Colitis ulcerosa y Enfermedad de Crohn
Informe de Posicionamiento Terapéutico de vedolizumab (Entyvio®)


Informe de Posicionamiento Terap√©utico de vedolizumab (Entyvio¬ģ)

INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de vedolizumab (Entyvio¬ģ)

IPT, 17/2018. V2

Fecha de publicación: 24 de abril de 2018†‡

Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) son un grupo de patologías caracterizadas por una activación inmunitaria crónica o recidivante en el tracto intestinal. Dentro de este grupo de enfermedades se encuentran la Colitis Ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). Mientras que en la CU puede verse afectado el colon y el recto, total o parcialmente, la EC se localiza en cualquier parte del tracto gastrointestinal. Son patologías crónicas que cursan con brotes de actividad en los que experimentan síntomas, y fases de remisión de la enfermedad donde los síntomas disminuyen o desaparecen. Los síntomas más frecuentas son dolor abdominal, rectorragia, diarrea sanguinolenta, urgencia defecatoria, falta de apetito, pérdida de peso y anemia debido al sangrado intestinal. Los pacientes pueden también presentar manifestaciones y complicaciones extraintestinales como colangitis esclerosante primaria, espondilitis anquilosante, complicaciones renales, hematológicas, oculares o cutáneas como el eritema nodoso y el pioderma gangrenoso así como un riesgo incrementado de desarrollo de cáncer de colon.

La etiolog√≠a precisa de estas enfermedades se desconoce aunque se considera que estar√≠an implicados una combinaci√≥n de factores gen√©ticos y medioambientales. El sistema inmunitario tiene un papel clave en la patog√©nesis de la enfermedad observ√°ndose a nivel de la mucosa intestinal una respuesta inmune alterada activ√°ndose distintos mecanismos inmunol√≥gicos que producen el da√Īo tisular inflamatorio.

Seg√ļn los datos aportados por el Titular de la Autorizaci√≥n de la Comercializaci√≥n las enfermedades inflamatorias intestinales afectan a 2,2 millones de personas en Europa. Los datos disponibles para Espa√Īa, publicados en el a√Īo 2001, indicaban en el momento de publicaci√≥n, un incremento en la incidencia tanto de CU como de la EC, oscilando entre 0,6 y 8 casos/100.000 habitante/a√Īo, con un valor medio de 3,8, para la CU y entre 0,4 y 5,5 casos/100.000 habitante/a√Īo, con un valor medio de 1,9 para la EC (1).

La terap√©utica actual para el abordaje de CU y EC consiste en un tratamiento escalonado basado principalmente en el grado de actividad de la enfermedad y en la extensi√≥n y localizaci√≥n de la misma. El tratamiento inicial comienza con medicamentos antiinflamatorios (5- ASA) aumentando progresivamente a corticoides e inmunomoduladores como azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina (6-MP) o metotrexato. Desde hace algunos a√Īos se han autorizado distintos anticuerpos monoclonales, por ejemplo, infliximab, adalimumab, indicados en aquellos pacientes que no responden adecuadamente a ciclos completos de los tratamientos convencionales, no los toleran o tienen contraindicaciones m√©dicas espec√≠ficas a dicho tratamiento.

VEDOLIZUMAB (ENTYVIO¬ģ)

Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipoIgG1 dirigido contra la integrina őĪ4ő≤7 de linfocitos humanos.Est√° autorizado en las siguientes indicaciones (2):

  • Colitis Ulcerosa: Tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten p√©rdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFőĪ).
  • Enfermedad de Crohn: Tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave, que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten p√©rdida de respuesta, o intolerancia al tratamiento convencional o a un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFőĪ).

En ambas indicaciones el régimen de dosificación recomendado es de 300 mg de vedolizumab administrados mediante perfusión intravenosa de 30 minutos en la semana cero, dos y seis y cada ocho semanas a partir de entonces.

Los pacientes que hayan experimentado una disminución en su respuesta podrían beneficiarse de un aumento en la frecuencia de dosificación de 300 mg de vedolizumab cada cuatro semanas.En pacientes que hayan respondido al tratamiento, los corticosteroides pueden reducirse y/o suspenderse, de acuerdo al tratamiento estándar.

En el caso de CU se debe reconsiderar la continuación del tratamiento si no se observan beneficios terapéuticos en la semana 10.

En el caso de EC aquellos pacientes que no hayan mostrado respuesta en la semana 10 pueden beneficiarse de una dosis adicional de vedolizumab, y en aquellos que respondan se debe continuar el tratamiento cada 8 semanas a partir de la semana 14. Si no se observa respuesta en la semana 14 el tratamiento debe ser discontinuado.

Vedolizumab se presenta en viales que contienen 300 mg de polvo para concentrado para solución para perfusión. Tras la reconstitución, cada ml contiene 60 mg de vedolizumab.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la CU o EC. Los pacientes deben ser monitorizados durante y después de la perfusión, así como recibir el prospecto y la tarjeta de alerta.

Farmacología (7)

Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 dirigido contra la integrina őĪ4ő≤7 de linfocitos humanos. El mecanismo de acci√≥n de vedolizumab se basa en el bloqueo exclusivo de la integrina őĪ4ő≤7, mediador de la inflamaci√≥n gastrointestinal. La integrina őĪ4ő≤7 se expresa en la superficie de una subpoblaci√≥n de linfocitos T que migran preferentemente al tracto gastrointestinal y que causan la inflamaci√≥n caracter√≠stica de la CU y EC (3).

Mediante la uni√≥n a la integrina őĪ4ő≤7 de ciertos linfocitos, vedolizumab inhibe la adhesi√≥n de estas c√©lulas a la mol√©cula de adhesi√≥n celular adresina de la mucosa 1 (MadCAM-1), pero no a la mol√©cula de adhesi√≥n celular vascular 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 se expresa principalmente en las c√©lulas endoteliales del intestino y juega un papel cr√≠tico en la migraci√≥n de los linfocitos T a los tejidos del tubo gastrointestinal. Vedolizumab no se une a las integrinas őĪ4ő≤1 ni őĪEő≤1ni inhibe su funci√≥n.

El programa de desarrollo de vedolizumab incluye 19 estudios clínicos: 7 estudios fase 1 en voluntarios sanos, 8 estudios fase 1b/2 en pacientes con CU y EC y 4 estudios fase III en pacientes con CU y EC.

Eficacia (3)

Colitis UlcerosaSe realizaron estudios de b√ļsqueda de dosis para ambas indicaciones (L199-016 y C13002).El estudio pivotal para la indicaci√≥n de CU (C13006) fue un ensayo de fase III, aleatorizado controlado con placebo, ciego y multic√©ntrico en el que se incluyeron pacientes adultos con el objetivo de evaluar la eficacia de vedolizumab en el tratamiento de inducci√≥n y mantenimiento de pacientes con CU de moderada a grave con falta de respuesta o intolerancia a tratamiento convencional y/o anti-TNFőĪ.

El estudio const√≥ de dos fases. La fase de inducci√≥n tuvo una duraci√≥n de 6 semanas y se compone de dos cohortes de pacientes: la cohorte 1, correspondiente a la parte doble ciego y aleatorizada del estudio y cohorte 2, pacientes que recibieron directamente el medicamento objeto del estudio de forma abierta. En la fase de inducci√≥n los pacientes fueron tratados con 300 mg de vedolizumab o placebo en las semanas 0 y 2. En la fase de mantenimiento los pacientes que alcanzaron respuesta cl√≠nica en la semana 6 fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir placebo o vedolizumab 300 mg cada 4 u8 semanas hasta la semana 50. El n√ļmero total de pacientes incluidos en ambas cohortes fue de 895.

Se incluyeron pacientes con una duraci√≥n media de la enfermedad de 6,9 a√Īos (mediana 4,9 a√Īos) y una actividad media basal medida por la escala Mayo de 8,6. El 50% de los pacientes ten√≠an una puntuaci√≥n completa de 9 a 12 (incluidos). Adicionalmente, los pacientes deb√≠an tener evidencia de CU desde el recto en sentido proximal (‚Č•15 cm del colon comprometido), de hecho la mayor√≠a de los pacientes ten√≠an colitis en asa descendente (38%) o bien pancolitis (37%). Adem√°s, deb√≠an presentar una respuesta inadecuada, p√©rdida de respuesta o intolerancia al menos a uno de los siguientes tratamientos: prednisona (30 mg), azatioprina, (‚Č•1,5 mg/kg) 6- mercaptopurina (‚Č• 0,75 mg/kg) o antagonista TNF őĪ (infliximab). Los grupos de tratamiento de la poblaci√≥n ITT fueron comparables respecto a las caracter√≠sticas basales. Las caracter√≠sticas basales de enfermedad y demogr√°ficas de los pacientes de la cohorte 2 tambi√©n fueron comparables a los pacientes aleatorizados en la cohorte 1.

La variable primaria de eficacia en la fase de inducci√≥n fue la proporci√≥n de pacientes con respuesta cl√≠nica a la semana 6, definida como una reducci√≥n ‚Č•30% y ‚Č•3 puntos en el √≠ndice total de Mayo respecto al valor basal acompa√Īado por una reducci√≥n de la subpuntuaci√≥n de hemorragia rectal ‚Č• 1 punto o una subpuntuaci√≥n de hemorragia rectal ‚ȧ1 punto. Como variables secundarias se evaluaron la remisi√≥n cl√≠nica, definida como una puntuaci√≥n en el √≠ndice de Mayo ‚ȧ2 no habiendo ninguna subpuntuaci√≥n >1, y la cicatrizaci√≥n de la mucosa, definida como una subpuntuaci√≥n endosc√≥pica ‚ȧ1.

Se encontraron diferencias estadísticamente significativas frente a placebo en todas las variables evaluadas: diferencia frente a placebo en la respuesta clínica de 21,7 % (IC 95%: 11,6- 31,7, p<0,0001), en el caso de la remisión clínica una diferencia de 11,5% (IC95%: 4,7-18,3, p=0,0009) y de un 16,1 % (IC95%: 6,4-25,9, p=0,0012) para la cicatrización de la mucosa.

En la fase de mantenimiento la variable primaria fue la proporción de pacientes en remisión clínica a la semana 52 observándose una diferencia porcentual respecto a placebo del26,1% (IC95%: 14,9-37,2 p<0,001) en la rama de dosificación cada8 semanas y del 29,1% (IC95%: 17,9-40,4 p<0,001) en la rama de dosificación cada 4 semanas.

En la variable secundaria relativa al mantenimiento de la respuesta clínica, definida como respuesta clínica en la semanas 6 y52, se obtuvo una diferencia frente a placebo de 32,8% (IC95%:20,8-44,7 p<0,0001) en la rama de dosificación cada 8 semanas y de28,5% (IC95%: 16,7-40,3 p<0,0001) en la rama de dosificación cada 28,5% (IC95%: 16,7-40,3 p<0,0001) en la rama de dosificación cada4 semanas. El porcentaje de pacientes que mantuvieron la remisión clínica en la semana 52, definida como remisión clínica de laenfermedad en las semanas 6 y 52, fue también más alto en ambasramas comparadas con placebo, con una diferencia del 11,8 % (IC95%: 3,1-20,5 p=0,0079) en la rama de dosificación cada 8semanas y del 15,3 % (IC95%: 6,2-24,4 p=0,0009) en la rama de dosificación cada 4 semanas. En relación a la cicatrización de la mucosa en la semana 52 los datos refieren una diferencia frente a placebo de 32% (IC95%: 20,3-43,8 p<0,0001) en la rama dedosificación cada 8 semanas y un 36,3% (IC95%: 24,4-48,3 p<0,0001) en la rama de dosificación cada 4 semanas.

De acuerdo al protocolo del estudio toda la población ITT que continuaba la fase de mantenimiento y estaba en tratamiento con corticosteroides en la semana 6 (aproximadamente el 58%) comenzó una reducción gradual de los corticoides. La diferencia frente a placebo de pacientes en remisión sin tratamiento con corticosteroides en la semana 52 fue de 17,6% (IC95%: 3,9-31,3 p=0,0120) y de 31,4% (IC95%: 16,6-46,2 p<0,001) en la rama de dosificación cada 8 y cada 4 semanas, respectivamente.

Enfermedad de Crohn

El estudio pivotal (C13007) tuvo un dise√Īo similar al previamente comentado para CU: estudio multic√©ntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con dos fases, una fase de inducci√≥n y otra fase de mantenimiento.

El objetivo del estudio era demostrar la eficacia de vedolizumab en pacientes que hab√≠an fracasado a 1 o m√°s tratamientos convencionales para la EC incluyendo corticoides, inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato) y anti-TNFőĪ (infliximab, adalimumab y certolizumab). La inclusi√≥n de pacientes con tratamiento previo con anti-TNFőĪ se limit√≥ al 50% de la poblaci√≥n total del estudio.

Los criterios de inclusión fueron pacientes con enfermedad activa de moderada a grave con una puntuación en el índice de actividad en la EC (CDAI) de 220 a 450 y uno de los siguientes criterios: nivel de proteína C reactiva (PCR) >2,87 mg/L o ileocolonoscopia documentada con un mínimo de 3 ulceraciones no anastomóticas (cada una >0,5 cm de diámetro) o 10 ulceraciones aftosas (que afectan al menos a 10 cm continuos de intestino) compatibles con EC, dentro de los 4 meses anteriores a la randomización o calprotectina fecal >250 mcg/g junto con enterografía por tomografia, enterografía por resonancia magnética (RM), radiografía de colon con contraste o cápsula endoscópica que revele ulceraciones de Crohn, dentro de los 4 meses anteriores a la aleatorización.

No se observaron diferencias en las caracter√≠sticas basales demogr√°ficas o de la enfermedad en los pacientes incluidos en el estudio. Se incluyeron pacientes con una media de duraci√≥n de la enfermedad de 9 a√Īos (mediana 7 a√Īos) y una media de actividad de la enfermedad medida por la puntuaci√≥n en la escala CDAI de 323.6. La puntuaci√≥n basal CDAI fue >330 en el 44% de los pacientes. La mayor√≠a de los pacientes ten√≠an valores de prote√≠na C reactiva basal>10 mg/L (53%) y niveles de calprotectina fecal de 500 őľg/g (56%),con afectaci√≥n tanto de √≠leon como de colon presente en el 55%. El42% de los pacientes ten√≠a historia previa de cirug√≠a. La mayor√≠a no ten√≠a enfermedad fistulizante (63%). El 62% de los pacientes ten√≠anmanifestaciones extraintestinales (un 82% ten√≠an historia de manifestaciones extraintestinales). El 50% hab√≠a recibido tratamiento previo con antagonistas TNFőĪ. De los 368 pacientes incluidos en la poblaci√≥n ITT, 21% hab√≠a fallado al tratamiento previo con anti-TNF, un 21% hab√≠a fallado a dos anti-TNF y un 5%hab√≠a fallado a 3 f√°rmacos anti-TNF. El 79% de los pacientes tomaba medicaci√≥n concomitante para la EII, siendo los corticosteroides la m√°s frecuente (49%), seguida de 5-ASAs (46%) e inmunosupresores (35%).

Tanto la aleatorización como el esquema de tratamiento fueron idénticos a los utilizados en el estudio C13006 para CU. Con una fase de inducción y una fase de mantenimiento.

Se incluyeron un total de 1115 pacientes adultos mayores de 18 a√Īos, 368 asignados a la cohorte 1 y 747 asignados a la cohorte 2.

Las variables primarias de eficacia fueron la remisi√≥n cl√≠nica a la semana 6, definida como CDAI ‚ȧ150 puntos y la respuesta cl√≠nica mejorada a la semana 6, definida como una reducci√≥n ‚Č•100 puntos en la escala CDAI con respecto al nivel basal. El cambio en los niveles de PCR a la semana 6 se midi√≥ como variable secundaria. En la fase de mantenimiento la variable relativa a la duraci√≥n de la remisi√≥n cl√≠nica se defini√≥ como una puntaci√≥n en el CDAI ‚ȧ150 puntos en el ‚Č•80% de la visitas del estudio incluyendo la visita final. Como variables secundarias se incluyeron la proporci√≥n de pacientes con respuesta cl√≠nica mejorada y con mantenimiento de la remisi√≥n sin corticosteroides, ambas a la semana 52, as√≠ como la duraci√≥n de la remisi√≥n cl√≠nica.

Los resultados obtenidos en la fase de inducción muestran una diferencia con placebo a favor de vedolizumab de 7,8% (IC95%:1,2-14,3 p=0,0206) en la variable relativa a la remisión clínica, y de5,7% IC95%:-3,6-15 p=0,2322) en cuanto a la respuesta clínica mejorada. No se observaron diferencias entre los tratamientos para lavariable secundaria relativa al cambio en los niveles de PCR. La mediana observada fue de -0,5 mg/l en el grupo tratado con placebo y de -0,9 mg/l en el grupo tratado con vedolizumab.

En la fase de mantenimiento la diferencia frente a placebo en la variable primaria de remisión clínica fue de un 17,4% (IC95%: 7,3-27,5 p=0,0007) en la rama de dosificación cada 8 semanas y de14,7% (IC95%: 4,6-24,7 p=0,0042) en la rama relativa a la administración cada 4 semanas a favor de vedolizumab.

En cuanto a la respuesta clínica mejorada las diferencias frente a placebo fueron de 13,4% (IC95%: 2,8-24 p=0,0132) en la rama de dosificación cada 8 semanas y de 15,3% (IC95%: 4,6-26 p=0,0053) en la rama de dosificación cada 4 semanas. Respecto a la remisión clínica sin tratamiento con corticoides las diferencias frente a placebo fueron de 15,9% (IC95%: 3-28,7 p=0,0154) en la dosificación cada 8 semanas y del 12,9% (IC95%: 0,3-25,5 p=0,0450) en dosificación cada 4 semanas.

Las diferencias frente a placebo para la remisión clínica duradera fueron de 7,2% (IC95%:-1,5-16 p=0,1036) cada 8 semanas y 2% (IC95%: -6,3-10,2 p=0,6413) cada 4 semanas. Estos datos no demostraron diferencias significativas aunque se observa una tendencia favorable a la rama de dosificación cada 8 semanas.

Como estudio de soporte (C13011) se incluy√≥ un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que aproximadamente el 75% de los pacientes eran pacientes no respondedores al tratamiento con anti-TNFőĪ y el 25% pacientes na√Įve. No se observaron diferencias estad√≠sticamente significativas entre vedolizumab y placebo a la semana 6 en la proporci√≥n de pacientes en remisi√≥n cl√≠nica a la semana 6 en la poblaci√≥n no respondedora al tratamiento con anti-TNFőĪ (variable primaria de eficacia). De los pacientes que recibieron vedolizumab el 15,2% alcanzaron la remisi√≥n cl√≠nica mientras que con placebo el n√ļmero de pacientes fue de 12,1% observ√°ndose una diferencia de 3% (IC95%: -4,5-10,5; p=0,4332).

Con respecto a las variables secundarias se observ√≥ una diferencia en la tasa de remisi√≥n cl√≠nica frente a placebo a la semana6 de 6,9% (IC95%: 0,1-13,8 p= 0,0478) para toda la poblaci√≥n. En cuanto a datos de remisi√≥n en la semana 10 se obtuvo una diferencia de 14,4% para la poblaci√≥n que hab√≠a fracasado previamente conanti-TNFőĪ (26,6% vs. 12,1%; p= 0,0012) y un 15,5% en toda la poblaci√≥n (p<0,0001).

Con respecto a la remisi√≥n cl√≠nica mantenida la diferencia con respecto a placebo fue de 3,7% (p=0,2755) en la subpoblaci√≥n con fracaso previo a anti-TNFőĪ y de un 7% (p=0,0249) para toda la poblaci√≥n.

Seguridad (10-11)

Los principales datos de seguridad provienen de los estudios pivotales de 52 semanas de duración (C13006 en la indicación de CU y C13007 para la indicación de EC) así como de un estudio de extensión en curso (C13008) para pacientes con ambas patologías que incluye pacientes que participaron en el programa de desarrollo clínico y que recibieron alguna dosis de vedolizumab.

A lo largo del desarrollo clínico 1.195 pacientes han sido expuestos a vedolizumab durante 12 meses y 502 pacientes durante24 meses o más.

Los efectos adversos más comunes para ambas patologías fueron náuseas, nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, artralgia, pirexia, fatiga, cefalea, tos y reacciones relacionadas con la perfusión.

Entre las reacciones adversas de especial inter√©s est√°n las infecciones, trastornos gastrointestinales, y trastornos del sistema nervioso. Con la excepci√≥n de los referidos al sistema nervioso, estos son similares a los comunicados con anti-TNF őĪ.

En pacientes con CU las infecciones e infestaciones se comunicaron con más frecuencia en el grupo de vedolizumab que en el de placebo (42% vs. 31%). Las infecciones más frecuentes fueron: infecciones del tracto respiratorio superior; infecciones gastrointestinales relacionadas con la patología de base. Se comunicaron dos casos de sepsis y ninguno de tuberculosis (TB). El tratamiento concomitante con corticosteroides y/o inmunomoduladores no incrementó las tasas de infección de modo significativo.

En pacientes con EC las infecciones e infestaciones se comunicaron con una frecuencia de 39% en el grupo de vedolizumab y de 44% en el grupo placebo. Las infecciones e infestaciones comunicadas fueron similares a las observadas en el grupo de pacientes con CU. Las m√°s comunes fueron infecciones respiratorias (tanto del tracto superior como inferior).

Los casos de sepsis, infecciones por Clostridium difficile, Candida y Herpes fueron mayores que en el caso de los pacientes con CU.

La leucoencefalopat√≠a multifocal progresiva (LMP) es una reacci√≥n adversa grave observada en pacientes tratados con natalizumab, que comparte parcialmente el mecanismo de acci√≥n de vedolizumab. Hasta el momento no se ha identificado ning√ļn caso de LMP ni tampoco de inmunosupresi√≥n sist√©mica, tuberculosis pulmonar o extrapulmonar, si bien el riesgo de desarrollo no se puede excluir.

La tasa de inmunogenicidad combinada de los grupos tratados con placebo en los estudios pivotales fue del 4% durante el tratamiento. Esta frecuencia se increment√≥ a 10% en las semanas posteriores al tratamiento (16 semanas despu√©s de la √ļltima dosis).

En el estudio C13006 (CU) se comunicó al menos un acontecimiento adverso grave (AAG) en el 16% de los pacientes tratados con placebo y en el 12% de los pacientes tratados con vedolizumab,

En el estudio C13007 (EC) la tasa de pacientes que experimentaron un AAG en el grupo de placebo fue del 15 % y, a diferencia del estudio C13006, fue significativamente m√°s alta en el grupo de vedolizumab (24%)

Se comunicaron un total de 12 muertes, 4 en pacientes con CU y 8 en pacientes con EC. La causa m√°s com√ļn en los pacientes con EC fue la sepsis, si bien se indica que la sepsis tuvo lugar durante o tras la cirug√≠a abdominal practicada como consecuencia de las exacerbaciones o complicaciones o debido a la implantaci√≥n de dispositivos.

DISCUSI√ďN

Colitis ulcerosa

Los resultados obtenidos en los ensayos cl√≠nicos para la indicaci√≥n de CU muestran el beneficio cl√≠nico del tratamiento con vedolizumab (3,4), tanto en la fase de inducci√≥n como en la de mantenimiento y tanto en pacientes tratados previamente con terapia convencional como en pacientes no respondedores a un anti-TNFőĪ (infliximab), si bien el efecto fue algo menor en este √ļltimo grupo. Estos datos han sido obtenidos frente a placebo.

En la práctica clínica, la elección de un medicamento biológico u otro, (tras el fracaso o imposibilidad de otros abordajes terapéuticos), se llevará a cabo dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la necesidad de la rapidez en la respuesta y otros aspectos relevantes.

No se dispone de comparaciones directas con tratamientos como infliximab, adalimumab o golimumab. Un network meta-an√°lsis publicado recientemente (5) realiza una comparaci√≥n indirecta entre estos medicamentos y vedolizumab como tratamiento de inducci√≥n a la remisi√≥n de la CU. El an√°lisis incluye √ļnicamente aquellos pacientes na√Įve al tratamiento con anti-TNFőĪ. Los resultados del estudio mostraron diferencias en la variable principal de eficacia (respuesta cl√≠nica) √ļnicamente entre infliximab y adalimumab a favor del primero (OR: 2,36; ICr95%: 1,22-4,63). Estos resultados sugerir√≠an que infliximab es el f√°rmaco m√°s eficaz y que adalimumab es el que menos eficacia presenta, si bien hay que tener en cuenta que para la realizaci√≥n de este an√°lisis se ha eliminado la poblaci√≥n previamente tratada incluida en los estudios ULTRA 2 y GEMINI 1 correspondiente a adalimumab y vedolizumab respectivamente, lo que impacta considerablemente en el n√ļmero de pacientes tratados con vedolizumab finalmente incluidos en el meta-an√°lisis y por lo tanto en sus posibles resultados. Adem√°s, teniendo en cuenta que se trata de comparaciones indirectas y debido a las diferencias en las poblaciones de estudio, cualquier conclusi√≥n debe tomarse con las precauciones oportunas. As√≠, los datos disponibles parecen indicar que vedolizumab puede ser una alternativa terap√©utica en la colitis ulcerosa con una eficacia similar a f√°rmacos anti-TNF.

En particular, para el tratamiento en pacientes con fallo previo a otro anti-TNFőĪ (infliximab), situaci√≥n que se enfrenta con frecuencia creciente en la pr√°ctica cl√≠nica, hasta la fecha s√≥lo se dispon√≠a de datos con adalimumab. En el estudio ULTRA-II (6) se realiz√≥ un an√°lisis de subgrupos para comprobar la respuesta a adalimumab en pacientes previamente tratados y no tratados con f√°rmacos anti-TNFőĪ. Adalimumab no fue superior a placebo respecto a la remisi√≥n cl√≠nica en la semana 8, pero s√≠ fue ligeramente mejor en la semana 52 (3% vs.10% p:0.039). Teniendo en cuenta estos resultados y, en ausencia de comparaciones directas con otros anticuerpos monoclonales, vedolizumab parece una opci√≥n terap√©utica con un beneficio al menos similar al obtenido con adalimumab en la poblaci√≥n de pacientespreviamente tratados con f√°rmacos anti-TNF. La mayor√≠a de los efectos adversos observados en esta indicaci√≥n son efectos esperados debido al mecanismo de acci√≥n del medicamento y en principio no parecen comportar riesgos relevantes diferentes a otros medicamentosdel mismo grupo terap√©utico. Los datos disponibles en el momento de registro parecen indicar un menor efecto sist√©mico de vedolizumab respecto de los f√°rmacos anti-TNF.

Enfermedad de Crohn

Los resultados globales obtenidos en los ensayos clínicos para la indicación en EC frente a placebo permitieron la autorización de la misma basada en un balance beneficio/riesgo favorable, basado en una eficacia modesta y un perfil de seguridad con un aparente menor efecto sistémico respecto de otros fármacos biológicos disponibles para el tratamiento de la EC.

Sin embargo, para posicionar el f√°rmaco en terap√©utica es necesario poner estos datos en el contexto de las alternativas terap√©uticas disponibles. A pesar de no disponerse de datos de comparaciones directas, y de la existencia de diferencias en el dise√Īo de los estudios entre las alternativas terap√©uticas, las similitudes entre los estudios en EC para los diferentes anticuerpos monoclonales en cuanto a la poblaci√≥n incluida (en todos enfermedad de Crohn de moderada a grave) y en la definici√≥n de la medici√≥n de la variable de eficacia CDAI< 150 (variable primaria en adalimumab y vedolizumab y secundaria en infliximab), nos inducen a considerar que, de manera general, el efecto de vedolizumab es modesto en comparaci√≥n con las alternativas disponibles en la enfermedad de Crohn. De hecho, en poblaci√≥n na√Įve al tratamiento con anti-TNFőĪ en los estudios con infliximab (7) y adalimumab (8) frente a placebo se mostraron tasas de remisi√≥n cl√≠nica en la fase de inducci√≥n del 48% vs. 4 % a favor de infliximab en la semana 4 y de un 12% vs. 24% o 36% dependiendo de la rama de dosificaci√≥n a favor de adalimumab en la semana 4. En la fase de mantenimiento los datos de respuesta cl√≠nica para infliximab en la semana 54 mostraron un beneficio frente a placebo de un 22% o de 32% en funci√≥n de la rama de dosificaci√≥n utilizada as√≠ como diferencias de entre 14,7 % y 24 % a favor de infliximab en la remisi√≥n cl√≠nica.

Los datos disponibles con adalimumab (8) en pacientes con tratamiento previo con infliximab procedentes de los estudios GAIN (9) (todos los pacientes eran intolerantes o hab√≠an fracasado a infliximab) y CHARM (10) (pacientes na√Įve al tratamiento con anti- TNFőĪ y con fracaso previo a anti-TNFőĪ) mostraron los siguientes resultados:

  • El estudio GAIN midi√≥ la remisi√≥n cl√≠nica y la respuesta cl√≠nica (disminuci√≥n de 100 o m√°s puntos en el √≠ndice CDAI) en la semana 4, obteniendo unos resultados del 7% vs. 21% y del 25% vs. 38% a favor de adalimumab respectivamente.
  • El estudio CHARM evalu√≥ la remisi√≥n cl√≠nica, la respuesta cl√≠nica y los pacientes con remisi√≥n libre de esteroides durante ‚Č• 90 d√≠as en la semana 26 y 56. En la semana 26 los resultadospara la remisi√≥n cl√≠nica y la respuesta cl√≠nica fueron de 17% vs40% y 27% vs. 52% respectivamente a favor de adalimumab en la rama de administraci√≥n en semanas alternas. En la semana 56 los resultados para la remisi√≥n cl√≠nica y la respuesta cl√≠nica fueron de 12% vs. 36% y de 17% vs. 41% respectivamente a favor de adalimumab en la rama de administraci√≥n en semanas alternas. Adicionalmente se indica que los resultados de remisi√≥n cl√≠nica permanecieron relativamente constantes, independientemente de si hab√≠a un tratamiento previo con antagonistas del TNFőĪ o no.

Los datos disponibles hacen pensar que este aparente menor efecto podría explicarse parcialmente por un retraso en el inicio del mismo de vedolizumab, de forma que a la semana 6 no se puede estimar el efecto máximo del fármaco. De hecho, los resultados obtenidos sugieren que algunos pacientes podrían beneficiarse de una dosis adicional a la semana 10. Sin embargo, se recomienda no continuar el tratamiento en el caso de no observar evidencia del efecto terapéutico en la semana 14. Por todo ello, vedolizumab no presenta ventajas en términos de eficacia respecto a las alternativas terapéuticas existentes en el tratamiento de la EC. Al efecto modesto en cuanto a la eficacia de vedolizumab en la EC se uniría un retraso en la inducción a la remisión en comparación con las alternativas terapéuticas, lo cual puede ser una desventaja difícilmente aceptable en determinados pacientes en los que se precise una inducción rápida.

En el caso de pacientes con fallo a anti TNFőĪ previo o con intolerancia a anti TNFőĪ, a pesar de la limitada eficacia en esta subpoblaci√≥n, debe tenerse en cuenta las escasas opciones terap√©uticas disponibles y, por tanto, vedolizumab podr√≠a considerarse una alternativa terap√©utica.

El perfil de seguridad de vedolizumab en enfermedad de Crohn parece similar a otros tratamientos biol√≥gicos. En base a la evidencia disponible en el momento del registro, podr√≠a esperarse un menor efecto de inmunodepresi√≥n sist√©mica con vedolizumab. Hasta el momento, no se ha identificado ning√ļn caso de inmunosupresi√≥n sist√©mica. Sin embargo, los datos son limitados en el momento actual como para hacer ninguna consideraci√≥n relevante en este sentido.

CONCLUSI√ďN

Colitis Ulcerosa

Vedolizumab constituye una alternativa m√°s de tratamiento de inducci√≥n y mantenimiento en pacientes con colitis ulcerosa de moderada a grave que hayan fracasado al tratamiento con terapia convencional o con f√°rmacos anti-TNFőĪ.

Enfermedad de Crohn

En la enfermedad de Crohn, vedolizumab no representa una alternativa porque los datos obtenidos sugieren un efecto modesto en cuanto a la eficacia y un retraso en la inducci√≥n a la remisi√≥n en comparaci√≥n con otros agentes biol√≥gicos. Sin embargo, debido a las escasas alternativas terap√©uticas en pacientes con fallo o intolerancia a los anti TNFőĪ, vedolizumab podr√≠a representar una opci√≥n de tratamiento en estos pacientes.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Vedolizumab ha sido financiado en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa moderada o grave y enfermedad de Crohn activa moderada a grave, en aquellos pacientes en los cuales ha fracasado el tratamiento con terapia convencional y con f√°rmacos anti-TNFőĪ, o como alternativa a los anti-TNFőĪ cuando exista contraindicaci√≥n.

En febrero 2018 se resuelve una modificación de las condiciones de financiación, ampliándose las mismas a toda la indicación terapéutica recogida en su ficha técnica. Estas consideraciones finales no modifican el posicionamiento clínico por lo que no se considera necesario modificar las conclusiones previas.

REFERENCIAS

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  2. Ficha Técnica de Entyvio disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/002782/WC500168528.pdf.
  3. Informe P√ļblico de Evaluaci√≥n Europeo (EPAR) disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/002782/WC500168530.pdf.
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  7. Ficha Técnica de Remicade disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_Product_Information/human/000240/WC500050888.pdf".
  8. Ficha Técnica de Humira disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_Product_Information/human/000481/WC500050870.pdf.
  9. Sandborn WJ, Enns R, Hanauer SB, Colombel JF, Panaccione R et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007Jun 19;146(12):829-38.
  10. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Kamm MA, Yu AP, Wu EQ et al. Comparison of two adalimumab treatment schedule strategies for moderate-to-severe Crohn’s disease: results from the CHARM trial. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1170-1179.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Comunidad Autónoma de Castilla La Mancha

María Isabel Vera Mendoza

Servicio de Gastroenterología y Hepatología. Hospital Puerta deHierro, Madrid.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Asociaci√≥n Espa√Īola de Gastroenterolog√≠a, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y la Confederaci√≥n de Asociaciones de enfermos de Crohn y Colitis Ulcerosa de Espa√Īa han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el Grupo de Coordinaci√≥n del Posicionamiento Terap√©utico.

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 5 de noviembre de 2014.

‡ En esta nueva versión se han modificado las consideraciones finales del GCPT.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

[email protected] Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.