epiteliales conjuntivas y corneales medido por citolog√≠a de impresi√≥n.

De los 31 pacientes incluidos, 29 se consideraron evaluables para eficacia y seguridad. Todos recibieron un √ļnico tratamiento. Las lesiones ten√≠an una evoluci√≥n media de 169 meses, la mayor√≠a producidas tras quemadura de origen f√≠sico o qu√≠mico (79,3%); otras lesiones estuvieron relacionadas con lentes de contacto (1), infecci√≥n ocular (3), radiaci√≥n (1), iatrogenia tras cirug√≠a (2) o medicamentos (1), u otras razones (2).

Un total de 19 trasplantes (65,5%) fueron designados a los 6 meses como éxito de acuerdo al juicio clínico de los investigadores. Seis fueron considerados fracasos (20,7%), no disponiéndose de información en los 4 casos restantes. La frecuencia de síntomas fue similar a la encontrada en el estudio principal, salvo una mayor frecuencia de dolor (20,7%). Estos pacientes mostraban también un deterioro significativo de la función visual: sólo percepción de luz en 4 pacientes (13,8%), movimiento de manos in 4 (13,8%), y poder contar dedos en 8 (27,6%). De los restantes, 8 pacientes comunicaron una AV natural (27,6%; 4 con un grado de 1/10) y corregida en 6 (20,7%).

Tras el trasplante, 6 pacientes se sometieron a una o más queratoplastias. En cuatro de ellas, la intervención fue un éxito en al menos uno de los procedimientos.

Estudio HLSTM04

Recoge los datos de seguimiento de 15 pacientes incluidos entre 2008 y 2013 en tres centros italianos siguiendo los criterios diagnósticos y clínicos de los estudios anteriores. Los pacientes presentaban una afectación moderada (n=12) y grave (n=3), debido a quemaduras de naturaleza física o química, la mayoría con afectación de la parte central de la córnea (n=13) y en todos salvo uno, cicatriz estromal (opacidad corneal profunda).

Tres meses despu√©s del trasplante 9 pacientes (60%) mostraron un resultado positivo. La neovascularizaci√≥n corneal superficial mejor√≥ en 67% de los pacientes, 40% no tuvo penetraci√≥n vascular en el mes 3. Los pacientes con integridad del epitelio aumentaron del 40% antes de la cirug√≠a al 60% al mes 3 y al 73% en la √ļltima visita.

Asimismo se identificaron dos publicaciones que incluían 28 pacientes (en Venecia y Verona):
‚ÄĘRama et al. (Transplantation 2001; 72: 1478-85): Presenta los resultados de 18 pacientes (edad media 48 a√Īos) con d√©ficit moderado o grave de c√©lulas del limbo esclerocorneal debido a lesiones por agentes qu√≠micos. Seis de los 18 pacientes hab√≠an participado en el estudio HLSTM01. El trasplante tuvo √©xito en 14 (77%) con mejor√≠a de los s√≠ntomas y transparencia de la c√≥rnea, con epitelio estable. La AV no mejor√≥ significativamente al a√Īo con respecto a la basal, fundamentalmente debido al da√Īo estromal.
‚ÄĘMarchini et al. (Clin Exper Ophthalmol 2011; 40: 255-267): Se incluyen los resultados de 16 pacientes (edad media 47,5 a√Īos) con afectaci√≥n del limbo esclerocorneal por quemadura qu√≠mica. El resultado tras 12 meses de seguimiento fue positivo en 10 pacientes (62,6%). El dolor ocular y la fotofobia se resolvieron total o parcialmente. La AV mejor√≥ en 4 pacientes (25,0%) antes de la queratoplastia. Tres pacientes necesitaron 2 trasplantes en el mismo ojo con resultado parcialmente satisfactorio en ambos.

Eficacia en poblaciones especiales

Respecto a los resultados en poblaciones especiales:

‚ÄĘSe incluyeron un total de cinco pacientes pedi√°tricos en los dos estudios, cuatro mayores de 12 a√Īos y uno de 8 a√Īos. El resultado fue positivo en dos de ellos, con mejor√≠a de la AV y de los s√≠ntomas; los tres restantes que presentaban neovascularizaci√≥n corneal grave, fueron considerados fracasos de tratamiento.

‚ÄĘEn el estudio HLSTM01 se incluyeron 7 pacientes ancianos y otros 7 en el estudio HLSTM02. Hubo √©xito de tratamiento en cinco pacientes, un fallo y falta de informaci√≥n para los restantes. Con las limitaciones observadas, la tasa de respuesta fue similar a la de los pacientes adultos.

Seguridad

La base de datos de seguridad se basa en los datos de 135 pacientes y 142 tratamientos (106 pacientes con 113 tratamientos del estudio HLSTM01 y 29 pacientes con 29 tratamientos del estudio HLSTM02). Se dispone de datos de seguimiento hasta 10 a√Īos en el HLSTM01 y hasta 8 a√Īos en el estudio HLSTM02.

Se comunicaron un total de 194 acontecimientos adversos en asociación con 73 tratamientos (64,6%) en el estudio HLSTM01, y un total de 46 acontecimientos adversos en asociación con 19 tratamientos (65,5%) en el estudio HLSTM02. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron los oculares (57% de los pacientes) seguido de los relacionados con el sistema inmune (17,6% de los tratamientos) y las infecciones (8,5%).

Los acontecimientos oculares comunicados con mayor frecuencia fueron blefaritis (27,5%), glaucoma (16,2%), catarata (12,7%), hemorragia conjuntival (5,6%), defecto del epitelio corneal (5,6%) y dolor ocular (4,9%). Con respecto a los casos de trastornos asociados al sistema inmune (rechazo del injerto corneal y rechazo del trasplante) aumentan con trasplantes sucesivos.

Doce pacientes comunicaron infecciones, incluyendo queratitis herpética, infecciones de la vía aérea superior y un caso de infección corneal.

Con respecto a las reacciones adversas (en la que se estableci√≥ una relaci√≥n posible, probable o definida con el tratamiento con Holoclar¬ģ, se comunicaron m√°s reacciones adversas en el estudio HLSTM02 (34,5%) que en el estudio HLSTM01 (16,8%). Tambi√©n en ese estudio tuvieron lugar los tres acontecimientos graves. Aunque puede estar relacionado con el peque√Īo n√ļmero de pacientes incluidos en el estudio HLSTM02, se ha atribuido fundamentalmente a la forma diferencial de recoger los datos de ambos estudios, al limitado tama√Īo muestral en comparaci√≥n con el estudio HLSTM01 y a la experiencia limitada de los centros en los que se realizaron los procedimientos.

Un total de 11 acontecimientos adversos fueron calificados como graves, de los que 3 se asociaron a la administraci√≥n de Holoclar¬ģ(perforaci√≥n corneal, queratitis ulcerativa y s√≠ncope vasovagal). Adem√°s se produjeron tres muertes por neoplasias (progresi√≥n de carcinoma g√°strico, tumor cerebral y c√°ncer de pulm√≥n), ninguna relacionada con el tratamiento.

No se llevaron a cabo determinaciones de laboratorio, salvo que hubiera complicaciones postoperatorias.

No se han llevado a cabo estudios formales de interacciones, aunque dada la naturaleza local del producto no se espera que se produzcan con los medicamentos administrados por vía sistémica. Durante la aplicación del tratamiento y al finalizar el mismo, se administraron concomitantemente antiinflamatorios y antibióticos por vía tópica (sin conservantes) y sistémica.

Se observ√≥ un menor grado de √©xito en el subgrupo de pacientes trasplantados que recibieron gentamicina como profilaxis antibi√≥tica. Dada la toxicidad corneal observada en cultivos de tejidos y modelos animales aunque no hay una conclusi√≥n clara de los resultados de los estudios con Holoclar¬ģen se ha incluido una recomendaci√≥n de evitar el uso de agentes citot√≥xicos (incluyendo cloruro de benzalconio).

La seguridad de este medicamento se evaluar√° prospectivamente en el estudio HLSTM03 (multinacional, multic√©ntrico, no controlado) en el que se incluir√°n pacientes a partir de los 2 a√Īos con insuficiencia limbal debido a quemaduras oculares.

Asimismo, la EMA ha recomendado la realizaci√≥n de un estudio post-autorizaci√≥n para completar los datos referentes a seguridad en el uso de Holoclar¬ģ.

Seguridad en poblaciones especiales.

Los datos son limitados en ni√Īos y ancianos:

‚ÄĘPoblaci√≥n pedi√°trica: De los cinco ni√Īos incluidos en los estudios, dos comunicaron acontecimientos adversos (uno present√≥ glaucoma, otro una perforaci√≥n corneal y queratitis ulcerativa).

‚ÄĘAncianos: Un total de 14 pacientes (10,6% de la poblaci√≥n de estudio) eran mayores de 65 a√Īos, de los que dos ten√≠an m√°s de 75 a√Īos. La incidencia de acontecimientos adversos fue similar a la comunicada en adultos (71% versus 65% en estudio HLSTM01, y 57% versus 65% en estudio HLSTM02). Se comunic√≥ una mayor frecuencia de blefaritis, cataratas y glaucoma que en sujetos adultos. Teniendo en cuenta el reducido n√ļmero de sujetos mayores participantes y la ausencia de placebo es dif√≠cil discriminar si se debe al propio procedimiento, al tratamiento asociado (corticoides) o a la propia edad.

‚ÄĘNo existen datos de uso durante el embarazo o la lactancia.

DISCUSI√ďN

Holoclar¬ģes el primer medicamento de terapia avanzada aprobado por la EMA, y disponible comercialmente para el tratamiento de la DCML debida a quemaduras oculares por agentes f√≠sicos o qu√≠micos (9). Representa una alternativa estandarizada de cultivo de c√©lulas madre limbales.

Holoclar¬ģha demostrado un efecto estad√≠sticamente significativo y cl√≠nicamente relevante en la obtenci√≥n de un epitelio corneal estable a los 12 meses del trasplante en pacientes con quemaduras oculares moderadas a graves, sin presencia de neovascularizaci√≥n significativa. El 72% de los pacientes tratados tuvieron un trasplante exitoso.

Esta mejor√≠a anat√≥mica en el epitelio corneal tuvo, aunque en menor medida, un efecto sobre los s√≠ntomas acompa√Īantes (quemaz√≥n, fotofobia, dolor), tanto en el n√ļmero de pacientes asintom√°ticos como en la intensidad de los s√≠ntomas durante el per√≠odo evaluado. Los s√≠ntomas estuvieron presente en el 38,5% de los pacientes al inicio del estudio y 11,5% en la evaluaci√≥n al a√Īo del trasplante. Aunque la mayor√≠a de pacientes no presentaba dolor, se redujo la intensidad de la fotofobia y la quemaz√≥n.

Asimismo, la mitad de los pacientes mejoraron la AV, más notablemente aquellos que no presentaban opacidad estromal cuando recibieron el trasplante. Un total de 17 pacientes de los 92 que no podían inicialmente leer (visión limitada a contar dedos, ver movimientos de manos o percepción de luz) alcanzaron a identificar alguna letra.

Mejoró también el resultado de los procedimientos posteriores de queratoplastia. De los 57 pacientes que la recibieron, en 24 (42%) resultó un éxito.

Los resultados disponibles a largo plazo sugieren el mantenimiento del efecto, aunque el n√ļmero de pacientes seguidos es tan peque√Īo (14 pacientes hasta 5 a√Īos) que no permite alcanzar una conclusi√≥n firme. Se desconoce su eficacia a largo plazo, debido por una parte a que Holoclar¬ģse trasplanta sobre la superficie corneal y no en el nicho habitual (empalizadas de Vogt), y por otra, al hecho de que se desconoce su grado de diferenciaci√≥n real, lo cual puede representar una limitaci√≥n en la supervivencia de las c√©lulas trasplantadas y con ello una posible necesidad de retratamiento. Una de las principales dificultades al evaluar los resultados de Holoclar¬ģtiene que ver con el car√°cter retrospectivo del an√°lisis y la ausencia de un grupo control, que limita la robustez de las conclusiones obtenidas. A esto se a√Īade el n√ļmero limitado de pacientes participantes en los estudios y la falta de replicaci√≥n de los resultados. El hecho de que los pacientes evaluados tengan una insuficiencia moderada grave de limbo, en la que la resoluci√≥n espont√°nea es improbable hace menor el riesgo del sesgo.

Especialmente escasos son los datos disponibles en ancianos y población pediátrica. Se espera que el estudio y el registro que tiene lugar post comercialización completen la información en la población pediátrica. Respecto a los ancianos, aunque los resultados obtenidos en los estudios fueron similares a los de adultos deben asumirse con precaución, ya que la reducción de células madre que tiene lugar con la edad implica un menor rendimiento del cultivo celular que en adultos. Por ello sería esperable una menor tasa de éxito en la práctica clínica.

En general, la tasa de √©xito en los otros estudios en los que se ha utilizado Holoclar¬ģes en general inferior a la reportada en el estudio HLSTM01. Estas diferencias pueden ser atribuidas a numerosas circunstancias, como la definici√≥n de √©xito utilizada, la duraci√≥n del seguimiento, la etiolog√≠a de la insuficiencia limbal, y tambi√©n las relacionadas con el procedimiento de administraci√≥n en s√≠ mismo. De hecho, se consider√≥ que la aparici√≥n de m√°s reacciones adversas en el estudio HLSTM02 podr√≠a deberse a la forma de recoger los datos de ambos estudios, al limitado tama√Īo muestral en comparaci√≥n con el estudio HLSTM01 y a la menor experiencia en la t√©cnica de los centros participantes en dicho estudio.

En general, con las limitaciones arriba descritas, los resultados presentados no difieren significativamente de los comunicados por otros grupos (11, 14-16), aunque la gran heterogeneidad en el proceso de fabricación y aplicación (métodos de cultivo aplicados, entramado usado (fibrina o membrana amniótica) o de las técnicas del trasplante entre los diversos centros o grupos de trabajo junto con las diferencias en la comunicación de los resultados hacen difícil establecer una comparación fiable.

Se deberá tener en cuenta que en aquellos pacientes con afectación bilateral deben tener suficiente superficie sana del limbo corneal para poder realizar la biopsia sin poner en peligro el ojo donante.

Asimismo, el hecho de que sea un procedimiento dependiente de la experiencia del equipo que lo aplica limita la generalización de los resultados.

CONCLUSI√ďN

Holoclar¬ģ representa una opci√≥n estandarizada para un tratamiento utilizado ampliamente en pacientes en pacientes adultos con deficiencia de c√©lulas madre limbares de moderada a grave debida a quemaduras oculares por agentes f√≠sicos o qu√≠micos.

Existen ciertas incertidumbres a la hora de comparar los resultados de Holoclar¬ģfrente a las alternativas existentes, as√≠ como en la extrapolaci√≥n de los datos de eficacia y seguridad en pacientes geri√°tricos, en los que se deber√° evaluar cuidadosamente y caso por caso el tratamiento con Holoclar¬ģ.

Hay que tener en cuenta que por el momento los datos sobre el efecto de este tratamiento en pacientes a largo plazo son muy limitados.

Holoclar¬ģdebe ser administrado en centros con amplia experiencia en la aplicaci√≥n de este tipo de t√©cnicas.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La Direcci√≥n general de Cartera B√°sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci√≥n de no financiaci√≥n para c√©lulas epiteliales corneales humanas aut√≥logas, expandidas ex-vivo, entre las que se encuentran c√©lulas madre (Holoclar¬ģ).

REFERENCIAS

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9. EPAR de Holoclar¬ģdisponible en:
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10. Casaroli-Marano RP, Nieto-Nicolau N, Mart√≠nez-Conesa EM, Edel M and √Ālvarez-Palomo A B. Potential Role of Induced Pluripotent Stem Cells (IPSCs) for Cell-Based Therapy of the Ocular Surface. J Clin Med. 2015, 4, 318-342
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13. Ficha t√©cnica de Holoclar¬ģdisponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002450/WC500183404.pdf.

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16. Andreu EJ, Prosper F. Quantification of corneal neovascularization after ex vivo limbal epithelial stem cell therapy. Int J Ophtalmol 2014;7(6):988-995.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Servicio Aragonés de Salud

Francisco Arnalich.

Servicio de oftalmología. Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Oftalmolog√≠a y la Federaci√≥n Espa√Īola de Enfermedades Raras han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.