Colangitis biliar primaria
Informe de Posicionamiento Terapéutico de ácido obeticólico (Ocaliva®) en colangitis biliar primaria


Informe de Posicionamiento Terap√©utico de √°cido obetic√≥lico (Ocaliva¬ģ) en colangitis biliar primaria

INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de √°cido obetic√≥lico (Ocaliva¬ģ) en colangitis biliar primaria

IPT, 15/2018. V1

Fecha de publicación: 24 de abril de 2018†

La pcolangitis biliar primaria (o cirrosis biliar primaria (1), CBP) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia de colestasis hep√°tica, positividad de anticuerpos anti-mitocondriales y/o anti-nucleares, junto con evidencia histol√≥gica de inflamaci√≥n cr√≥nica, no supurativa, de los conductos biliares interlobulares y septales, con destrucci√≥n progresiva de los mismos (2). En ocasiones, coexiste con otra enfermedad autoinmune.La CBP tiene un curso cr√≥nico y progresivo que evoluciona a una enfermedad hep√°tica terminal y que frecuentemente se asocia a numerosas complicaciones cl√≠nicas. (3‚Äď5). Su incidencia global a nivel europeo es de 1‚Äď2 por 100.000 habitantes-a√Īo, con una prevalencia estimada de 1,9‚Äď40,2 por 100.000 habitantes y predominio en el sexo femenino (6,7).

El objetivo a largo plazo del tratamiento es prevenir/retrasar la progresión de la enfermedad hepática y la instauración de sus complicaciones (cirrosis hepática, adenocarcinoma hepático, necesidad de trasplante hepático, etc.), junto con aliviar los síntomas asociados a la CBP, como son el prurito y la fatiga, los cuales tienen un impacto relevante en la calidad de vida de los pacientes. (8, 3)

En la actualidad, el tratamiento de CBP consiste en un abordaje centrado en los √°cidos biliares (4). El principal f√°rmaco empleado es el √°cido ursodesoxic√≥lico (AUDC), recomendado por las principales gu√≠as cl√≠nicas a dosis de 13‚Äď15 mg/kg/d√≠a como tratamiento de inicio para todos los pacientes con CBP. (5,9, 10).

√ĀCIDO OBETIC√ďLICO (OCALIVA¬ģ)

√Ācido obetic√≥lico (Ocaliva¬ģ) est√° indicado en combinaci√≥n con el √°cido ursodesoxic√≥lico (AUDC), para el tratamiento de la colangitis biliar primaria en adultos que no responden adecuadamente al AUDC o en monoterapia en adultos que no toleran el AUDC.

Se encuentra disponible en comprimidos de 5 mg y 10 mg, con una dosis inicial de 5 mg/d√≠a, que puede incrementarse a 10 mg/d√≠a seg√ļn tolerabilidad a los 6 meses de tratamiento para conseguir una respuesta √≥ptima.

No es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes con edad avanzada o insuficiencia renal leve a moderada.

En el caso de la insuficiencia hepática, se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia moderada-grave. En estos pacientes, la dosis inicial recomendada es de 5 mg/semana durante 3 meses, con la posibilidad de subir a 5 mg dos veces por semana (con intervalo mínimo de 3 días entre las dosis) y posteriormente a 10 mg dos veces por semana (con intervalo mínimo de 3 días entre las dosis) en función de la respuesta y su tolerabilidad.

Farmacología (11,12)

El ácido obeticólico es un agonista selectivo del receptor X farnesoide (RXF), un receptor nuclear que se piensa que es un regulador de los ácidos biliares y de las vías inflamatorias, fibróticas y metabólicas. La activación del RXF reduce las concentraciones intrahepatocitarias de los ácidos biliares, al suprimir la síntesis de novo del colesterol y al aumentar el transporte de ácidos biliares fuera de los hepatocitos. Estos mecanismos limitan la cantidad total de ácidos biliares circulantes a la vez que fomenta la coleresis, con lo que se reduce la exposición del hígado a los ácidos biliares.

Eficacia (11,12)

La eficacia y seguridad del √°cido obetic√≥lico (OCA) se ha establecido principalmente en un estudio pivotal, fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 12 meses de duraci√≥n (747-301, POISE) (13), en pacientes con CBP. En el desarrollo cl√≠nico adem√°s se incluyeron dos estudios fase II de b√ļsqueda de dosis (747-201 y 747-202), con sus respectivos estudios de extensi√≥n (747-201-LTSE y 747-202-LTSE). En el momento de la preparaci√≥n de este informe, un ensayo fase III (747-302, COBALT), de resultados cl√≠nicos, contin√ļa a√ļn en marcha. (14).

Los principales criterios de inclusi√≥n en el estudio pivotal fueron: pacientes con fosfatasa alcalina (FA) ‚Č•1,67 x l√≠mite superior de normalidad (LSN) o la bilirrubina total > LSN pero < 2 LSN, tratados con AUDC durante al menos 12 meses (dosis estable durante ‚Č•3 meses) o que no toleraban el AUDC y no hab√≠an recibido AUDC por un per√≠odo ‚Č•3 meses.

Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir: placebo, 10 mg/d√≠a de OCA o una dosis 5 mg/d√≠a de OCA, con opci√≥n de subir la dosis a 10 mg/d√≠a a los 6 meses, en funci√≥n de la respuesta terap√©utica/tolerabilidad (grupo de dosis escalonada). La mayor√≠a (93%) de los pacientes recibi√≥ tratamiento en combinaci√≥n con AUDC. La variable principal fue una variable compuesta, definida como el porcentaje de pacientes que logr√≥ alcanzar una FA < 1,67 x LSN, una bilirrubina total dentro de la normalidad y una disminuci√≥n de FA ‚Č• 15% (OCA 10 mg vs. placebo al mes 12).

Cada uno de los componentes de la variable principal se incluy√≥ por separado entre las variables secundarias principales, junto con: porcentaje de pacientes (en el grupo dosis escalonada de OCA vs. placebo) que alcanzaron los par√°metros bioqu√≠micos de la variable compuesta; proporci√≥n de pacientes con reducciones en FA de‚Č•10%, ‚Č•15%, ‚Č•20%, ‚Č•40% o que normalizaron niveles de FA; Cambio (num√©rico y en %) desde los niveles basales de FA, GGT, ALT, AST, bilirrubina total, bilirrubina conjugada, alb√ļmina, tiempode protrombina e INR.

En el estudio POISE se incluyeron un total de 216 pacientes, la mayor√≠a mujeres (91%), de raza blanca (94%). La edad media de los pacientes era de 56 a√Īos (29-86), con 19% de pacientes ‚Č•65 a√Īos.

Los valores basales medios de FA oscilaron entre 316 U/L y 327U/L, con un 92% de pacientes con niveles de bilirrubina total dentro de la normalidad. La duraci√≥n media de la enfermedad en el momento de la inclusi√≥n fue de 8,6 a√Īos, siendo un poco m√°selevada para el grupo tratado con OCA 10 mg (13). M√°s de la mitad de pacientes (58%) eran menores de 50 a√Īos en el momento del diagn√≥stico inicial.

Los principales resultados de eficacia se resumen en la tabla 1.

Un 46% (n=32) de pacientes en el grupo de dosis escalonada de OCA logr√≥ los cambios anal√≠ticos incluidos en la variable principal (a los 12 meses de tratamiento). La diferencia con el grupo placebo fue estad√≠sticamente significativa (p <0,0001). En general, el tratamiento con OCA (ambas dosis) fue superior a placebo en t√©rmino de la variable principal tanto a los 6 como a los 12 meses. La √ļnica comparaci√≥n entre ambas dosis de OCA se realiz√≥ a los 6 meses de tratamiento, observ√°ndose una mayor proporci√≥n de pacientes tratados con OCA 10 mg (51%, vs. 34% en el grupo de dosis escalonada) que logr√≥ los cambios anal√≠ticos incluidos en la variable principal (p <0,0001).

Tabla 1: Resumen de resultados de eficacia del estudio POISE (11)

OCALIVA
10 mgc
(N = 73)
OCALIVA
Ajuste de la dosisc
(N = 70)
Placebo
(N = 73)
Mes 6
Pacientes que responden, n (%) IC 95 % correspondiente37 (51)39 %, 62 %24 (34)23 %, 45 %5 (7)1 %, 13 %
valor pd<0,0001<0,0001NC
Mes 12
Pacientes que responden, n (%) IC 95 % correspondiente35 (48)36 %, 60 %32 (46)34 %, 58 %7 (10)4 %, 19 %
valor pd<0,0001<0,0001NC
Componentes del criterio de valoración principale
FA inferior a 1,67 veces LSN, n (%)40 (55)33 (47)12 (16)
Disminución del valor de FA de al menos el 15 %, n (%)57 (78)54 (77)21 (29)
Bilirrubina total menor o igual que elLSNf, n (%)60 (82)62 (89)57 (78)

a Porcentaje de sujetos que alcanza una respuesta: FA < 1,67 x LSN, bilirrubina total dentro de la normalidad y una disminuci√≥n de FA ‚Č•15%.b En el estudio pivotal 16 pacientes (7%) que no toleraban AUDC.c Se aleatoriz√≥ a los pacientes (1:1:1) a OCA 10 mg o una dosis escalonada de OCA (5 mg una vez al d√≠a durante los primeros 6 meses, en funci√≥n de la respuesta y tolerancia) o placebo.d Dosis escalonada de OCA y OCA 10 mg frente al placebo. Los valores p se obtienen mediante la prueba de asociaci√≥n general de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada por la intolerancia al AUDC y por valores previos al tratamiento de FA mayores que el triple del LSN o de ASAT mayores que el doble del LSN o de bilirrubina total mayores que el LSN.e Tasas de respuesta calculadas bas√°ndose en el an√°lisis de casos observados (p. ej., [n = pacientes observados que respondieron]/[N = poblaci√≥n con intenci√≥n de tratar (ITT)]); los porcentajes de pacientes con valores al cabo de 12 meses fueron del 86%, 91% y 96% respectivamente para los grupos de 10 mg de OCALIVA, ajuste de la dosis de OCALIVA y placebo.f El valor medio de bilirrubina total se encontraba dentro del rango de normalidad en el 92% de los pacientes inscritos.

En cuanto al resto de variables secundarias (proporci√≥n de pacientes que alcanzaron: cada componente de la variable principal por separado, reducciones en FA [‚Č•10%, ‚Č•15%, ‚Č•20%, ‚Č•40%] o que normalizaron niveles de FA; cambios en los niveles de FA, GGT, ALT, AST, bilirrubina total, bilirrubina conjugada, alb√ļmina, tiempo de protrombina e INR), el tratamiento con OCA demostr√≥ ser estad√≠sticamente superior a placebo en todas ellas.

Seguridad (11,12)

La seguridad de OCA se ha evaluado en un total de 1507 pacientes, incluyendo otras indicaciones. En los ensayos a doble ciego de la indicaci√≥n autorizada, se incluyeron un total de 306 pacientes, de los cuales 201 recibieron dosis ‚ȧ10 mg de OCA.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron prurito (63%) y astenia (22%). La mayoría de casos de prurito se produjo en el primer mes de tratamiento y por lo general, remitieron con el tiempo, sin necesidad de interrumpir el tratamiento con OCA.

Con respecto a la gravedad de las reacciones notificadas, la mayoría de ellas fueron de leves a moderadas.

En el estudio POISE el porcentaje de pacientes que notificó al menos una reacción adversa fue mayor en el grupo tratado con OCA10 mg (74%), seguido del grupo de dosificación escalonada (60%) y placebo (54%). La reacción adversa más frecuentemente notificadafue el prurito, con una relación dosis-dependiente (37% en el grupo placebo, 50% en el grupo de dosis escalonada de OCA y 66% en OCA 10 mg).

La frecuencia de reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fue de 1% en el grupo de dosisescalonada de OCA y de 11% en los tratados con 10 mg. La reacción adversa más frecuente que motivó la interrupción del tratamiento fue el prurito (aproximadamente 10%, la mayoría de los casos en el grupo OCA 10 mg).

Durante el desarrollo clínico se identificaron varias reacciones adversas de interés, como son prurito, alteraciones hepáticas, alteraciones cardiovasculares y de lípidos plasmáticos. A continuación se presenta un breve resumen sobre las características generales de estas reacciones adversas.

Prurito

El prurito es un síntoma frecuente en pacientes con CBP y también una reacción adversa, dosis-dependiente, relacionada con el tratamiento con OCA. En el estudio POISE, la aparición de prurito se notificó con más frecuencia en pacientes tratados con OCA que en el grupo placebo (38%, 56% y 70%, en placebo, grupo de dosis escalonada de OCA y OCA 10 mg, respectivamente). Los casos de prurito se produjeron con más frecuencia en el primer mes de tratamiento y, por lo general, el prurito remitió con el tiempo sin necesidad de interrumpir el tratamiento. La mayoría de los pacientes necesitaron tratamiento para su manejo (50%, 62% y 59% en placebo, grupo de dosis escalonada de OCA y OCA 10 mg, respectivamente). Con respecto a la gravedad, los casos de intensidad moderada-grave se notificaron con más frecuencia en pacientes tratados con OCA 10 mg (17%, 40%, y 49%, en placebo, grupo de dosis escalonada de OCA y OCA 10 mg, respectivamente), lo cual no es inesperado, al haberse descrito una relación dosis- dependiente para esta reacción adversa.

En los pacientes del grupo de dosis escalonada de OCA que subieron a la dosis de OCA 10 mg, las frecuencias de notificación de prurito fueron similares a las de los pacientes que permanecieron en la dosis de OCA 5 mg y algo menores a las notificadas en el grupo de OCA 10 mg durante los 6 meses iniciales de tratamiento.

Alteraciones hep√°ticas

En el estudio POISE, la frecuencia de alteraciones hepáticas fue baja en general. En los ensayos doble ciego que incluyeron dosis más altas de OCA (25 mg y 50 mg) se observó un aumento en la frecuencia de naturaleza dosis-dependiente. Se debe monitorizar a los pacientes durante el tratamiento con OCA para detectar aumentos en los valores bioquímicos hepáticos y la aparición de acontecimientos adversos hepáticos. Asimismo, es necesario ajustar la dosis en aquellos pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C).

Lípidos plasmáticos

Las alteraciones en los lípidos plasmáticos son frecuentes en pacientes con CBP. En pacientes tratados durante el desarrollo clínico de OCA se han observado descensos en los niveles de colesterol HDL (por debajo del límite normal) y aumentos mayores de 10 mg/dL de colesterol LDL. En general, las alteraciones fueron de intensidad leve- moderada y no se observó una relación con la aparición de eventos cardiovasculares. La mayoría de las alteraciones notificadas ocurrieron en pacientes con alteraciones lipídicas preexistentes.

Tanto las alteraciones en l√≠pidos plasm√°ticos como la seguridad cardiovascular contin√ļan evalu√°ndose en el estudio 747-302, actualmente en marcha.

Alteraciones cardiovasculares

En el estudio POISE, la frecuencia de alteraciones cardiovasculares fue baja (3%, 6%, y 8%, en placebo, grupo de dosis escalonada de OCA y OCA 10 mg, respectivamente) y la mayoría de ellas fueron notificadas en pacientes con alteraciones preexistentes. Las alteraciones más frecuentemente notificadas fueron casos de palpitaciones.

DISCUSI√ďN

La CBP es una enfermedad cr√≥nica, de progresi√≥n lenta e insidiosa hacia la cirrosis y fallo hep√°ticos y que con frecuencia puede desembocar en el trasplante de dicho √≥rgano. El tratamiento de elecci√≥n para pacientes con CBP es el AUDC, el √ļnico f√°rmaco que hasta la fecha est√° autorizado para esta indicaci√≥n y que se mantiene a lo largo de toda la vida del paciente. A pesar que AUDC ha demostrado modificar el pron√≥stico de la enfermedad, se estima que hasta un 50% de pacientes no logran una respuesta adecuada, seg√ļn los criterios cl√≠nicos vigentes. (9) (12)

La eficacia de OCA (en combinaci√≥n con AUDC) se basa fundamentalmente en los resultados del estudio POISE, un estudio fase III, doble ciego, aleatorizado, de 12 meses de duraci√≥n. En dicho estudio, un mayor porcentaje de pacientes tratados con OCA (ambas dosis), en comparaci√≥n con AUDC+placebo, logr√≥ alcanzar la variable compuesta principal (FA < 1,67 x LSN +bilirrubina total dentro de la normalidad + disminuci√≥n de FA ‚Č• 15%). Por lo tanto, el beneficio observado en este estudio se basa en la mejor√≠a de los marcadores bioqu√≠micos mencionados (variables subrogadas). La autorizaci√≥n inicial de AUDC tambi√©n se bas√≥ en la mejor√≠a de marcadores bioqu√≠micos, principalmente FA (15). Esto se debe a que la lenta e insidiosa progresi√≥n de la enfermedad dificulta llevar a cabo ensayos cl√≠nicos con suficiente poder estad√≠stico para detectar diferencias en variables cl√≠nicas de peso (muerte o trasplante hep√°tico). La amplia experiencia existente con AUDC ha permitido establecer una correlaci√≥n entre los niveles de estos marcadores bioqu√≠micos (principalmente FA y bilirrubina) y el pron√≥stico de la enfermedad. (16) Por lo tanto, es razonable pensar que la mejor√≠a de los marcadores bioqu√≠micos obtenida por el tratamiento combinado AUDC+OCA se traduzca en un beneficio cl√≠nico. Para confirmar esto, en la actualidad se encuentra en marcha el estudio post-autorizaci√≥n (estudio 747-302, COBALT) cuyo objetivo es precisamente confirmar los beneficios en t√©rmino de variables cl√≠nicas. En este estudio tambi√©n se ha previsto incluir pacientes con una enfermedad hep√°tica m√°s avanzada. La variable principal de este estudio es una variable compuesta de los siguientes eventos: trasplante hep√°tico, muerte por cualquier causa, hepatocarcinoma, puntuaci√≥n del √≠ndice MELD ‚Č•15, ascitis refractaria u hospitalizaci√≥n por complicaciones relacionadas con el deterioro de la funci√≥n hep√°tica (14). Este estudio se encuentra reclutando pacientes en el momento de elaboraci√≥n de este informe y se espera que los resultados finales del mismo est√©n disponibles en el a√Īo 2023.

Con respecto a la seguridad, la reacción adversa más frecuente en el tratamiento con OCA es el prurito, el cual ya de por sí es frecuenteen pacientes con CBP. En el estudio pivotal, la mayoría de lospacientes presentaban prurito de forma basal, si bien el aumento enla frecuencia de prurito notificado durante el tratamiento con OCAparece tolerarse aceptablemente (con medidas sintomáticas y/ofarmacológicas), tal y como sugiere el porcentaje reducido deabandonos motivado por esta reacción adversa.

En cuanto a las poblaciones especiales m√°s relevantes, lapoblaci√≥n incluida en el estudio POISE fue relativamente joven,como sugiere la mediana de edad de 56 a√Īos. De igual forma, larepresentaci√≥n de pacientes con una afectaci√≥n hep√°tica moderadagravefue tambi√©n limitada, como sugiere el hecho de que la mayor√≠ade los pacientes (92%) presentaba cifras basales de bilirrubina dentrode la normalidad. Como medida post-autorizaci√≥n, est√° prevista larealizaci√≥n de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado conplacebo (estudio 747-401) para evaluar tanto la farmacocin√©ticacomo la tolerabilidad de OCA en pacientes con CBP e insuficienciahep√°tica moderada-grave. (12) Se espera que los resultados de esteestudio est√©n disponibles en 2020.

Las opciones terap√©uticas disponibles para aquellos pacientes queno obtienen una respuesta adecuada a AUDC o que no lo toleran sonpr√°cticamente inexistentes. Hasta la fecha de elaboraci√≥n de este informe, el √ļnico medicamento, aparte de OCA, con la indicaci√≥n para el tratamiento de CBP es AUDC. En la literatura se han publicado algunos estudios sobre el uso de fibratos (17) (18) o budesonida (en monoterapia o en combinaci√≥n con AUDC) (19) (20) en CBP, con resultados contradictorios y sin que se haya podido demostrar su efecto sobre el pron√≥stico de la enfermedad. En los registros de ensayos cl√≠nicos hay inscritos dos ensayos fase III (un ensayo con n√ļmero Eudra CT 2007-004040-70 [AUDC+budesonida vs. AUDC+placebo] y otro ensayo con n√ļmero de registro en clinicaltrial.gov NCT01654731 [de bezafibrato en CBP]), pero sus resultados no se encuentran a√ļn disponibles. Por lo tanto, en la actualidad, el tratamiento combinado AUDC+OCA cubre la necesidad de tratamiento para aquellos pacientes que no obtienen una respuesta adecuada a AUDC en monoterapia o que no toleran el mismo.

CONCLUSI√ďN

El tratamiento con AUDC+OCA ha producido mejoras estadísticamente significativas en los niveles de FA y bilirrubina (aproximadamente en un 45% de los pacientes tratados con AUDC+OCA frente a un 10% tratados con placebo).

En relación a su perfil de seguridad, la reacción adversa más frecuente es el prurito, el cual parece tolerarse aceptablemente (con medidas sintomáticas y/o farmacológicas), tal y como sugiere el porcentaje reducido de abandonos (10%) motivado por esta reacción adversa.

La combinaci√≥n de AUDC y OCA representa por tanto una opci√≥n de tratamiento con valor terap√©utico a√Īadido en el contexto al que va dirigido y es en la actualidad el √ļnico medicamento autorizado para aquellos pacientes con CBP que no obtienen una respuesta adecuada a AUDC o que no lo toleran (en monoterapia).

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

En noviembre de 2017 se resuelven las condiciones de financiaci√≥n, incluy√©ndose toda la indicaci√≥n terap√©utica recogida en su ficha t√©cnica. Estas consideraciones finales no modifican el posicionamiento cl√≠nico por lo que no se considera necesario modificar las conclusiones previas aunque se debe realizar una reevaluaci√≥n del paciente tratado con Ocaliva¬ģ a los 12 meses con el fin de valorar la pertinencia de continuar el tratamiento.

REFERENCIAS

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  2. Hirschfield GM, Gershwin ME. The immunobiology and pathophysiology of primary biliary cirrhosis. Annu Rev Pathol2013;8:303‚Äď330.grave fue tambi√©n limitada, como sugiere el hecho de que la mayor√≠a de los pacientes (92%) presentaba cifras basales de bilirrubina dentro de la normalidad. Como medida post-autorizaci√≥n, est√° prevista la realizaci√≥n de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (estudio 747-401) para evaluar tanto la farmacocin√©tica como la tolerabilidad de OCA en pacientes con CBP e insuficiencia hep√°tica moderada-grave. (12) Se espera que los resultados de este estudio est√©n disponibles en 2020.Las opciones terap√©uticas disponibles para aquellos pacientes que no obtienen una respuesta adecuada a AUDC o que no lo toleran son pr√°cticamente inexistentes. Hasta la fecha de elaboraci√≥n de este
  3. Lindor K. Ursodeoxycholic acid for the treatment of primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2007;357:1524‚Äď1529.
  4. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R.The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology2000;32:1196‚Äď1199.
  5. Boonstra K, Kunst AE, Stadhouders PH, Tuynman HA, Poen AC, van Nieuwkerk KM, et al. Rising incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis: a large population-based study. Liver Int 2014;34:e31‚Äďe38.
  6. Griffiths L, Dyson JK, Jones DE. The new epidemiology of primary biliary cirrhosis. Semin Liver Dis 2014;34:318‚Äď328.
  7. Mells G, Pells G, Newton JL, Heneghan M, Neuberger JM, Day D, et al. The impact of primary biliary cirrhosis on perceived quality of life: the UK-PBC National Study. Hepatology2013;58:273‚Äď283.
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  9. Lindor K D et al. AASLD Practice Guideline on Primary BiliaryCirrhosis. Hepatology, 2009; 50(1): 291-308.
  10. Ficha técnica de OCALIVA. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004093/WC500218418.pdf. Acceso: Mayo 2017.
  11. European Assessement Report for OCALIVA. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/004093/WC500218422.pdf. Acceso: Mayo 2017.
  12. Nevens F., Andreone P., Mazzella G. et al. A Placebo- Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 2016. 375;7: 631-643.
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  19. Rautiainen H et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: a three-year randomized trial.Hepatology 2005;41:747‚Äď752.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Arantxa Sancho

IIS Puerta de Hierro-Segovia de Arana. Grupo de Farmacologíaclínica. Hospital Puerta de Hierro.

Concepción Payares Herrera

IIS Puerta de Hierro-Segovia de Arana. Grupo de Farmacologíaclínica. Hospital Puerta de Hierro.

Emilio Fábrega García

Facultativo adjunto del Servicio de Digestivo. Hospital UniversitarioMarqués de Valdecilla. Cantabria

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y la Sociedad Espa√Īola de Patolog√≠a Digestiva han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 17 de octubre de 2017.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

[email protected] Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.