Carcinoma urotelial
Informe de Posicionamiento Terapéutico de atezolizumab (Tecentriq®) en el tratamiento de carcinoma urotelial


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de atezolizumab (Tecentriq®) en el tratamiento de carcinoma urotelial

IPT, 28/2018. V1

Fecha de publicación: 25 de julio de 2018

Corrección de errores de fecha 27 de julio de 2018 (ver al final)

INTRODUCCI√ďN

El 90% de los carcinomas de vejiga son carcinomas uroteliales (CU) o también llamados carcinomas de células transicionales (1). El término urotelial, hace referencia al epitelio que recubre las vías urinarias (urotelio o epitelio de transición), que comprenden la pelvis renal, los uréteres, la vejiga y dos tercios de la uretra. Más del 90% de los tumores del tracto urotelial se originan en la vejiga urinaria, mientras el 8% se corresponde con tumores originados en la pelvis renal y el restante 2% en uréteres y uretra (2).

Desde el punto de vista cl√≠nico, los tumores uroteliales de vejiga se clasifican de acuerdo a la afectaci√≥n o no de la capa muscular en CU no m√ļsculo invasivo y CU m√ļsculo invasivo (3). Al diagn√≥stico, aproximadamente el 70% de los tumores se presentan sin invasi√≥n muscular. La profundidad de la invasi√≥n constituye uno de los principales factores pron√≥sticos y determinantes del tratamiento (2).

El c√°ncer de vejiga representa alrededor del 3% de todos los c√°nceres que se diagnostican en el mundo (4), siendo la incidencia tres veces mayor en hombres que en mujeres, con una mediana de edad al diagn√≥stico de 65 a√Īos (2). En Espa√Īa constituye la quinta causa de c√°ncer. En el a√Īo 2015 se diagnosticaron en nuestro pa√≠s 21.093 casos (17.439 en hombres y 3.654 en mujeres) y alrededor de 5.000 pacientes fallecieron como consecuencia del mismo (5).

Las tasas de supervivencia relativa a los 5 a√Īos var√≠an entre el 97%, en estadios iniciales (estadio I) y el 11-22% en la enfermedad metast√°sica (estadio IV) (3).

El tabaco constituye el principal factor de riesgo de CU y se le atribuyen el 50% de los casos (6). Otros factores de riesgo, aunque menos frecuentes en nuestro medio, incluyen, la exposici√≥n ocupacional a determinados carcin√≥genos (aminas arom√°ticas o hidrocarburos arom√°ticos polic√≠clicos, utilizados en la industria de la goma y el aluminio, entre otras) o la infecci√≥n por Schistosoma haematobium, m√°s prevalente en regiones tropicales y subtropicales, principalmente de √Āfrica (3).

El tratamiento del CU va a estar condicionado por el estadio y por el grado de invasi√≥n de la capa muscular. En la enfermedad no m√ļsculo invasiva (estadios Ta, T1), la resecci√≥n transuretral (RTU) del tumor seguido de instilaciones del bacilo Calmette-Guerin (BCG) o de mitomicina C es el tratamiento de elecci√≥n. En los tumores en los que ya existe invasi√≥n de la capa muscular constatada tras la RTU (estadios pT2-T4), la cistectom√≠a radical asociada a quimioterapia perioperatoria (neoadyuvante o adyuvante) en los casos de invasi√≥n muscular, constituyen el tratamiento de elecci√≥n (1). Otras opciones alternativas a la cistectom√≠a radical como la combinaci√≥n de radioterapia con quimioterapia radio-sensibilizante y una resecci√≥ntransuretral m√°xima del tumor (terapia tri-modal) con resultados similares a la cistectom√≠a (7), se podr√≠a plantear en pacientes bien seleccionados. En la enfermedad avanzada no resecable o metast√°sica, el est√°ndar de tratamiento consiste en esquemas de quimioterapia basados en cisplatino. Estos esquemas logran unas tasas de respuesta que oscilan entre un 40-60% obteniendo unas supervivencias medianas de 15-17 meses (8,9). Sin embargo, alrededor de un 50% de los pacientes no son candidatos a reg√≠menes de quimioterapia con cisplatino. Esto puede ser, por la presencia de una funci√≥n renal alterada, por la existencia de comorbilidades cardiovasculares/neurol√≥gicas /auditivas o bien por un deterioro del estado funcional (10). Las opciones de tratamiento para estos pacientes consisten en esquemas de quimioterapia basados en carboplatino, an√°logo de cisplatino pero menos nefrot√≥xico, o bien la administraci√≥n de agentes como taxanos o gemcitabina en monoterapia (1). Los resultados de estos reg√≠menes son inferiores en t√©rminos de eficacia, tanto en tasa de respuestas como en supervivencia (11).

En caso de progresi√≥n de la enfermedad tras un tratamiento de primera l√≠nea, la √ļnica opci√≥n actualmente autorizada en Europa es vinflunina, un alcaloide de la vinca de tercera generaci√≥n.

En este grupo de pacientes que han fracasado a una primera línea de quimioterapia con platinos, se han definido como criterios de mal pronóstico un estado funcional mayor de cero, de acuerdo al Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), niveles de hemoglobina por debajo de 10 mg/dl y la presencia de metástasis hepáticas (12).

ATEZOLIZUMAB (TECENTRIQ®)

Atezolizumab en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CU localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa que contenga platino o que no son considerados aptos para el tratamiento con cisplatino.

El Comit√© de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA modificar√° la indicaci√≥n de atezolizumab en CU para restringirla a aquellos pacientes con tumores que expresen PD-L1 ≥5% en el caso de uso en primera l√≠nea de tratamiento.

También está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CNMP) localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa. Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o mutaciones tumorales positivas de ALK deben haber sido tratados también con terapia dirigida antes de ser tratados con atezolizumab.

Se presenta como concentrado para solución para infusión, en viales de 20 ml, que contiene 1.200 mg de atezolizumab. La concentración tras la dilución es de 4,4 mg/ml (1.200 mg/270 ml).

La dosis recomendada de atezolizumab es de 1.200 mg administrados por vía intravenosa durante 30 minutos (60 minutos la primera administración) cada 3 semanas.

El tratamiento se debe prolongar mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente ya no tolere el tratamiento.

No se recomienda escalar ni disminuir la dosis de atezolizumab, pero si puede ser necesario retrasar o suspender la administración de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual.

Únicamente la indicación en CU será objeto de este informe.

Farmacología (13)
Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) que se une directamente a PD-L1 y proporciona un doble bloqueo de los receptores PD1 y B7.1. PD-L1 puede expresarse en células tumorales y / o en células inmunitarias que infiltran tumores, y puede contribuir a la inhibición de la respuesta inmune antitumoral en el microambiente tumoral. La interrupción de las vías PD-L1 / PD-1 y PD-L1 / B7.1 anula la inhibición de la actividad de las células T antitumorales e incluye lareactivación de la respuesta inmunitaria antitumoral sin inducir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo.

Eficacia (13,14)
Los datos de eficacia de atezolizumab en CU proceden de un ensayo pivotal fase II (IMvigor 210) y de un ensayo fase III (IMvigor 211).

Estudio IMvigor 210 (GO29293)
Se trata de un ensayo fase II, multicéntrico, abierto, de dos cohortes, con un solo brazo en pacientes con CU localmente avanzado o metastásico.

La cohorte 1 incluyó pacientes que no eran candidatos a recibir quimioterapia basada en cisplatino o aquellos con progresión de la enfermedad al menos 12 meses después de haber recibido un régimen de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante basado en platinos. Los pacientes debían tener un estado funcional ECOG de 0,1 ó 2. La cohorte 2 incluyó pacientes que habían recibido al menos un régimen de quimioterapia basada en platino para el CU localmente avanzado o metastásico o que hubieran presentadoprogresión de la enfermedad durante los 12 meses posteriores al tratamiento con un régimen de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante que contenga platino. En este caso los pacientes debían tener un estado funcional ECOG de 0 ó 1.

En ambas cohortes, se excluyeron del ensayo los pacientes con met√°stasis cerebrales activas o no tratadas, historia de enfermedad autoinmune, aquellos en tratamiento con corticoides sist√©micos u otros inmunosupresores y los que hubieran recibido tratamiento previo con un agonista de CD137 o con un inhibidor inmune de ‚Äúcheckpoint‚ÄĚ.

Se incluyeron un total de 438 pacientes a los que se administr√≥ atezolizumab a una dosis de 1.200 mg en perfusi√≥n intravenosa de unos 30 minutos (la primera dosis en 60 minutos) cada 3 semanas. Eltratamiento con atezolizumab se mantuvo hasta progresi√≥n radiol√≥gica confirmada, en los pacientes de la cohorte 1. En los pacientes de la cohorte 2 se permiti√≥ continuar el tratamiento m√°s all√° de la progresi√≥n (seg√ļn criterios RECIST 1.1) si cumpl√≠an una serie de criterios.

La variable primaria de eficacia en la cohorte 1 fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por un comit√© de revisi√≥n independiente (CRI) seg√ļn criterios RECIST 1.1. En la cohorte 2, se incluy√≥ adem√°s como covariable primaria la TRO evaluada por el investigador seg√ļn criterios RECIST modificado (mRECIST). Como variables secundarias se incluyeron la supervivencia libre de progresi√≥n (SLP) y la duraci√≥n de la respuesta evaluados por el CRI seg√ļn criterios RECIST 1.1 y por el investigador de acuerdo a mRECIST (en la cohorte 2) y la supervivencia global (SG).

Con car√°cter prospectivo se midi√≥ el nivel de PD-L1 en las c√©lulas inmunes que infiltran el tumor, estableci√©ndose tres niveles: IC0 (PD- L1 < 1%), IC1 (PD-L1≥1% y <5%) y IC2/3 (PD-L1 ≥5%).

En la cohorte 1 se incluyeron un total de 119 pacientes. Los pacientes ten√≠an una mediana de edad de 73 a√Īos (51-92), siendo el 21% de 80 a√Īos o m√°s. Eran mayoritariamente hombres (81%), de raza blanca (91%). El estado funcional era de 0, 1 y 2 en el 38%,42% y 20% respectivamente. El origen del tumor era la vejiga en el 65% de los casos. El 21% de los sujetos ten√≠an met√°stasis hep√°ticas y el 66% ten√≠an met√°stasis viscerales. Entre las razones para no ser candidatos a cisplatino estaban: aclaramiento de creatinina <60ml/min (70%), estado funcional ECOG 2 (20%), estado funcional ECOG 2 y aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (7%) y otros (neuropat√≠a perif√©rica grado ≥2, p√©rdida de audici√≥n de 25 dB, ;19%). El 29% de los sujetos no ten√≠a ning√ļn factor de riesgo de Bajorin (estado funcional ECOG > 1 y met√°stasis viscerales), el 56% ten√≠a uno y el 15% ten√≠a dos. Alrededor del 17% de los pacientes hab√≠a recibido quimioterapia previa.

En la cohorte 2 se incluyeron 310 pacientes. Estos ten√≠an una mediana de edad de 66 a√Īos (32-91), eran mayoritariamente hombres (78%), de raza blanca (91%), con un estado funcional ECOG de 0 (38%) y 1 (62%). El tumor primario era de vejiga en el 74% de los casos. El 78% ten√≠an met√°stasis viscerales. Un 27% de los sujetos no presentaba ning√ļn factor de riesgo de Bellmunt, el 38% ten√≠a 1 y el29% dos. En la mayor√≠a de los pacientes (61%) el tiempo transcurrido desde la quimioterapia previa fue mayor a 3 meses. La mayor√≠a hab√≠a recibido tratamiento sist√©mico previo en el contexto de la enfermedad metast√°sica (39% una l√≠nea previa y el 40% dos l√≠neas).

Datos actualizados de eficacia (4 de julio de 2016) en la cohorte 1 con una mediana de duración del seguimiento de SG de 17,2 meses, en el total de la población tratada, muestran resultados similares a los alcanzados en el análisis primario, con una TRO del 22,7% y una mediana de SG de 15,9 meses y se recogen en la tabla 1.

Tabla 1. Resumen resultados de eficacia del ensayo IMvigor 210 (Cohorte 1)

Variable de eficacia

Expresión de
PD-L1
≥ 5% en CI

Expresión de
PD-L1
≥ 1% en CI

Todos los
participantes del
estudio

TRO (evaluado por CRI; RECIST v1.1)

n = 32

n = 80

n = 119

N¬ļ de respondedores (%)
IC 95%

9 (28,1%)
13,8; 46,8

19 (23,8%)
15,0; 34,6

27 (22,7%)
15,5; 31,3

N¬ļ de respuestas completas
(%) IC 95%

4 (12,5%)
(3,5; 29,0)

8 (10,0%)
(4,4; 18,8)

11 (9,2%)
(4,7; 15,9)

N¬ļ de respuestas parciales (%)
IC 95%

5 (15,6%)
(5,3; 32,8)

11 (13,8%)
(7,1; 23,3)

16 (13,4%)
(7,9; 20,9)

DR (evaluado por CRI; RECIST v1.1)

n = 9

n = 19

n = 27

Pacientes con evento (%)

3 (33,3%)

5 (26,3%)

8 (29,6%)

Mediana (meses) (IC 95%)

NE (11,1; NE)

NE (NE)

NE (14,1;NE)

SLP (evaluado por CRI; RECIST v1.1)

n = 32

n = 80

n = 119

Pacientes con evento (%)

24 (75,0%)

59 (73,8%)

88 (73,9%)

Mediana (meses) (IC 95%)

4,1 (23; 11,8)

2,9 (2,1; 5,4)

2,7 (2,1; 4,2)

SG

n = 32

n = 80

n = 119

Pacientes con evento (%)

18 (56,3%)

42 (52,5%)

59 (49,6%)

Mediana (meses) (IC 95%)

12,3 (6,0; NE)

14,1 (9,2; NE)

15,9 (10,4; NE)

Tasa SG a los 12 meses (%)

52,4%

54,8%

57,2%

IC=intervalo de confianza; DR=duración de la respuesta; CI= células inmunes infiltrantes de tumor; CRI= comité de revisión independiente; NE=no estimable;TRO=tasa de respuesta objetiva; SG= supervivencia global; SLP= supervivencia libre de progresión; RECIST= Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1.

En la cohorte 2 el an√°lisis primario de eficacia se realiz√≥ cuando todos los pacientes ten√≠an al menos 24 semanas de seguimiento (5 de mayo de 2015). En ese momento las TRO evaluadas por CRI (RECIST) y por elinvestigador (mRECIST) fueron estad√≠sticamente significativas en comparaci√≥n con un control hist√≥rico (con una TRO preestablecida en un 10%). Datos actualizados, con una mediana de seguimiento de 21,1 meses(4 de julio de 2016), muestran TRO seg√ļn el CRI-RECIST del 15,8% (IC 95% 11,9-20,4) en el total de la poblaci√≥n, con un 6,1% de respuestas completas; del 19,3% (IC 95% 14,2-25,4) en pacientes con expresi√≥n de PD-L1≥1% y del 28,0% (IC 95% 19,5-37,9) en pacientes con expresi√≥n de PD-L1 ≥5%. La TRO confirmada evaluada por el investigador seg√ļn mRECIST fue del 19,7% (IC 95% 15,4-24,6) en el total de participantes del estudio, del23,7% (IC 95% 18,1-30,1) en pacientes con expresi√≥n de PD-L1 ≥1% y del 29,0% (IC 95% 20,4-38,9) en pacientes con expresi√≥n de PD-L1 ≥ 5%. Las medianas de duraci√≥n de la respuesta no se hab√≠analcanzado en el momento del an√°lisis. La mediana de SG, cuando se hab√≠an producido un 73% de eventos, fue de 7,9 meses (IC 95% 6,7-9,3) en el total de la poblaci√≥n. En los pacientes con expresi√≥n de PD-L1 ≥ 1% y≥ 5% las medianas de SG fueron de 9,0 meses (IC 95% 7,1-10,9) y 11,9 meses (IC 95% 9,0-no estimable). La tasa de SG a los 12 meses fue del 37% en todos los sujetos del estudio independientemente del nivel de expresi√≥n de PD-L1.

Estudio IMvigor 211 (GO29294)
Se trata de un ensayo fase III, abierto, multicéntrico, internacional, aleatorizado, comparado con quimioterapia (vinflunina, docetaxel o paclitaxel a criterio del investigador) en pacientes con CU localmente avanzado o metastásico en progresión durante o tras un régimen que contuviera platino.

Los pacientes debían presentar un estado funcional ECOG de 0 ó 1 y tener una esperanza de vida de al menos 12 meses. Se excluyeron del estudio los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune; metástasis cerebrales activas o dependientes de laadministración de corticoesteroides; administración de una vacuna viva, atenuada dentro de los 28 días previos a su entrada en el estudio; administración de agentes inmunoestimuladores sistémicos dentro de las 4 semanas previas a su entrada en el estudio omedicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas a su entrada en el estudio.

Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 9 semanas durante las primeras 54 semanas y posteriormente cada 12 semanas. Las muestras de tejido tumoral se evaluaron prospectivamente para la detección de la expresión de PD-L1 en células inmunes infiltrantes de tumor (CI) y los resultados se utilizaron para definir los subgrupos de expresión de PD-L1.

El objetivo primario del estudio consistió en un análisis jerarquizado de la SG en primer lugar, en la población con altos niveles de expresión de PD-L1, y en caso de demostrarse la significación estadística del beneficio en supervivencia de atezolizumab en esta población (y solo en ese caso), analizar sucesivamente la presencia de este beneficio en la población PD-L1 positiva y posteriormente, en la población general con independencia de los niveles de expresión de PD-L1. Los objetivos secundarios incluyeron la TRO, la SLP, la duración de la respuesta (DOR), la seguridad y la calidad de vida.

El an√°lisis de eficacia se llev√≥ a cabo en la poblaci√≥n con intenci√≥n de tratar (ITT). Adem√°s, se compar√≥ la SG entre ambos brazos de tratamiento en las poblaciones con expresi√≥n de PD-L1 ≥ 1% (CI1/2/3) y PD-L1≥ 5% (CI2/3). Estas poblaciones se analizaron utilizando un procedimiento jer√°rquico de secuencia fija basado en el test de log-rank estratificado bilateral 5% como se indica a continuaci√≥n: an√°lisis 1) poblaci√≥n CI2/3; an√°lisis 2)poblaci√≥n CI1/2/3; an√°lisis 3) todos los participantes del estudio independientemente del nivel de expresi√≥n de PD-L1. El resultado de la SG en los an√°lisis 2 y 3 s√≥lo se podr√≠an realizar en el caso de que el primer an√°lisis el resultado de la SG fuese estad√≠sticamentesignificativo.

Se reclutaron un total de 931 pacientes, que fueron aleatorizados en proporci√≥n 1:1 a recibir tratamiento con atezolizumab (n=467) o bien quimioterapia (n=464). La aleatorizaci√≥n se estratific√≥ por quimioterapia (vinflunina vs. taxanos), nivel de expresi√≥n de PD-L1en CI (<5% vs. ≥ 5%), n√ļmero de factores de riesgo pron√≥stico (0 vs. 1-3), y la presencia de met√°stasis hep√°ticas (s√≠ vs. no). Los factores de riesgo pron√≥sticos incluyeron el tiempo desde la administraci√≥n de la quimioterapia previa < 3 meses, el estado funcional seg√ļn elECOG > 0 y la hemoglobina < 10 g/dl.

Atezolizumab se administr√≥ a una dosis de 1.200 mg en perfusi√≥n intravenosa cada 3 semanas, hasta la p√©rdida de beneficio cl√≠nico, evaluada seg√ļn el criterio del investigador, o hasta toxicidad inaceptable. No se permiti√≥ la reducci√≥n de dosis de atezolizumab. Los pacientes asignados al brazo de quimioterapiarecibieron tratamiento con vinflunina 320 mg/m2 o paclitaxel 175 mg/m2 o docetaxel 75 mg/m2, administrados todos ellos mediante perfusi√≥n intravenosa el d√≠a 1 de cada ciclo de tres semanas. El tratamiento con quimioterapia se mantuvo hasta progresi√≥n de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La mediana de duración de tratamiento fue de 2,8 meses para el grupo de atezolizumab; 2,1 meses para los grupos de vinflunina y paclitaxel y 1,6 meses para el grupo de docetaxel.

Las caracter√≠sticas demogr√°ficas y basales de la enfermedad en la poblaci√≥n del an√°lisis primario estuvieron bien balanceadas entre los diferentes brazos de tratamiento. La mediana de edad fue de 67 a√Īos (31-88), el 19% ten√≠a 75 a√Īos o m√°s. La mayor√≠a de los pacientes eran varones (77%), de raza blanca (72%) y eran o hab√≠an sido fumadores (72%). Un 13% eran de origen asi√°tico. Todos ten√≠an un estado funcional ECOG de 0 (46%) o 1 (54%). La localizaci√≥n del tumor primario fue la vejiga en el 71% mientras que un 25% de los pacientes presentaban carcinoma urotelial del tracto superior. El71% ten√≠an al menos un factor de riesgo pron√≥stico desfavorable y el 29% ten√≠an met√°stasis hep√°ticas al inicio. Un 27% de los pacientes hab√≠a recibido tratamiento previo en el contexto de terapia adyuvanteo neoadyuvante. El 54% de los pacientes tratados con quimioterapia recibieron vinflunina y el 46% taxanos.

En la tabla 2 se recogen los principales resultados de eficacia del ensayo IMvigor 211. La mediana de seguimiento de la SG fue de 17 meses. En el análisis primario no se alcanzó el objetivo principal del ensayo; atezolizumab no demostró una mejora en la SG estadísticamente significativa en comparación con la quimioterapia. Siguiendo un procedimiento jerárquico se analizó primero la población con CI2/3, con una HR de SG de 0,87 (IC 95% 0,63-1,21) y medianas de SG de 11,1 meses vs. 10,6 meses para atezolizumab y quimioterapia respectivamente. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en esta población (p=0,41). Como consecuencia, no se realizaron ensayos formales en la población CI1/2/3 o en todos los participantes del estudio, y los resultados de esos análisis se considerarán exploratorios.

En los pacientes PD-L1 positivos la SG fue de 8,9 meses para atezolizumab vs. 8,2 meses con quimioterapia (HR: 0,87, IC95%:0,71-1,05; p=0,14). Cuando se analizo la SG de atezolizumab frente a solo taxanos los resultados fueron significativamente superiores para la rama experimental (8,3 Vs 7,5 meses; HR = 0,73 (95% CI: 0,58, 0,92)).

En la figura 1 se muestran las curvas de Kaplan-Meier de SG para el total de la población incluida en el estudio (análisis en población ITT).

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de SG (IMvigor 2011)

Tabla 2. Resumen resultados de eficacia (IMvigor 211)

Variable de eficacia

Atezolizumab
(n = 467)

Quimioterapia
(n = 464)

Variable primaria de eficacia

SG

N√ļmero de muertes (%)

324 (69,4%)

350 (75,4%)

Mediana de duración hasta los eventos
(meses)

8,6

8,0

IC 95%

7,8; 9,6

7,2; 8,6

Hazard ratio estratificadaǂ (IC 95%)

0,85 (0,73; 0,99)

Valor-p**

0,0378

SG a los12 meses (%)*

39,2%

32,4%

Variables secundaria y exploratoria

SLP evaluada por el investigador (RECIST v1.1)

N√ļmero de eventos (%)

407 (87,2%)

410 (88,4%)

Mediana de duración de SLP (meses)

2,1

4,0

IC 95%

2,1; 2,2

3,4; 4,2

Hazard ratio estratificada (IC 95%)

1,10 (0,95; 1,26)

TRO evaluada por el investigador (RECIST v1.1)

n = 462

n = 461

N√ļmero de respondedores confirmados (%)

62 (13,4%)

62 (13,4%)

IC 95%

10,45; 16,87

10,47; 16,91

N√ļmero de respuestas completas (%)

16 (3,5%)

16 (3,5%)

N√ļmero de respuestas parciales (%)

46 (10,0%)

46 (10,0%)

N√ļmero de enfermedades estables (%)

92 (19,9%)

162 (35,1%)

DR evaluada por el investigador (RECIST v1.1)

n = 62

n = 62

Mediana en meses ***

21,7

7,4

IC 95%

13,0; 21,7

6,1; 10,3

IC=intervalo de confianza; DR=duración de la respuesta;; TRO=tasa de respuesta objetiva; SG=supervivencia global; SLP=supervivencia libre de progresión; RECIST= Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1.

* Basado en la estimación de Kaplan-Meier.

ǂ Estratificado por quimioterapia (vinflunina vs taxano), estatus de CI (< 5% vs. ≥ 5%), n√ļmero de factores de riesgo pron√≥sticos (0 vs. 1-3) y met√°stasis hep√°ticas (s√≠ vs. no).

** Basado en el test de log-rank estratificado; proporcionado √ļnicamente con fines descriptivos; de acuerdo con la jerarqu√≠a de an√°lisis preespecificada, el valor de p para el an√°lisis de la SG en todos los sujetos del estudio no puede considerarse estad√≠sticamente significativo.

*** Las respuestas se mantienen en el 63% de los respondedores en el grupo de atezolizumab y en el 21% de los respondedores en el grupo de quimioterapia.

Seguridad (14)

El perfil de seguridad de atezolizumab se basa en los datos de 2.160 pacientes, incluyendo 1.636 pacientes con CNMP (estudios OAK, BIRCH, POPLAR, FIR y PCD4989g) y 524 pacientes con carcinoma urotelial (estudios IMvigor 210 y PCD4989g).

La duraci√≥n mediana de la exposici√≥n a atezolizumab en la poblaci√≥n con CU fue de 2,9 meses. El 49% de los pacientes hab√≠a recibido tratamiento durante m√°s de 3 meses, un 33% m√°s de 6 meses y el 20% durante m√°s de 1 a√Īo.

En t√©rminos generales, el 97% de los pacientes tratados con atezolizumab para CU presentaron alg√ļn acontecimiento adverso (AA), de los que un 69% se consideraron relacionados con el tratamiento. Hubo un 55% de AA grado 3-4, siendo el 15% relacionado con el tratamiento.

Los AA m√°s frecuentes (≥ 20%) en los pacientes tratados con atezolizumab para CU fueron fatiga (48%), disminuci√≥n del apetito (27%), n√°useas (26%), estre√Īimiento (23%), infecciones del tracto urinario (22%), diarrea (21%) y pirexia (20%). Entre los AA grado3-4 destacan anemia (8,0%), fatiga (5,2%), hiponatremia (3,6%), disnea (2,5%) y neumon√≠a (1,1%). Se observ√≥ una mayor incidencia de infecciones del tracto urinario (ITU), edema perif√©rico, dolor abdominal y hematuria en los pacientes con CU comparado con los de CNMP.

Alrededor del 30% del total de pacientes (n=2.160) que recibieron tratamiento con atezolizumab presentaron alg√ļn AA de especial inter√©s (AAEI), siendo los m√°s frecuentes erupci√≥n cut√°nea (11%), erupci√≥n maculopapular (2%), elevaci√≥n de aspartato aminotransferasa (5%) y alanino aminotransferasa (5%),hipotiroidismo (3%) y neumonitis (2,5%). La mayor√≠a de estos AAEI fueron de grado 1 √≥ 2, si bien cerca de un 4% de los pacientes presentaron un AAEI grave, siendo el m√°s frecuente la neumonitis (1,3%, mayoritariamente en pacientes con CNMP).

Se registraron un 39% de AA graves (el 9% relacionados con el tratamiento), siendo este porcentaje mayor en los pacientes con carcinoma urotelial (45%; 10,5% relacionados con el tratamiento) comparado con la población de CNMP (37%). Entre los pacientes con CU los AA graves más frecuentes (> 2%) fueron ITU (5,7%), hematuria (2,7%), sepsis (2,7%), disnea (2,5%), fallo renal agudo (2,5%) y deshidratación (2,1%).

En el momento del análisis, se habían producido un 66% de muertes en los pacientes con CU tratados con atezolizumab, la mayoría debidas a la progresión de la enfermedad y alrededor de un 2% a AA.

Se registr√≥ una muerte por insuficiencia respiratoria (52 d√≠as despu√©s de la √ļltima dosis recibida) que se consider√≥ relacionada con el tratamiento con atezolizumab.

La incidencia de discontinuación del tratamiento debido a AA fue del 5,7% en los pacientes con CU, ligeramente inferior a la observada en los pacientes con CNMP (7,2%).

Al igual que otros inhibidores de PD-1/PD-L1 atezolizumab se asocia con reacciones adversas de tipo inmunológico, siendo las más frecuentes hipotiroidismo (4,7%) y neumonitis (3,1%, uno de ellos mortal). Se observaron también reacciones relacionadas con la infusión. La mayoría de las reacciones observadas fueron reversibles y se resolvieron con la interrupción del tratamiento o la administración de corticoides.

En relación a la expresión de anticuerpos anti tratamiento (ATA, de sus siglas en inglés), el 39% de los pacientes (785/2007) desarrollaron ATA. Se observó una mayor incidencia de AA grado3-4 en los pacientes ATA-positivos (47% vs. 40,1%) y de AA graves (40,5% vs. 34%).

No se han observado diferencias en seguridad en cuanto a la expresión de PD-L1.

No se dispone de datos en insuficiencia hep√°tica moderada o grave, y los datos de insuficiencia renal son limitados.

DISCUSI√ďN

Durante m√°s de dos d√©cadas, el √ļnico tratamiento que hab√≠a demostrado mejorar la supervivencia en pacientes con CU avanzado en primera l√≠nea fueron las combinaciones basadas en cisplatino, con medianas de SG de 14-15 meses y una tasa de SG a los cinco a√Īos del 5-15% (9). La quimioterapia basada en platinos continua siendo el est√°ndar de tratamiento en pacientes con CU irresecable o metast√°sico.

Atezolizumab ha sido autorizado en el tratamiento del CU tanto en pacientes que hayan recibido quimioterapia previa con platino como en aquellos no candidatos al tratamiento con cisplatino.

Por el momento no se disponen de marcadores predictores de respuesta validados que nos permitan la selección de pacientes.

CU en primera línea
Hasta el momento no existe un estándar de tratamiento en pacientes no candidatos a cisplatino. Los esquemas de quimioterapia con carboplatino o la administración en monoterapia de agentes como taxanos o gemcitabina pueden ser una opción de tratamiento para estos pacientes. En este contexto, la combinación de gemcitabina con carboplatino se ha convertido en el esquema preferido (1).

En un ensayo fase III, aleatorizado, se compar√≥ la eficacia y seguridad de dos esquema de quimioterapia con carboplatino en pacientes con CU irresecable o metast√°sico, que no hab√≠an recibido tratamiento sist√©mico previo y que no eran elegibles para recibir tratamiento con cisplatino (estado funcional de acuerdo a laOrganizaci√≥n Mundial de la Salud ≥ 2 y/o deterioro de la funci√≥n renal). Un total de 238 pacientes fueron aleatorizados en proporci√≥n 1:1 a recibir tratamiento con gemcitabina/carboplatino (GC) o metotrexato/ carboplatino/ vinblastina (M-CAVI). En cuanto a las caracter√≠sticas basales, los pacientes incluidos en el estudio ten√≠an unamediana de edad de 71 a√Īos y eran mayoritariamente hombres (78%). Un 45% ten√≠an un estado funcional de la OMS de 2. El 34% no ten√≠a ning√ļn factor de riesgo de Bajorin, el 36% ten√≠a 1 y el 30% ten√≠a 2. La variable primaria del estudio fue la SG. Las mediana de SG fueron de9,3 meses con GC y de 8,1 meses con M-CAVI, no observ√°ndose diferencias estad√≠sticamente significativas (HR 0,94 [IC 95% 0,72-1,22]; p=0,64). La mediana de SLP fue de 5,8 meses con GC y de 4,2 meses con M-CAVI. Las tasas de respuesta fueron del 36% (2,5%respuestas completas) y 21% (2,5% respuestas completas) en los brazos de GC y M-CAVI respectivamente. La mediana de ciclos recibidos fue de 4. Un 21% de los pacientes tuvieron que suspender el tratamiento por toxicidad y la mayor√≠a precisaron reducciones de dosis(78%) o retrasos en la administraci√≥n (66%). Desde el punto de vista de la seguridad, la incidencia de efectos adversos graves fue mayor en el brazo de M-CAVI (11).

Recientemente se ha autorizado en Europa pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido frente PD-1, en base a los resultados de un ensayo fase II, abierto y de un solo brazo (KEYNOTE-052), en el que se incluyeron 370 pacientes con CU localmente avanzado o metast√°sico que no eran candidatos a la quimioterapia con cisplatino (15). Los pacientes fueron incluidos en el ensayo independientemente de la expresi√≥n de PD-L1. Pembrolizumab mostr√≥ una TRO (variable primaria) del 29%, con un 7% de respuestas completas, no habi√©ndose alcanzado la mediana de duraci√≥n de la respuesta en el momento del an√°lisis. Las medianas de SLP y SG, con una mediana de seguimiento de 9,5 meses, fueron de 2,1 meses (IC 95% 1,3-9,0) y 11 meses (IC 95% 10-13,6) respectivamente, siendo la tasa de SG al a√Īo del 47%.

Los datos de eficacia de atezolizumab en pacientes no candidatos a recibir tratamiento con cisplatino proceden de la cohorte 1 del ensayo IMvigor 210 (n=119). La principal limitación de este ensayo, al igual que el de pembrolizumab, es la ausencia de un brazo control, lo que dificulta la interpretación de los resultados observados. Ante la ausencia de comparaciones directas, no queda más remedio que recurrir a comparaciones indirectas no ajustadas, con las limitaciones que ello conlleva.

La cohorte 1 del ensayo IMvigor, mostr√≥ una TRO del 22,7%, lo que podr√≠a sugerir una menor actividad antitumoral comparada con la quimioterapia con GC (14). No obstante, el porcentaje de respuestas completas parece mayor con atezolizumab (9,2%); a lo que habr√≠a que a√Īadir que un 70% de los respondedores, continuaban en respuesta en el momento del an√°lisis, tras una mediana de seguimiento de 17,2 meses. Los pacientes tratados con atezolizumab tambi√©n parecen vivir m√°s que los tratados con quimioterapia (mediana 15,9 meses vs. 9,3). Debe tenerse en cuenta, no obstante, que existen diferencias en determinados factores pron√≥stico entre las poblaciones de ambos ensayos. Los pacientes tratados con quimioterapia ten√≠an un peor estado funcional, mayor n√ļmero de pacientes presentaban deterioro de la funci√≥n renal y estado funcional 2 y mayor n√ļmero de pacientes ten√≠an 2 factores de riesgo de Bajorin.

Los resultados del ensayo de atezolizumab no parecen muy diferentes a los observados en el ensayo de pembrolizumab. En cuanto a las poblaciones incluidas en ambos ensayos, el porcentaje de pacientes con ECOG 2 fue ligeramente superior en el ensayoKEYNOTE-052 (32% vs. 20%) y tambi√©n el n√ļmero de pacientes con met√°stasis viscerales (85% vs. 66%), ambos factores de mal pron√≥stico. En ninguno de los dos ensayos se incluyeron pacientes con met√°stasis cerebrales activas ni los que presentaran enfermedad autoinmune.

Otra limitación de estos ensayos es la variable principal escogida (TRO), si bien la existencia de variables secundarias robustas, como la SG, que respalda los resultados observados en la variable principal confiere una mayor validez a estos resultados.

La compa√Ī√≠a deber√° presentar datos de un estudio fase III, aleatorizado (IMvigor 130), en el que atezolizumab en monoterapia se compara con atezolizumab y carboplatino/gemcitabina o cisplatino/gemcitabina en pacientes no candidatos a cisplatino y en aquellos que s√≠ lo son.

Recientemente, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA en base a los resultados preeliminares de los estudios que aun están en curso en carcinoma urotelial, Imvigor130 y Keynote-361 con atezolizumab y pembrolizumab respectivamente, ha restringido su uso en primera línea de tratamiento a pacientes cuyos tumores tengan una alta expresión de PD-L1. La indicación en segunda línea no se modifica. Los datos de estos estudios muestran una menor supervivencia en algunos pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que no han recibido terapia previa y cuyos tumores tienen baja expresión de PD-L1 en comparación con quimioterapia.

CU en segunda línea
La quimioterapia con platinos continua siendo el estándar de tratamiento en pacientes con CU irresecable o metastásico. Sin embargo, tras el tratamiento de primera línea las opciones son muy limitadas.

En Europa, el √ļnico tratamiento autorizado hasta el momento en este contexto es vinflunina. El principal estudio en base al cual vinflunina fue autorizada como tratamiento de segunda l√≠nea en pacientes con CU fue un ensayo fase III (n=370), aleatorizado, abierto, en el que vinflunina asociado al mejor tratamiento de soporte (MTS) se compar√≥ con el MTS. La mediana de SG (variable primaria) en el brazo experimental fue de 6,9 meses vs. 4,6 en el brazo control, con un HR de0,88 [IC 95% 0,69-1,12], no alcanz√°ndose la significaci√≥n estad√≠stica (p=0,2868) (16), aunque en un an√°lisis multivariante especificado teniendo en cuenta los factores pron√≥sticos, s√≠ se alcanzaron resultadosde eficacia con valor estad√≠sticamente significativo (p=0,036) y HR 0,77 (IC 95% 0,61; 0,98). Adem√°s demostr√≥ superioridad frente al control en t√©rminos de SLP (p=0,0012), con medianas de SLP de 3 meses y 1,5 meses para los brazos de vinflunina y controlrespectivamente y alcanz√≥ una tasa de respuesta del 8,6% (IC 95% 5,0-13,7) en forma de respuestas parciales.

Otras opciones de tratamiento utilizadas en la pr√°ctica cl√≠nica en este grupo de pacientes son los taxanos (1) y en menor medida, pemetrexed y gemcitabina (2), si bien la evidencia disponible con estos agentes es m√°s limitada y procede fundamentalmente de ensayos fase II, no aleatorizados con un reducido n√ļmero de pacientes. Docetaxel ha demostrado tasas de respuesta que oscilan entre el 6% y el 13%, con medianas de SG que se sit√ļan en torno a los 9 meses y una mediana de duraci√≥n de la respuesta de aproximadamente 4 meses (17,18). Paclitaxel, por su parte, alcanz√≥ tasas de respuesta parcial del 10% y medianas de SLP y SG de 2,2 meses y 7,2 meses, respectivamente, administrado en pauta semanal (19). En otro ensayo (n=14), la tasa de respuesta alcanzada con paclitaxel fue del 7% (20). Pemetrexed en un estudio en 47 mostr√≥ tasas de respuesta del 27,7% con medianas de duraci√≥n de la respuesta de 5 meses y medianas de SLP y SG de 2,9 y 9,6 meses respectivamente (21). En un ensayo con 30 pacientes, la TRO alcanzada con gemcitabina fue del 11%, la mediana de tiempo hasta la progresi√≥n fue de 4,9 meses y la mediana de supervivencia de 8,7(22). En un ensayo cl√≠nico fase III m√°s reciente, el porcentaje de respondedores a la quimioterapia (vinflunina, paclitaxel o docetaxel) fue del 11%, con una mediana de duraci√≥n de la respuesta de 4,3 meses y una tasa de respuesta mantenida a los 12 meses del 35% (23). La mediana de SG fue de 7,4 meses y alrededor del 31% de los sujetos segu√≠an vivos al cabo de un a√Īo.

En aquellos pacientes en los que la progresión tras el tratamiento con platino se produce más allá de los 12 meses, el retratamiento con un esquema que incluya platino podría ser otra opción, aunque la evidencia disponible es escasa (1).

Y más recientemente, se han incorporado al arsenal terapéutico los inhibidores de PD-1, pembrolizumab y nivolumab, y atezolizumab, un inhibidor de PD-L1.

Los resultados de eficacia de atezolizumab en pacientes con CU localmente avanzado o metast√°sico que han recibido tratamiento previo con platino proceden principalmente de la cohorte 2 del estudio IMvigor 210 (n=310), del ensayo IMvigor 211(n= 931) y de un ensayo fase Ia PCD4989g (N=95) (14,24).

El ensayo PCD4989g, incluyó a pacientes con diferentes tipos de tumores y previamente tratados, tras un periodo de seguimiento de 37,8 meses mostró una mediana de SG de 10,1 meses. La TRO fue del 26% con un 10% de respuestas completas y una mediana deduración de la respuesta de 22,1 meses (24).

En la población total de la cohorte 2 del ensayo IMvigor 210 atezolizumab mostró una TRO evaluada por el CRI del 15,8%, con un 6,1% de respuestas completas. Esta tasa de respuesta fue ligeramente superior cuando se evaluó por el investigador de acuerdo a criterios mRECIST (19,7% y 6,8 respuestas completas). La mediana de SG en este estudio fue de 7,9 meses.

En el ensayo IMvigor 211, un ensayo fase III, atezolizumab no consigui√≥ cumplir el objetivo principal del estudio. De acuerdo al an√°lisis jer√°rquico predefinido, atezolizumab deb√≠a demostrar superioridad a la quimioterapia en los pacientes con una mayorexpresi√≥n de PD-L1 (≥5%) para poder continuar con el an√°lisis en los dem√°s grupos. La mediana de SG en este subgrupo fue similar en los brazos experimental y control (11,1 meses con atezolizumab vs. 10,6 meses con quimioterapia, con un HR de 0,82 [IC 95% 0,63-1,21]). En un an√°lisis exploratorio de la SG en la poblaci√≥n general el HR estimado fue de 0,85 (IC 95% 0,73-0,99) y p=0,0378, por lo que quiz√°s el dise√Īo del an√°lisis pudo contribuir en la no consecuci√≥n del objetivo primario. Tal y como se desprende de las curvas de supervivencia, los pacientes tratados con atezolizumab durante los primeros 3-4 meses experimentan una mayor mortalidad que aquellos tratados con quimioterapia. A la vista de estos datos el uso de quimioterapia durante los primeros meses podr√≠a estar justificado, si bien no es posible actualmente identificar a los pacientes en los que el tratamiento con atezolizumab no estar√≠a indicado.

Cuando se comparan los resultados en función del tipo de quimioterapia recibida, atezolizumab parece ofrecer un mayor beneficio en SG comparado con taxanos (HR 0,75 [IC 95% 0,60-0,94]), sin embargo no frente vinflunina (HR 0,92 [IC 95% 0,75-1,13], si bien se debe tener en cuenta que este análisis exploratorio no estaba predeterminado.

No se observaron diferencias en la TRO entre ambos brazos de tratamiento, si bien las respuestas fueron m√°s duraderas con atezolizumab (21,7 meses vs. 7,4 meses). Los resultados de eficacia de nivolumab en pacientes con CU irresecable o metast√°sico tras fallo a un tratamiento previo basado en platino, proceden de un ensayo cl√≠nico fase I (CheckMate 275) y de un ensayo fase I/II de soporte (CheckMate 032). El ensayo CheckMate 275 fue un ensayo no controlado en el que se incluyeron un total de 270 pacientes nivolumab mostr√≥ una TRO (variable primaria) del 19,6%, con un2,3% de respuestas completas (25). Las respuestas fueron mejores en aquellos pacientes con una expresi√≥n de PD-L1 ≥ 1% y ≥ 5%, en los que el porcentaje de respondedores fue del 23,8% (4,1% respuestas completas) y 28,4% (4,9% respuestas completas) respectivamente.
En el momento del an√°lisis el 77% de los pacientes continuaban en respuesta, no habi√©ndose alcanzado las medianas de duraci√≥n de la respuesta. La actividad antitumoral de nivolumab se correlaciona con unas medianas de SG de 8,7 meses en la poblaci√≥n total y de11,3 meses en los pacientes con mayor expresi√≥n de PD-L1 (≥1% y ≥ 5%). La mediana de SLP alcanzada en la poblaci√≥n global fue de 2 meses y de 3,5 meses y 3,7 meses en los grupos con expresi√≥n dePD-L1 ≥ 1% y ≥ 5%, respectivamente. Los resultados obtenidos en el ensayo pivotal se ven reforzados por los obtenidos en el estudio de soporte, en el que se alcanz√≥ una TRO del 24% y medianas de SLP y SG de 2,78 meses y 9,72 meses, respectivamente.

Pembrolizumab se evalu√≥ mediante un ensayo fase III (KEYNOTE-045), aleatorizado, multic√©ntrico controlado con quimioterapia (paclitaxel, docetaxel o vinflunina) en el que se incluyeron 542 pacientes (15). En este ensayo las variables primarias de eficacia fueron la SG y la SLP. Pembrolizumab demostr√≥ superioridad frente a quimioterapia en t√©rminos de SG, con una mediana de SG de 10,3 meses vs. 7,4 meses con quimioterapia (HR0,73 [IC 95% 0,59-0,91]. Durante los primeros meses de tratamiento (3-4 meses) se registr√≥ un mayor n√ļmero de muertes en el brazo de pembrolizumab, tal y como se desprende del an√°lisis de las curvas de supervivencia. En un an√°lisis realizado, la presencia de met√°stasis hep√°ticas y el tiempo menor a 3 meses desde la terapia previa se identificaron como posibles factores asociados a estas muertes tempranas. Sin embargo, a partir de aproximadamente los 4 meses las curvas se separan y se mantienen separadas a lo largo de todo el periodo de seguimiento. No se observaron diferencias estad√≠sticamente significativas en la SLP entre ambos brazos de tratamiento (HR 0,98 [IC 0,81-1,19]). La TRO fue tambi√©n superior en los pacientes tratados con pembrolizumab (21% vs. 11%) y el porcentaje de pacientes que continuaban en respuesta al cabo de los12 meses (68% vs. 35%). Sin embargo, la estabilizaci√≥n de la enfermedad fue mayor con quimioterapia (17% vs. 34%). En los pacientes con una mayor expresi√≥n de PD-L1 (PD-L1≥ 10%) las medianas de SG fueron inferiores a las observadas en la poblaci√≥n general (8 meses vs. 5,2 meses) si bien el beneficio se mantiene a favor de pembrolizumab (HR 0,57 (IC 95% 0,37-0,88).

En l√≠neas generales, no existen diferencias sustanciales entre las poblaciones incluidas en los ensayos de atezolizumab, nivolumab y pembrolizumab en aquellas cuestiones m√°s relevantes, a excepci√≥n de un mayor n√ļmero de sujetos en al brazo de nivolumab que presentaron progresi√≥n/recurrencia de la enfermedad antes de los 3 meses desde la √ļltima terapia previa recibida (59% vs. 34% atezolizumab vs. 38% pembrolizumab) y que el n√ļmero de pacientes con met√°stasis hep√°ticas fue ligeramente mayor en el ensayo de pembrolizumab (34% vs. 29% atezolizumab vs. 27% nivolumab). Por otro lado, el porcentaje de pacientes del brazo control que recibieron vinflunina fue mayor en el ensayo de atezolizumab (54%) que en el de pembrolizumab (32%).

Desde el punto de vista de la seguridad, si bien el perfil de seguridad de pembrolizumab parece algo mejor que para nivolumab y atezolizumab, al menos en lo que respecta al total de EA, EA relacionados con el tratamiento, SAE, así como para los EA inmunomediados, hubo más pacientes que interrumpieron el tratamiento por EA en el grupo de pembrolizumab. Los EA más frecuentes para los tres comparadores son fatiga, prurito, disminución del apetito y nauseas, así como las infecciones del tracto urinario. Para los EA inmunomediados, el hipotiroidismo es el más frecuente en pembrolizumab y atezolizumab y los dérmicos y gastrointestinales para nivolumab. El perfil de seguridad de atezolizumab está en línea con los descritos para los otros inhibidores de los puntos de control.

En términos generales, nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab presentan un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable y globalmente mejor que el de la quimioterapia.

CONCLUSI√ďN

Atezolizumab está autorizado en el tratamiento de pacientes adultos con CU localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa que contenga platino o que no son considerados aptos para el tratamiento con cisplatino.

1ª línea

Atezolizumab en monoterapia en el tratamiento del CU localmente avanzado o metastásico en pacientes que no son candidatos al tratamiento con cisplatino, ha mostrado eficacia mediante su actividad antitumoral en un ensayo fase II, con una TRO del 22,7%, con un 9,2% de respuestas completas, no habiéndose alcanzado la mediana de duración de la respuesta en el momento del análisis, una mediana de SG de 15,9 meses y una mediana de SLP de 2,7 meses.

Atezolizumab no ha sido evaluado en pacientes con met√°stasis cerebrales activas o enfermedades autoinmunes activas.

Atezolizumab podría ser una alternativa de tratamiento a pembrolizumab en el tratamiento de CU localmente avanzado o metastásico en pacientes no candidatos a cisplatino, sin que sea posibleposicionar uno sobre otro. Tanto atezolizumab como pembrolizumab carecen de ensayos clínicos controlados en esta indicación.

Ambos agentes podrían aportar ventajas de eficacia y seguridad frente a la quimioterapia utilizada en este contexto.

El Comit√© de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA modificar√° la indicaci√≥n de atezolizumab en CU para restringirla a aquellos pacientes con tumores que expresen PD-L1≥5% en el caso de uso en primera l√≠nea de tratamiento.

2ª línea
Atezolizumab en monoterapia en el tratamiento del CU localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa con platino, ha mostrado eficacia en un ensayo fase II con una TRO del 15,8%, una mediana de SG de 7,9 meses y una mediana de SLPde 2,1 meses. En un ensayo fase III, comparado con quimioterapia, atezolizumab no cumplió el objetivo principal del estudio. En este estudio, atezolizumab alcanzó una mediana de SG de 8,6 meses vs. 8meses con quimioterapia (HR 0,85 [IC 0,73-0,99]; p=0,0378). No se observaron diferencias en la SLP y la TRO, si bien las respuestas fueron más duraderas con atezolizumab (21,7 meses vs. 7,4 meses).

Atezolizumab no ha sido evaluado en pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas o enfermedades autoinmunes activas y los datos son muy limitados en pacientes con ECOG 2. Considerando los inhibidores de PD-L1/PD-1 pembrolizumab yatezolizumab, es difícil extraer conclusiones robustas sobre si existe un mayor beneficio asociado a un tratamiento en particular, si bien, parece claro que pembrolizumab es el que presenta una mayor robustez de los datos y el que ha demostrado mejorar la SG (2,9meses frente a quimioterapia), aunque se requieren datos a largo plazo. Nivolumab carece de ensayos clínicos con comparadores activos. En cualquier caso los tres fármacos de este grupo aportan ventajas de seguridad frente a la quimioterapia en pacientes con CU,tras el fracaso a terapia previa basada en platino. Se debe tener en cuenta que no en todos los pacientes estaría indicado el uso de inmunoterapia al inicio de dicho tratamiento, por lo que se recomienda en la medida de lo posible tratar de seleccionar de manera individualizada a los mismos.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Tras la decisión de financiación y precio, el GCPT no considera necesario modificar el posicionamiento.

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  21. Sweeney CJ, Roth BJ, Kabbinavar FF, Vaughn DJ, Arning M. Phase II study of pemetrexed for second-line treatment of transitional cell cancer of the urothelium. J Clin Oncol. 2006;24(21):3451-7.

  22. Albers P, Siener R., Härtlein M. et al: Gemcitabine monotherapy as second-line treatment in cisplatin-refractory transitional cell carcinoma - prognostic factors for response and improvement of quality of life. Onkologie. 2002; 25(1): 47-52.

  23. Atezolizumab in Platinum-treated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: Clinical Experience from an Expanded Access Study in the United States. Pal SK, Hoffman- Censits J, Zheng H, Kaiser C, Tayama D, Bellmunt J. Eur Urol. 2018 Feb 22. pii: S0302-2838(18)30117-9. doi: 10.1016/j.eururo.2018.02.010.

  24. Petrylak DP, Powles T, Bellmunt J et al. Atezolizumab (MPDL3280A) Monotherapy for Patients With Metastatic Urothelial Cancer: Long-term Outcomes From a Phase 1 Study. JAMA Oncol. 2018 Apr 1;4(4):537-544.

  25. European Public Assessment Report de Opdivo® (nivolumab). Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_->_Assessment_Report_-_Variation/human/003985/WC500231654.pdf. (Acceso julio 2017).

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Marta López-Brea Piqueras

Servicio de Oncología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer y el Foro Espa√Īol de Pacientes han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.



Corrección de errores:
Con fecha 27 de julio de 2018 se ha corregido el siguiente error:

En la pág. uno, apartado Atezolizumab (Tecentriq) segundo párrafo, donde decía:

El Comit√© de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA modificar√° la indicaci√≥n de pembrolizumab en CU para restringirla a aquellos pacientes con tumores que expresen PD-L1 ≥ 5% en el caso de uso en primera l√≠nea de tratamiento.

Ha pasado a decir:

El Comit√© de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA modificar√° la indicaci√≥n de atezolizumab en CU para restringirla a aquellos pacientes con tumores que expresen PD-L1 ≥5% en el caso de uso en primera l√≠nea de tratamiento.


Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 26 de junio de 2018.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO[email protected]

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.