Carcinoma urotelial
Informe de Posicionamiento Terapéutico de nivolumab (Opdivo®) en el tratamiento de carcinoma urotelial


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de nivolumab (Opdivo®) en el tratamiento de carcinoma urotelial

IPT, 27/2018. V1

Fecha de publicación: 25 de julio de 2018

El 90% de los carcinomas de vejiga son carcinomas uroteliales (CU) o también llamados carcinomas de células transicionales (1). El término urotelial, hace referencia al epitelio que recubre las vías urinarias (urotelio o epitelio de transición), que comprenden la pelvis renal, los uréteres, la vejiga y la uretra. Más del 90% de los tumores del tracto urotelial se originan en la vejiga urinaria, mientras el 8% se corresponde con tumores originados en la pelvis renal y el restante 2% en uréteres y uretra (2).

Desde el punto de vista cl√≠nico, los tumores uroteliales de vejiga se clasifican en CU no m√ļsculo invasivo y CU m√ļsculo invasivo (3). Al diagn√≥stico, aproximadamente el 70% de los tumores se presentan sin invasi√≥n muscular. La profundidad de la invasi√≥n constituye uno de los principales factores pron√≥sticos y de tratamiento (2).

El c√°ncer de vejiga representa alrededor del 3% de todos los c√°nceres que se diagnostican en el mundo (4), siendo la incidencia tres veces mayor en hombres que en mujeres, con una mediana de edad al diagn√≥stico de 65 a√Īos (2). En Espa√Īa constituye la quinta causa de c√°ncer. En el a√Īo 2012 se diagnosticaron en nuestro pa√≠s13.789 casos (11.584 en hombres y 2.205 en mujeres) y alrededor de 5.000 pacientes fallecieron como consecuencia del mismo (4).

Las tasas de supervivencia relativa a los 5 a√Īos var√≠an entre el 97%, en estadios iniciales (estadio I) y el 22% en la enfermedad metast√°sica (estadio IV) (3).

El tabaco constituye el principal factor de riesgo de CU y se le atribuyen el 50% de los casos (5). Otros factores de riesgo, aunque menos frecuentes en nuestro medio, incluyen, la exposici√≥n ocupacional a determinados carcin√≥genos (aminas arom√°ticas o hidrocarburos arom√°ticos polic√≠clicos, utilizados en la industria de la goma y el aluminio, entre otras) o la infecci√≥n por Schistosoma haematobium, m√°s prevalente en regiones tropicales y subtropicales, principalmente de √Āfrica (3).

El tratamiento del CU va a depender principalmente del estadio de la enfermedad y del grado de invasi√≥n muscular. En estadios iniciales (enfermedad local o locorregional), la resecci√≥n transuretral del tumor seguido de mitomicina C si no existe invasi√≥n o la cistectom√≠a radical asociada a quimioterapia perioperatoria (neoadyuvante o adyuvante) en los casos de invasi√≥n muscular, constituyen el tratamiento de elecci√≥n (1). En la enfermedad avanzada no resecable o metast√°sica, el est√°ndar de tratamiento consiste en esquemas de quimioterapia con cisplatino. En caso de progresi√≥n de la enfermedad tras el tratamiento con platino, la √ļnica opci√≥n actualmente autorizada en Europa es vinflunina, un alcaloide de la vinca de tercera generaci√≥n.

En este grupo pacientes que han fracasado a una primera línea de quimioterapia con platinos, se han definido como criterios de mal pronóstico un estado funcional mayor de cero, de acuerdo al Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), niveles de hemoglobina por debajo de 10 mg/dl y la presencia de metástasis hepáticas (6).

NIVOLUMAB (OPDIVO®) (7)
Nivolumab en monoterapia est√° indicado en el tratamiento del CU localmente avanzado irresecable o metast√°sico tras fracaso a un tratamiento previo basado en platino, en adultos.

Nivolumab está autorizado también en el tratamiento de melanoma (sólo o en combinación con ipilimumab), cáncer no microcítico de pulmón (CNMP), carcinoma de células renales (CCR), linfoma de Hodgkin clásico (LHc) y cáncer de células escamosas de cabeza y cuello.

Nivolumab se presenta como un concentrado de 10 mg/ml para solución para perfusión en viales de 4 ml y 10 ml.

La dosis recomendada de nivolumab es de 240 mg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas. El tratamiento se debe prolongar mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente ya no tolere el tratamiento. No se recomienda la escalada de la dosis ni su reducción. Puede que sea necesario el retraso o la suspensión de la dosificación de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual.

Farmacología (7)
Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos-T, que se ha visto que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos-T. El acoplamiento de PD-1 con los ligandos PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos de los tumores y de otras células en el microambiente tumoral, produce la inhibición de la proliferación delos linfocitos-T y la secreción de citoquinas.

Nivolumab potencia las respuestas de los linfocitos-T incluyendo respuestas antitumorales, por medio del bloqueo de PD-1, evitando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2.

Eficacia (8)
Los datos de eficacia en base a los que nivolumab ha sido autorizado en el tratamiento del CU proceden de dos ensayos clínicos; un ensayo fase II principal (CheckMate 275) y un ensayo fase I/II de soporte (CheckMate 032).

Hay otro ensayo fase III (CheckMate 274) en marcha con nivolumab como tratamiento adyuvante en pacientes con alto riesgo de CU invasivo.

Estudio pivotal (CheckMate 275)
Se trata de un ensayo fase II, de un solo brazo, en el que se incluyeron pacientes con CU metast√°sico o irresecable que hab√≠an presentado progresi√≥n de la enfermedad o reca√≠da tras tratamiento con al menos un r√©gimen de quimioterapia basado en platino, bien para el tratamiento de la enfermedad metast√°sica o localmente avanzada pero irresecable o bien para pacientes que hab√≠an progresado o reca√≠do durante los 12 meses posteriores al tratamiento neoadyuvante o adyuvante con platino en el contexto de CU localizado con invasi√≥n muscular sometidos a cistectom√≠a. Los pacientes deb√≠an presentar enfermedad medible seg√ļn criterios RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), un estado funcional de 0 √≥ 1 de acuerdo al ECOG y no presentar met√°stasis hep√°ticas en caso de haber recibido m√°s de 2 l√≠neas de quimioterapia previas. Se determin√≥ la expresi√≥n de PD-L1 en las c√©lulas tumorales, pero no fue criterio de selecci√≥n.

Se excluyeron del ensayo los pacientes con met√°stasis cerebrales o leptomen√≠ngeas activas, pacientes con enfermedad autoinmune activa y aquellos que hubieran recibido en los 28 d√≠as previos quimioterapia, radioterapia o alg√ļn tratamiento biol√≥gico o experimental. Tampoco se permiti√≥ el tratamiento en las dos semanas previas con radioterapia paliativa, corticoides (m√°s del equivalente a 10 mg de prednisona diaria) u otro inmunosupresor.

La variable primaria del estudio fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) en todos los pacientes que participaron en el estudio, y en los pacientes con expresi√≥n tumoral de PD-L1 (tinci√≥n membranosa en ≥ 5% y ≥ 1% de las c√©lulas tumorales), evaluada por un comit√© de revisi√≥n independiente y ciego (CRI). Como variables secundarias se incluyeron la supervivencia libre de progresi√≥n (SLP) evaluada por el CRI seg√ļn criterios RECIST 1.1, la supervivencia global (SG) y laTRO evaluada por el investigador, tanto para el total de pacientes participantes en el estudio como para aquellos con expresi√≥n de PD- L1 ( ≥ 1% y ≥ 5%). En los pacientes respondedores, la duraci√≥n de la respuesta fue otra de las variables analizadas.

Un total de 270 pacientes fueron incluidos en el ensayo, a los que se administró nivolumab a una dosis de 3 mg/kg cada dos semanas en perfusión de 60 minutos. Se permitió continuar con el tratamiento más allá de la progresión a criterio del investigador si consideraba que existía beneficio clínico, no había progresión rápida de la enfermedad y el paciente tolerase bien el tratamiento. No se permitieron reducciones o aumentos de dosis, pero sí retrasos.

Los pacientes incluidos en el estudio, ten√≠an una mediana de edad de66 a√Īos (38; 90), el 14% ten√≠an 75 a√Īos o m√°s, eran mayoritariamente hombres (78%), de raza blanca (86%) y ten√≠an un estado funcional de 0√≥ 1 (54% vs 46% respectivamente). El 97% presentaban enfermedadmetast√°sica, un 84% ten√≠a met√°stasis viscerales y un 28% met√°stasis hep√°ticas. En el 73% de los casos el tumor primario estaba localizado enla vejiga urinaria y en un 17% en la pelvis renal. La mayor√≠a de los pacientes eran fumadores o ex fumadores (72%).La hemoglobina basal era < 10 g/dl en el 18% de los pacientes. Alrededor del 64% de los pacientes ten√≠a uno o m√°s factores de riesgo de Bellmunt. En cuanto alos tratamientos previamente recibidos, el 72% de los pacientes lo hab√≠an hechopara la enfermedad metast√°sica (el 29% de ellos ≥ 2 l√≠neas de tratamiento) y un 30% y 22% para neoadyuvancia o adyuvancia, respectivamente. El tratamiento con platino m√°s reciente asociado arecurrencia o progresi√≥n fue en el contexto de adyuvancia o neoadyuvancia en un 34% de los sujetos y en enfermedad metast√°sica en el 66%. La recurrencia o progresi√≥n se produjo antes de los tres meses en cerca del 60% de los casos (hubo un 6% en los que se produjo m√°sall√° de los 12 meses).

El análisis de eficacia se llevó a cabo en los pacientes que recibieron al menos una dosis de nivolumab. Se excluyeron del estudio 5 pacientes japoneses que habían sido tratados pero que fueron reclutados después del periodo de reclutamiento principal. El análisis se llevó a cabo el 30 de mayo de 2016, con una mediana de seguimiento de SG de 7 meses (0,1; 13,4). En la tabla 1 se recogen los resultados de eficacia.

La mediana de tiempo hasta la respuesta objetiva fue de 1,87 meses (1,6; 5,9) en la población total. La mayoría de los pacientes se encontraban en respuesta en el momento del análisis. Dicha respuesta se mantuvo durante 3 y 6 meses en un 96% y 27% de los sujetos, respectivamente.

Un total de 70 pacientes (26,4%) recibieron tratamiento con nivolumab (al menos una dosis) m√°s all√° de la progresi√≥n (determinada por el investigador seg√ļn criterios RECIST 1.1).

Por otro lado, el 19,6% de los sujetos (52/265) recibieron tratamiento posterior, de los que el 9,8% recibió terapia sistémica. Los tratamientos más frecuentes fueron gemcitabina (3,8%), carboplatino (1,9%), cisplatino (1,9%) y paclitaxel (1,9%).

Tabla 1. Resultados de eficacia del ensayo CheckMate 275

PD-L1
< 1%

n=143
PD-L1
≥ 1%

n=122
PD-L1
< 5%

n=184
PD-L1
≥ 5%

n=81
Población
total

n=265

Tasa de respuesta objetiva (CRI)a

n respondedores (%)

23
(16,1)
29
(23,8)
29
(15,8)
23
(28,4)
52
(19,6)

IC 95%b

10,5; 23,1
16,5; 32,3
10,8; 21,8
18,9; 39,5
15,0; 24,9

Respuesta completa, n (%)

1
(0,7)
5
(4,1)
2
(1,1)
4
(4,9)
6
(2,3)

Respuesta parcial, n (%)

22
(15,4)
24
(19,7)
27
(14,7)
19
(23,5)
46
(17,4)

Enfermedad estable, n (%)

25
(17,5)
35
(28,7)
37
(20,1)
23
(28,4)
60
(22,6)

Progresión de la enfermedad, n (%)

67
(46,9)
37
(30,3)
83
(45,1)
21
(25,9)
104
(39,2)

No posible determinar, n (%)

28
(19,6)
21
(17,2)
39
(19,0)
14
(17,3)
49
(18,5)

Tasa de respuesta objetiva (investigador)a

n respondedores (%)

29
(20,3)
32
(26,2)
35
(19,0)
26
(32,1)
61
(23,0)

IC 95%b

(14,0; 27,8)
(18,7; 35,0)
(13,6; 25,4)
(22,2; 43,4)
(18,1; 28,6)

Duración de la respuesta (CRI)

Eventos/Respondedores (% eventos)

4/23
(17,4)
6/29
(20,7)
7/29
(24,1)
3/23
(13,0)
10/52
(19,2)

Mediana, meses (IC 95%)c

NA
(7,43; NA)
NA
(7,52; NA)
7,52
(7,43; NA)
NA
NA
(7,43; NA)

Mín, Max (meses)

1,9+; 9,4+
1,9+; 9,6+
1,9+; 9,4+
1,9+; 9,6+
1,9+; 9,6+

Pacientes con respuesta mantenida

19 (82,6)
21 (72,4)
22 (75,9)
18 (78,3)
40 (76,9)

Supervivencia libre de progresión (CRI)

n eventos (%)

113 (79,0)
88 (72,1)
149 (81,0)
52 (64,2)
201 (75,8)

Mediana, meses (IC 95%)c

1,87
(1,77; 2,04)
3,55
(1,94; 3,71)
1,87
(1,81; 2,10)
3,71
(1,91; 5,55)
2,00
(1,87; 2,63)

Supervivencia global

n eventos (%)

83 (58,0)
52 (42,6)
102 (55,4)
33 (40,7)
135 (50,9)

Mediana, meses (IC 95%)b

5,95
(4,30; 8,08)
11,30
(8,74; NA)
6,24
(5,03; 9,49)
11,30
(9,63; NA)
8,74
(6,05; NA)

Tasa a los 6 meses (IC 95%)

49,7
(41,2; 57,6)
65,4
(56,2; 73,1)
51,5
(44,0; 58,5)
69,1
(57,8; 78,0)
57,0
(50,7; 62,7)
a Tasa de respuesta objetiva (Respuesta completa + Respuesta parcial) confirmada
b Basado en el método de Clopper y Pearson
c Estimado por Kaplan-Meier
NA: no alcanzada

Datos actualizados, tras un periodo de seguimiento adicional de tres meses (2 septiembre 2016), en el total de la poblaci√≥n tratada (n=270), muestran resultados similares a los alcanzados en el an√°lisis primario, con una TRO del 20% (IC 95% 15,4-25,3) y una mediana de SG de 8,57 meses (IC 95% 6,05-11,27), referidos ambos datos al total de la poblaci√≥n. La mediana de duraci√≥n de la respuesta fue de 10,35 meses (7,52; NA) en la poblaci√≥n total y en aquellos con PD-L1 <1%. En el grupo de PD-L1 ≥ 1% y ≥ 5% no se hab√≠a alcanzado y no hubo cambios en los de PD-L1 < 5%. En el momento del an√°lisis, m√°s de la mitad de los pacientes (63%) continuaban en respuesta. El 80% de los pacientes (n=217), no recibieron tratamiento posterior; en este grupo de pacientes, la mediana de SG fue ligeramente inferior a la del total de la poblaci√≥n (6,47 meses [IC 95% 4,76-9,99]), sin embargo la tasa de SG al a√Īo fue similar en ambos casos (41%).

Los resultados del an√°lisis de subgrupos sugieren TRO inferiores en los pacientes con met√°stasis hep√°ticas (8/74; 10,8%) y viscerales (35/223; 15,7%). Se observaron diferencias tambi√©n en SLP y SG en funci√≥n del tiempo transcurrido desde el √ļltimo tratamiento recibido y el tratamiento experimental as√≠ en los sujetos en los que hab√≠an pasado menos de 3 meses (n=110) las medianas de SLP y SG 1,87 meses y 5,95 meses respectivamente) fueron inferiores comparadas con las de aquellos en los que hab√≠an transcurrido entre 3 y 6 meses (n=70) (3,52 meses y 9,49 meses) o aquellos donde fue m√°s de 6 (n=85) (2,79 meses y 11,30 meses).

Estudio de soporte (CheckMate 032)

Se trata de un ensayo fase I/II, abierto, multic√©ntrico, aleatorizado dise√Īado para evaluar la eficacia y seguridad de nivolumab en monoterapia o asociado a ipilimumab en pacientes con6 tipos de tumores diferentes, incluido el CU.

Se incluyeron un total de 209 pacientes con CU que habían presentado progresión o refractariedad de la enfermedad al menos a un régimen de quimioterapia basada en platino (salvo que el paciente hubiera rechazado la quimioterapia). Los pacientes fueron aleatorizados en tres brazos de tratamiento:

  • Nivolumab 3 mg/kg (n=78)
  • Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg (n=26)
  • Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg (n=105)

La variable primaria del estudio fue la TRO evaluada por el investigador seg√ļn criterios RECIST 1.1. Las variables secundarias fueron la duraci√≥n de la respuesta, SLP seg√ļn criterios RECIST 1.1, duraciones de la respuesta y SG, evaluadas por el investigador. Tambi√©n se estudi√≥ la asociaci√≥n entre el nivel de expresi√≥n de PD- L1 y la eficacia.

La evaluación de la respuesta se realizó en condiciones basales, a las 6 semanas de iniciado el tratamiento y cada 6 semanas durante las primeras 24 semanas, para continuar cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad o retirada del tratamiento, lo que ocurriera más tarde. El tratamiento se mantuvo hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o cualquier otra causa definida en el protocolo. Se permitió el tratamiento más allá de la progresión si el paciente estaba obteniendo beneficio clínico y toleraba el fármaco. Se permitió el cruce de pacientes al brazo de nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg tras progresión confirmada de la enfermedad.

Los pacientes incluidos en el ensayo ten√≠an una mediana de edad de 66 a√Īos, la mayor√≠a eran hombres (69%), de raza blanca (92%) y presentaban un estadio IV de la enfermedad (91%). Todos ten√≠an un estado funcional ECOG de 0 √≥ 1. En cuanto a los tratamientos previos recibidos, el 67% hab√≠a recibido 2 √≥ m√°s l√≠neas previas y el 85%, 18% y 42% hab√≠a recibido tratamiento en el contexto de enfermedad metast√°sica, neoadyuvante y adyuvante, respectivamente. Casi todos los pacientes hab√≠an recibido tratamiento previo con platino (96%), la mayor√≠a para la enfermedad metast√°sica (76%) y en un 92% de los casos se asoci√≥ a recurrencia o progresi√≥n. En la mayor√≠a de los pacientes la progresi√≥n se produjo en los 12 meses posteriores al √ļltimo r√©gimen de platino recibido y en un 60% de los casos dentro de los 3 primeros meses.

Los principales resultados de eficacia se recogen en la tabla 2. En el momento del análisis (24 marzo 2016), el 77% de los pacientes había suspendido el tratamiento, siendo la progresión de la enfermedad la principal causa de discontinuación (64%).

La mediana de tiempo hasta la respuesta fue de 1,48 meses (1,0; 8,3).

Tabla 2. Resultados de eficacia del ensayo CheckMate 032

Nivolumab
n=78

Tasa de respuesta objetivaa(TRO)

Respondedores, n (%)

19 (24,4)

IC 95%b

15,3; 35,4

Respuesta completa, n (%)

5 (6,4)

Respuesta parcial, n (%)

14 (17,9)

Enfermedad estable, n (%)

22 (28,2)

Progresión de la enfermedad, n (%)

30 (38,5)

Progresión de la enfermedad, n (%)

30 (38,5)

No posible determinar, n (%)

7 (9,0)

Duración de la respuesta (DR)

Pacientes con respuesta mantenidad

13/19 (68,4)

Mediana, meses (IC 95%)c

NA (9,92; NA)

Mín, Max (meses)

4,4; 16,6+

Supervivencia libre de progresión (SLP)

Eventos, n (%)

60 (76,9)

Mediana, meses (IC 95%)c

2,78 (1,45; 5,85)

Supervivencia global (SG)

Eventos, n (%)

46 (59,0)

Mediana, meses (IC 95%)b

9,72 (7,26; 16,16)

Tasa a los 6 meses (IC 95%)

69,2 (57,7; 78,2)

Tasa a los 12 meses (IC 95%)

45,6 (34,2; 56,3)

Eficacia en función de la expresión de PD-L1

PD-L1 ≥ 1% (n=25)

TROa (IC 95%)

24,0 (9,4; 45,1)

Mediana SLP, meses (IC 95%)

2,76 (1,41; 6,51)

Mediana SG, meses (IC 95%)

9,89 (7,03; NA)

a Tasa de respuesta objetiva (Respuesta completa + Respuesta parcial) confirmada.
b Basado en el método de Clopper y Pearson.
c Estimado por Kaplan-Meier.
d De acuerdo a la √ļltima evaluaci√≥n del tumor disponible.
NA: no alcanzada.
Símbolo "+": indica un valor censurado.

Seguridad(8)

Los datos de seguridad de nivolumab en pacientes con CU localmente avanzado o metastásico que han progresado durante o después de un tratamiento con platino o en los 12 meses posteriores al tratamiento neoadyuvante o adyuvante con platino, proceden de los ensayos clínicos CheckMate 275 (n=270) y CheckMate 032 (n=78).

En el momento del an√°lisis (30 mayo 2016 y 24 marzo 2016, para los estudios CheckMate 275 y CheckMate 032 respectivamente), el 76% de los pacientes hab√≠a suspendido el tratamiento, siendo las principales causas la progresi√≥n de la enfermedad (56%) y los efectosadversos (EA) relacionados con el tratamiento (11%). El 80% de los sujetos hab√≠a recibido ≥ 90% de la intensidad de dosis planeada, con una mediana de dosis recibidas de 7,0 y una mediana de duraci√≥n del tratamiento de 3,25 meses. Un 16% y 5% fueron tratados m√°s de 9 y12 meses respectivamente (en el ensayo CheckMate 032 ese porcentaje fue ligeramente superior).

La frecuencia de EA relacionados con el tratamiento fue del 69%, siendo los más frecuentes fatiga (21%), prurito (14%), diarrea (9%), náuseas (8%) y disminución del apetito (8%). Un 19% de los sujetos presentaron EA grado 3-4, siendo los más frecuentesincremento de lipasas (2,3%) y fatiga (2%).

Se registraron EA graves relacionados con el tratamiento en un 9,5% de los pacientes, siendo el 6,6% de grado 3-4. Entre los EA graves se incluyen neumonitis (1,4%), diarrea (1,4%), fatiga (0,9%), colitis (0,6%), n√°useas (0,6%) y penfigoide (0,6%).

En el momento del análisis el 50% de los pacientes había fallecido, siendo la progresión la principal causa de muerte (44%). Se registraron 6 muertes relacionadas por el investigador con la toxicidad del fármaco, 4 en el ensayo CheckMate 275 y 2 en el ensayo CheckMate 032. Las causas fueron neumonitis (2), insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardiovascular, insuficiencia respiratoria aguda y trombocitopenia.

Entre los EA de especial interés destacan los EA dérmicos (23%) y gastrointestinales (9,5%). La mayoría fue de grado 1-2 y se consideraron relacionados con el tratamiento. En general los EA fueron manejables y se resolvieron tras la administración de tratamiento inmunosupresor (principalmente corticoides), a excepción de algunos EA de tipo endocrino donde fue preciso mantener tratamiento hormonal sustitutivo. Entre los EA de especial interés relacionado con el tratamiento se incluyen:

Dérmicos: presentes en un 23% de los pacientes. Los más frecuentes fueron prurito (13,8%), erupción cutánea (6%) y erupción maculopapular (5,2%). Hubo 6 sujetos (1,7%) que experimentaron EA grado 3-4.

Endocrinos: Se registraron en un 12,9% de los pacientes, siendo el m√°s frecuente hipotiroidismo (7,2%).

Gastrointestinales: el 9,5% de los pacientes presentaron EA gastrointestinales, principalmente diarrea (8,9%) y en menor medida colitis (0,9%). De los 3 casos de colitis 2 fueron grado 3-4.

Hep√°ticos: 14 pacientes (4%) presentaron alg√ļn EA hep√°tico, principalmente elevaci√≥n de enzimas hep√°ticas, siendo en 6 de ellos grado 3-4.

Pulmonares: se registraron en 13 pacientes (3,7%). La mayoría (12), fueron casos de neumonitis, dos de ellos grado 3-4. Además hubo un caso de enfermedad pulmonar intersticial grado 3-4.

Renales: 2,9% de los sujetos

Hipersensibilidad/reacciones asociadas a la infusión: se presentaron en 5 pacientes (1,4%), una de ellas grado 3-4.

En total, un 40,5% de los pacientes presentaron alg√ļn EA inmunorrelacionado, siendo en el 7,5% de los casos de grado 3-4.

Hubo un 4,3% de los pacientes que precisaron suspender el tratamiento debido a EA relacionados con el mismo. De éstos, un 2,9% fue debido a EA grado 3-4. La neumonitis (1,4%) y el penfigoide (0,6%) fueron los más frecuentes.

En términos generales, el perfil de seguridad de nivolumab en pacientes con CU es consistente con el observado en otros tipos de tumores (renal, melanoma, pulmón), siendo la fatiga el principal EA observado. En los ensayos de CU algunos EA de especial interés (renales, hepáticos y pulmonares) se presentaron con más frecuencia y se resolvieron algo peor que en ensayos previos.

DISCUSI√ďN

Durante m√°s de dos d√©cadas, el √ļnico tratamiento que hab√≠a demostrado mejorar la supervivencia en pacientes con CU avanzado fueron las combinaciones basadas en platino, con medianas de SG de 14-15 meses y una tasa de SG a los cinco a√Īos del 5-15% (9). La quimioterapia con platinos contin√ļa siendo el est√°ndar de tratamiento en pacientes con CU irresecable o metast√°sico. Sin embargo, tras el tratamiento de primera l√≠nea las opciones son muy limitadas.

En Europa, el √ļnico tratamiento autorizado hasta el momento en este contexto es vinflunina. El principal estudio en base al cual vinflunina fue autorizada como tratamiento de segunda l√≠nea en pacientes con CU fue un ensayo fase III (n=370), aleatorizado, abierto, en el que vinflunina asociado al mejor tratamiento de soporte (MTS) se compar√≥ con el MTS. La mediana de SG (variable primaria) en el brazo experimental fue de 6,9 meses vs 4,6 en el brazo control, con un HR de 0,88 [IC 95% 0,69-1,12], no alcanz√°ndose la significaci√≥n estad√≠stica (p=0,2868) (10), aunque en un an√°lisis multivariante especificado teniendo en cuenta los factores pron√≥sticos, s√≠ se alcanzaron resultados de eficacia con valor estad√≠sticamente significativo (p=0,036) y HR 0,77 (IC 95% 0,61;0,98). Adem√°s demostr√≥ superioridad frente al control en t√©rminos de SLP (p=0,0012), con medianas de SLP de 3 meses y 1,5 meses para los brazos de vinflunina y control respectivamente y alcanz√≥ una tasa de respuesta del 8,6% (IC 95% 5,0-13,7) en forma de respuestas parciales.

Otras opciones de tratamiento utilizadas en la pr√°ctica cl√≠nica en este grupo de pacientes son los taxanos (1) y en menor medida, pemetrexed y gemcitabina (2), si bien la evidencia disponible con estos agentes es m√°s limitada y procede fundamentalmente de ensayos fase II, no aleatorizados con un reducido n√ļmero de pacientes. Docetaxel ha demostrado tasas de respuesta que oscilan entre el6% y el 13%, con medianas de SG que se sit√ļan en torno a los 9 meses y una mediana de duraci√≥n de la respuesta de aproximadamente 4 meses (11,12). Paclitaxel, por su parte, alcanz√≥ tasas de respuesta parcial del 10% y medianasde SLP y SG de 2,2 meses y 7,2 meses, respectivamente, administrado en pauta semanal (13). En otro ensayo (n=14), la tasa de respuesta alcanzada conpaclitaxel fue del 7% (14). Pemetrexed en un estudio en 47 mostr√≥ tasas de respuesta del 27,7% con medianas de duraci√≥n de la respuesta de 5 meses y medianas de SLP y SG de 2,9 y 9,6 meses respectivamente (15). En un ensayo con 30 pacientes, la TRO alcanzada con gemcitabina fue del 11%, la medianade tiempo hasta la progresi√≥n fue de 4,9 meses y la mediana de supervivencia de 8,7 (16). En un ensayo cl√≠nico fase III m√°s reciente, el porcentaje de respondedores a la quimioterapia (vinflunina, paclitaxel o docetaxel) fue del11%, con una mediana de duraci√≥n de la respuesta de 4,3 meses y una tasa de respuesta mantenida a los 12 meses del 35% (17). La mediana de SG fue de 7,4 meses y alrededor del 31% de los sujetos segu√≠an vivos al cabo de un a√Īo.

En aquellos pacientes en los que la progresión tras el tratamiento con platino se produce más allá de los 12 meses, el retratamiento con un esquema que incluya platino podría ser otra opción, aunque la evidencia disponible es escasa (1).

Nivolumab ha sido autorizado en el tratamiento del CU irresecable o metast√°sico tras fallo a un tratamiento previo basado en platino en base a los resultados de un ensayo pivotal fase II y un ensayo fase I/II de soporte. Recientemente se han modificado las recomendaciones posol√≥gicas para nivolumab, as√≠ la dosis recomendada de nivolumab en CU es de 240 mg cada 2 semanas en perfusi√≥n intravenosa durante 30 minutos. En el ensayo pivotal, nivolumab se estudi√≥ en pacientes que hab√≠an presentado progresi√≥n o recurrencia al menos a un r√©gimen de quimioterapia con platino para la enfermedad metast√°sica o localmente avanzada pero irresecable o bien, durante los 12 meses posteriores al tratamiento perioperatorio para la enfermedad localizada. En este contexto, nivolumab alcanz√≥ una TRO del 19,6% en el total de la poblaci√≥n estudiada (8). Las respuestas fueron mejores en aquellos pacientes con una expresi√≥n de PD-L1 ≥ 1% y ≥ 5%, en los que el porcentaje de respondedores fue del 23,8% (4,1% respuestas completas) y28,4% (4,9% respuestas completas) respectivamente. En el momento del an√°lisis el 77% de los pacientes continuaban en respuesta, no habi√©ndose alcanzado las medianas de duraci√≥n de la respuesta. Laactividad antitumoral de nivolumab se correlaciona con unas medianas de SG de 8,7 meses en la poblaci√≥n total y de 11,3 meses en los pacientes con mayor expresi√≥n de PD-L1 (≥ 1% y ≥ 5%). La mediana de SLP alcanzada en la poblaci√≥n global fue de 2 meses y de 3,5 meses y 3,7 meses en los grupos con expresi√≥n de PD-L1 ≥1% y ≥ 5%, respectivamente. Los resultados obtenidos en el ensayo pivotal se ven reforzados por los obtenidos en el estudio de soporte, en el que se alcanz√≥ una TRO del 24% y medianas de SLP y SG de 2,78 meses y 9,72 meses, respectivamente.

Sobre el total de la población incluida en los estudios de nivolumab, los resultados en términos de mediana de supervivencia podrían considerarse similares a los obtenidos en ensayos previos con las alternativas disponibles hasta el momento. No obstante, la ausencia de comparaciones directas impide sacar conclusiones claras sobre la mayor o menor eficacia de nivolumab frente a la quimioterapia utiliza en este contexto.

La duración de la respuesta alcanzada con nivolumab parece mayor que con la quimioterapia, incluso en los pacientes con baja expresión de PD-L1, donde las medianas de duración de la respuesta alcanzadas, tras un periodo de seguimiento adicional de tres meses fueron de 10,35 meses.

Tal y como ya se ha visto en otros ensayos cl√≠nicos con nivolumab en otro tipo de tumores, la eficacia parece aumentar a medida que lo hace la expresi√≥n de PD-L1, sin que hasta el momento pueda establecerse un punto de corte √≥ptimo en el CU. As√≠, en la poblaci√≥n con una baja o nula expresi√≥n de PD-L1 (< 1% y < 5%), los resultados son menos prometedores, donde la TRO se sit√ļa en torno al 16% y la mediana de SG es de unos 6 meses (8). Una baja expresi√≥n de PD-L1 asociado a la presencia de determinados factores de mal pron√≥stico (estado funcional ECOG mayor de cero, met√°stasis hep√°ticas o viscerales o hemoglobina < 10 mg/dl), podr√≠a asociarse con una menor eficacia de nivolumab.

Por otra parte el tiempo transcurrido desde el √ļltimo tratamiento recibido se ha definido como un criterio de mal pron√≥stico en el contexto del CU avanzado en segunda l√≠nea. En el ensayo con nivolumab los resultados en t√©rminos de TRO y SG fueron peores en los pacientes en los que hab√≠an transcurrido menos de 3 meses (TRO:16,4%; SG: 5,95 meses) frente aquellos en los que hab√≠an transcurrido entre 3 y 6 meses (TRO: 20% ; SG: 9,49 meses) o ≥ 6 meses (TRO: 23,5% ; SG: 11,3 meses). Los pacientes con un tiempo m√°s corto desde el tratamiento previo podr√≠an considerarse ‚Äúprogresores r√°pidos‚ÄĚ y en √©stos, el beneficio de nivolumab parece menor.

La gran limitación de estos estudios es la ausencia de un brazo control, y por tanto la ausencia de datos comparados frente a la quimioterapia estándar, lo que dificulta la interpretación de los resultados, máxime en una población tan heterogénea. Otra limitación es la variable principal escogida (TRO), si bien la existencia de variables secundarias robustas, como la SG, que respalda los resultados observados en la variable principal confiere una mayor validez a estos resultados.

En este sentido, otros agentes anti PD-L1/PD-1, como pembrolizumab y atezolizumab, también han sido autorizados en el tratamiento del CU localmente avanzado o metastásico.

Los resultados de eficacia de atezolizumab en pacientes con CU localmente avanzado o metast√°sico que han recibido tratamiento previo con platino proceden del estudio pivotal IMvigor 210 y del ensayo IMvigor 211 (18,19). El ensayo IMvigor 210 fue un ensayo fase II, abierto, de dos cohortes y un solo brazo. La cohorte 2 (n=119) incluy√≥ pacientes que hab√≠an recibido al menos un r√©gimen de quimioterapia basada en platino. En la poblaci√≥n total de la cohorte 2 del ensayo IMvigor 210 atezolizumab mostr√≥ una TRO (variable primaria) evaluada por el CRI del 15,8%, con un 6,1% de respuestas completas. Esta tasa de respuesta fue ligeramente superiorcuando se evalu√≥ por el investigador de acuerdo a criterios mRECIST (19,7% y 6,8 respuestas completas). La mediana de SG, con una mediana de seguimiento de 21 meses, fue de 7,9 meses. El ensayo IMvigor 211 (n=931), fue un ensayo fase III, aleatorizado, abierto y multic√©ntrico en el que atezolizumab se compar√≥ con quimioterapia (vinflunina, paclitaxel o docetaxel). En este ensayo atezolizumab no consigui√≥ cumplir el objetivo principal del estudio. De acuerdo al an√°lisis jer√°rquico predefinido, atezolizumab deb√≠a demostrar superioridad a la quimioterapia en los pacientes con una mayor expresi√≥n de PD-L1 (≥ 5%) para poder continuar con el an√°lisis en los dem√°s grupos. La mediana de SG en este subgrupo fue similar en los brazos experimental y control (11,1 meses con atezolizumab vs. 10,6 meses con quimioterapia, con un HR de 0,82 [IC 95% 0,63-1,21]). En un an√°lisis exploratorio de la SG en la poblaci√≥n general, independientemente del nivel de expresi√≥n de PD-L1, el HR estimado fue de 0,85 (IC 0,73-0,99), y las medianas de supervivencia en los brazos experimental y control de 8,6 meses y8 meses respectivamente (p=0,0378). Cuando se comparan los resultados en funci√≥n del t√≠po de quimioterapia recibida, atezolizumab parece ofrecer un mayor beneficio en SG comparadocon taxanos (HR 0,75 [IC 95% 0,60-0,94]), sin embargo no frente vinflunina (HR 0,92 [IC 95% 0,75-1,13]). Tal y como se desprende de las curvas de supervivencia, los pacientes tratados con atezolizumab durante los primeros 3-4 meses experimentan una mayor mortalidad que aquellos tratados con quimioterapia. A la vista de estos datos el uso de quimioterapia durante los primeros meses podr√≠a estar justificado, si bien no es posible actualmente identificara los pacientes en los que el tratamiento con atezolizumab no estar√≠a indicado. No se observaron diferencias en la TRO entre ambos brazos de tratamiento, si bien las respuestas fueron m√°s duraderas con atezolizumab (21,7 meses vs. 7,4 meses).

Pembrolizumab se evalu√≥ mediante un ensayo fase III (KEYNOTE-045), aleatorizado, multic√©ntrico controlado con quimioterapia (paclitaxel, docetaxel o vinflunina) en el que se incluyeron 542 pacientes. En este ensayo las variables primarias de eficacia fueron la SG y la SLP. Pembrolizumab demostr√≥ superioridad frente a quimioterapia en t√©rminos de SG, con una mediana de SG de10,3 meses vs. 7,4 meses con quimioterapia (HR 0,73 [IC 95% 0,59-0,91]. Durante los primeros meses de tratamiento (3-4 meses) se registr√≥ un mayor n√ļmero de muertes en el brazo de pembrolizumab,tal y como se desprende del an√°lisis de las curvas de supervivencia. En un an√°lisis realizado, la presencia de met√°stasis hep√°ticas y el tiempo menor a 3 meses desde la terapia previa se identificaron como posiblesfactores asociados a estas muertes tempranas. Sin embargo, a partir de aproximadamente los 4 meses las curvas se separan y se mantienen separadas a lo largo de todo el periodo de seguimiento. No se observaron diferencias estad√≠sticamente significativas en la SLP entreambos brazos de tratamiento (HR 0,98 [IC 0,81-1,19]). La TRO fue tambi√©n superior en los pacientes tratados con pembrolizumab (21% vs. 11%) y el porcentaje de pacientes que continuaban en respuesta al cabo de los 12 meses (68% vs. 35%). Sin embargo, la estabilizaci√≥n dela enfermedad fue mayor con quimioterapia (17% vs. 34%). En los pacientes con una mayor expresi√≥n de PD-L1 (PD-L1 ≥ 10%) las medianas de SG fueron inferiores a las observadas en la poblaci√≥n general (8 meses vs. 5,2 meses) si bien el beneficio se mantiene a favor de pembrolizumab (HR 0,57 (IC 95% 0,37-0,88).

En l√≠neas generales, no existen diferencias sustanciales entre las poblaciones incluidas en los ensayos de atezolizumab, nivolumab y pembrolizumab en aquellas cuestiones m√°s relevantes, a excepci√≥n de un mayor n√ļmero de sujetos en al brazo de nivolumab que presentaron progresi√≥n/recurrencia de la enfermedad antes de los 3 meses desde la √ļltima terapia previa recibida (59% vs. 34% atezolizumab vs. 38% pembrolizumab) y que el n√ļmero de pacientes con met√°stasis hep√°ticas fue ligeramente mayor en el ensayo de pembrolizumab (34% vs. 29% atezolizumab vs. 27% nivolumab).

Por otro lado, el porcentaje de pacientes del brazo control que recibieron vinflunina fue mayor en el ensayo de atezolizumab (54%) que en el de pembrolizumab (32%).

Entre las principales limitaciones de estos estudios, adem√°s de lo indicado anteriormente para nivolumab, cabe se√Īalar que no se incluyeron, o el n√ļmero es muy reducido, pacientes con un estado funcional ECOG mayor de 1 (a excepci√≥n de 1 paciente con ECOG3 en el ensayo de nivolumab y 6 pacientes con ECOG 2 en el de pembrolizumab), hecho que podr√≠a diferir de la pr√°ctica cl√≠nica, donde no es infrecuente encontrar pacientes con estas caracter√≠sticas.

Tampoco los pacientes con met√°stasis cerebrales activas, aquellos con enfermedades autoinmunes activas o los que precisaran tratamiento inmunosupresor estuvieron representados en los ensayos con nivolumab, atezolizumab y pembrolizumab.

Desde el punto de vista de la seguridad, los EA m√°s frecuentes con nivolumab son los de tipo inmunol√≥gico, tal y como se ha visto en los ensayos realizados hasta el momento. Dichos EA, aunque fatales en algunos casos, generalmente se controlan y desaparecen con la administraci√≥n de tratamiento inmunosupresor. Cabe se√Īalar que en los ensayos con nivolumab en CU se observ√≥ una tasa de EA grado 3-4 y muertes ligeramente superior a la observada en ensayos previos.

El perfil de seguridad de pembrolizumab parece algo mejor que para nivolumab y atezolizumab, al menos en lo que respecta al total de EA, EA relacionados con el tratamiento, SAE, asi como para los EA inmunomediados, sin embargo hubo más pacientes que interrumpieron el tratamiento por EA en el grupo de pembrolizumab. Los EA más frecuentes para los tres comparadores son fatiga, prurito, disminución del apetito y nauseas, así como las infecciones del tracto urinario. Para los EA inmunomediados, el hipotiroidismo es el más frecuente en pembrolizumab y atezolizumab y los dérmicos y gastrointestinales para nivolumab.inmunoterapia al inicio de dicho tratamiento, por lo que se recomienda en la medida de lo posible tratar de seleccionar de manera individualizada a los mismos.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Nivolumab no ha sido financiado en la indicación de carcinoma urotelial.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)


Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Centro de Informaci√≥n Farmacoterap√©utica del Servizo Galego de Sa√ļde

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer y el Foro Espa√Īol de Pacientes han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.



Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 26 de junio de 2018.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
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Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.