Carcinoma urotelial
Informe de Posicionamiento Terapéutico de pembrolizumab (Keytruda®) en el tratamiento de carcinoma urotelial


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de pembrolizumab (Keytruda®) en el tratamiento de carcinoma urotelial

IPT, 26/2018. V1

Fecha de publicación: 25 de julio de 2018

El 90% de los carcinomas de vejiga son carcinomas uroteliales (CU) o también llamados carcinomas de células transicionales (1). El término urotelial, hace referencia al epitelio que recubre las vías urinarias (urotelio o epitelio de transición), que comprenden la pelvis renal, los uréteres, la vejiga y la uretra. Más del 90% de los tumores del tracto urotelial se originan en la vejiga urinaria, mientras el 8% se corresponde con tumores originados en la pelvis renal y el restante 2% en uréteres y uretra (2).

Desde el punto de vista cl√≠nico, los tumores uroteliales de vejiga se clasifican en CU no m√ļsculo invasivo y CU m√ļsculo invasivo (3). Al diagn√≥stico, aproximadamente el 70% de los tumores se presentan sin invasi√≥n muscular. La profundidad de la invasi√≥n constituye uno de los principales factores pron√≥sticos y de tratamiento (2).

El c√°ncer de vejiga representa alrededor del 3% de todos los c√°nceres que se diagnostican en el mundo (4), siendo la incidencia tres veces mayor en hombres que en mujeres, con una mediana de edad al diagn√≥stico de 65 a√Īos (2). En Espa√Īa constituye la quinta causa de c√°ncer. En el a√Īo 2012 se diagnosticaron en nuestro pa√≠s 13.789 casos (11.584 en hombres y 2.205 en mujeres) y alrededor de 5.000 pacientes fallecieron como consecuencia del mismo (4).

Las tasas de supervivencia relativa a los 5 a√Īos var√≠an entre el 97%, en estadios iniciales (estadio I) y el 22% en la enfermedad metast√°sica (estadio IV) (3).

El tabaco constituye el principal factor de riesgo de CU y se le atribuyen el 50% de los casos (5). Otros factores de riesgo, aunque menos frecuentes en nuestro medio, incluyen, la exposici√≥n ocupacional a determinados carcin√≥genos (aminas arom√°ticas o hidrocarburos arom√°ticos polic√≠clicos, utilizados en la industria de la goma y el aluminio, entre otras) o la infecci√≥n por Schistosoma haematobium, m√°s prevalente en regiones tropicales y subtropicales, principalmente de √Āfrica (3).
El tratamiento del CU va a depender principalmente del estadio de la enfermedad y del grado de invasión muscular. En estadios iniciales (enfermedad local o locorregional), la resección transuretral del tumor seguido de mitomicina C si no existe invasión o la cistectomía radical asociada a quimioterapia perioperatoria (neoadyuvante o adyuvante) en los casos de invasión muscular, constituyen el tratamiento de elección (1). En la enfermedad avanzada no resecable o metastásica, el estándar de tratamiento consiste en esquemas de quimioterapia con cisplatino. Sin embargo, alrededor de un 50% de los pacientes no son candidatos a regímenes de quimioterapia con cisplatino, debido a un pobre estado funcional, deterioro de la función renal o comorbilidades (1). Las opciones de tratamiento para estos pacientes consisten en esquemas de quimioterapia basados en carboplatino, análogo decisplatino pero menos nefrotóxico, o bien la administración de agentes como taxanos o gemcitabina en monoterapia (1).

En caso de progresi√≥n de la enfermedad tras el tratamiento con platino, la √ļnica opci√≥n actualmente autorizada en Europa es vinflunina, un alcaloide de la vinca de tercera generaci√≥n.

En este grupo pacientes que han fracasado a una primera línea de quimioterapia con platinos, se han definido como criterios de mal pronóstico un estado funcional mayor de cero, de acuerdo al Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), niveles de hemoglobina por debajo de 10 mg/dl y la presencia de metástasis hepáticas (6).

PEMBROLIZUMAB (KEYTRUDA®) (7)

Pembrolizumab en monoterapia est√° indicado en el tratamiento del CU localmente avanzado o metast√°sico en adultos que hayan recibido quimioterapia previa basada en platino o en pacientes adultos que no son candidatos a quimioterapia basada en platino.

El Comit√© de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA modificar√° la indicaci√≥n de pembrolizumab en CU para restringirla a aquellos pacientes con tumores que expresen PD-L1 ≥10% en el caso del uso en primera l√≠nea de tratamiento.

Pembrolizumab está autorizado también en el tratamiento del melanoma, cáncer no microcítico de pulmón (CNMP) y linfoma de Hodgkin clásico (LHc).

Pembrolizumab se presenta en un vial de 50 mg polvo para concentrado para solución para perfusión y como concentrado de 25 mg/ml para solución para perfusión en viales de 4 ml.

La dosis recomendada de pembrolizumab es de 200 mg en carcinoma urotelial, administrado por una perfusi√≥n intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir tratamiento hasta progresi√≥n de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se han observado respuestas at√≠picas (por ej., un aumento transitorio inicial del tama√Īo tumoral o nuevas lesiones peque√Īas dentro de los primeros meses, seguido por una reducci√≥n del tama√Īo del tumor). Se recomienda continuar el tratamiento en pacientes cl√≠nicamente estables con evidencia inicial de progresi√≥n de la enfermedad hasta que se confirme la progresi√≥n de la enfermedad.

No se recomienda la escalada de la dosis ni su reducción. Puede que sea necesario el retraso o la suspensión de la dosificación de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual.

Farmacología(7)

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, que se une al receptor de muerte celular programada-1 (PD-1) y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de las células T que se ha demostrado que está involucrado en el control de las respuestas inmunitarias de las células T.

Pembrolizumab potencia las respuestas de las células T, incluyendo las respuestas antitumorales, mediante el bloqueo de PD-1, unido a PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos y que se pueden expresar por tumores u otras células en el microambiente tumoral.

Eficacia (7,8)

Pembrolizumab en pacientes con CU que han recibido quimioterapia previa basada en platino (estudio KEYNOTE-045)

La eficacia y seguridad de pembrolizumab se investigaron en el ensayo fase III KEYNOTE-045, multic√©ntrico, aleatorizado (1:1), controlado y abierto, de pembrolizumab vs. paclitaxel, docetaxel o vinflunina, para el tratamiento del CU localmente avanzado o metast√°sico en pacientes con progresi√≥n de la enfermedad durante o despu√©s de quimioterapia basada en platino. Los pacientes deb√≠an haber recibido una primera l√≠nea de tratamiento basado en platino enestadios localmente avanzados/metast√°sicos de la enfermedad o bien como tratamiento neoadyuvante/adyuvante, y haber tenido recidiva/progresi√≥n ≤12 meses despu√©s de haber completado el tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=270) o la terapia de elecci√≥n del investigador, que inclu√≠a cualquiera de los siguientes reg√≠menes de quimioterapia, todos ellos administrados por v√≠aintravenosa cada 3 semanas (n=272): paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), docetaxel 75 mg/m2 (n=84) o vinflunina 320 mg/m2 (n=87). Los pacientes recibieron pembrolizumab hasta toxicidad inaceptable oprogresi√≥n de la enfermedad. El tratamiento pod√≠a continuar despu√©s de la progresi√≥n si el paciente estaba cl√≠nicamente estable y se consideraba que estaba obteniendo beneficio cl√≠nico seg√ļn el investigador. Los pacientes sin progresi√≥n de la enfermedad pod√≠anrecibir tratamiento hasta 24 meses. El ensayo excluy√≥ a los pacientes con enfermedad autoinmune, una enfermedad que precisara inmunosupresi√≥n y a los pacientes que hab√≠an recibido m√°s de dos l√≠neas previas de quimioterapia sist√©mica para el tratamiento delc√°ncer urotelial metast√°sico. Los pacientes fueron estratificados en base a : ECOG 0 √≥ 1 vs 2, presencia de met√°stasis hep√°ticas (si vs no), concentraci√≥n de hemoglobina (<10g/dl vs ≥10 g/dl) y tiempo desde la √ļltima dosis de quimioterapia (≤3 meses vs. ≥3 meses). Lospacientes con un estado funcional ECOG de 2 deb√≠an tener una hemoglobina ≥10 g/dl, no pod√≠an tener met√°stasis hep√°ticas y deb√≠an haber recibido la √ļltima dosis de su pauta posol√≥gica de quimioterapia previa ≥3 meses antes de la entrada en el estudio. La evaluaci√≥n del estado tumoral se realiz√≥ a las 9 semanas despu√©s dela primera dosis, luego cada 6 semanas durante el primer a√Īo, seguido posteriormente por la evaluaci√≥n cada 12 semanas.

Las caracter√≠sticas basales de los 542 pacientes aleatorizados en el ensayo KEYNOTE-045 fueron: mediana de edad de 66 a√Īos (rango: 26 a 88), 58% de 65 a√Īos o m√°s; 74% varones; 72% de raza blanca y 23% de raza asi√°tica; 56% con estado funcional ECOG de 1 y 1% con estado funcional ECOG de 2 y 96% con enfermedad M1 y4% con enfermedad M0. El 87% de los pacientes ten√≠an met√°stasis viscerales, incluido un 34% con met√°stasis hep√°ticas. El 86% ten√≠aun tumor primario en las v√≠as urinarias inferiores y el 14% ten√≠a un tumor primario en las v√≠as urinarias superiores. El 15% de los pacientes tuvo progresi√≥n de la enfermedad despu√©s dequimioterapia previa neoadyuvante o adyuvante con platino. El 21% hab√≠a recibido dos tratamientos sist√©micos previos en el contexto metast√°sico. El 76% de los pacientes hab√≠a recibido cisplatino previamente, el 23% hab√≠a recibido carboplatino previamente y el1% hab√≠a sido tratado con otros tratamientos basados en platino. El 55% de los pacientes presentaban PD-L1<1%, siendo los porcentajes en el caso de PD-L1≥10% del 33% en el brazo control y del 27,4% en el grupo de pembrolizumab.

Las co-variables principales de eficacia fueron la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresi√≥n (SLP) evaluadas mediante una revisi√≥n central independiente enmascarada (RCIE) usando los criterios RECIST v1.1., tanto en la poblaci√≥n total como en la poblaci√≥n que ten√≠an una puntuaci√≥n positiva combinada (PPC) de PD-L1≥1% y en la que ten√≠a PD-L1 (PPC ≥10%). Las variables secundarias fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) (evaluada mediante RCIE usando los RECIST v1.1) y la duraci√≥n de la respuesta. La tabla 1 resume las variables de eficacia para la poblaci√≥n por intenci√≥n de tratar. En la figura 1 se muestra la curva de Kaplan- Meier para la SG. El ensayo demostr√≥ mejoras estad√≠sticamente significativas en la SG y en la TRO en los pacientes aleatorizados a pembrolizumab en comparaci√≥n con los que recibieron quimioterapia. No hubo diferencia estad√≠sticamente significativa entre pembrolizumab y la quimioterapia en la SLP, siendo la diferencia de medianas de SLP favorable al brazo de quimioterapia en 1,2 meses. Las variables secundarias fueron la TRO (evaluada mediante RCIE usando los RECIST v1.1) y la duraci√≥n de la respuesta.

Tabla 1: Resultados de eficacia del ensayo KEYNOTE-045

Variable

Pembrolizumab
200 mg cada 3 semanas
n=270
Quimioterapia

n=272

SG

N√ļmero (%) de pacientes con evento

155 (57%)

179 (66%)

Cociente de riesgo (Hazard ratio)*
(IC del 95%)

0,73 (0,59, 0,91)

Valor de p

0,002

Mediana en meses (IC del 95%)

10,3 (8,0, 11,8)

7,4 (6,1, 8,3)

SLP

N√ļmero (%) de pacientes con evento

218 (81%)

219 (81%)

Cociente de riesgo (Hazard ratio)*
(IC del 95%)

0,98 (0,81, 1,19)

Valor de p

0,416

Mediana en meses (IC del 95%)

2,1 (2,0, 2,2)

3,3 (2,3, 3,5)

Tasa de respuesta objetiva

% de TRO (IC del 95%)

21% (16, 27)

11% (8, 16)

Valor de p§

0,001

Respuesta completa

7%

3%

Respuesta parcial

14%

8%

Enfermedad estable

17%

34%

Duraci√≥n de la respuesta‡¶

Mediana en meses (rango)

No alcanzada
(1,6+, 15,6+)

4,3
(1,4+, 15,4+)

N√ļmero (%#) de pacientes con duraci√≥n ≥6 meses

41 (78%)

7 (40%)

N√ļmero (%#) de pacientes con duraci√≥n ≥12 meses

14 (68%)

3 (35%)

* Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab en comparación con quimioterapia) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.

† Basado en la prueba de orden logar√≠tmico estratificada.

‡ Evaluada mediante revisi√≥n central independiente enmascarada (RCIE) usando los criterios RECIST 1.1.

§ Basado en el m√©todo de Miettinen y Nurminen.

¶ Basado en los pacientes con una mejor respuesta global como respuesta completa o parcial confirmada.

# Basado en la estimación de Kaplan-Meier.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global en el ensayo KEYNOTE-045 (población por intención de tratar)



En la figura 2 y 3 se muestran los resultados de la SG y SLP evaluados por RCIE seg√ļn criterios RECIST v1.1 en los subgrupos de PD-L1<1% y PD-L1>1% del estudio KEYNOTE-045 con fecha de corte de datos 07-Sep-2016.


Figura 2. SG subgrupos PD-L1 del estudio KEYNOTE-045


Figura 3. SLP subgrupos PD-L1 del estudio KEYNOTE-045



En el ensayo KEYNOTE-045 se realiz√≥ un an√°lisis en los pacientes que ten√≠an una puntuaci√≥n positiva combinada (PPC) de PD-L1 <10% [pembrolizumab: n=186 (69%) frente a quimioterapia: n=176 (65%)] o ≥10% [pembrolizumab: n=74 (27%) frente a quimioterapia: n=90 (33%)] tanto en el grupo tratado con pembrolizumab como en el de quimioterapia. En la tabla 2 se muestran la SG y SLP por expresi√≥n de PD-L1.

Los resultados comunicados por los pacientes (PRO) se evaluaron usando el QLQ-C30 de la EORTC. Se observ√≥ un tiempo prolongado hasta el deterioro en el estado de salud global/CdV (calidad de vida) del QLQ-C30 de la EORTC en los pacientes tratados con pembrolizumab en comparaci√≥n con la quimioterapia de elecci√≥n del investigador (HR 0,70; IC del 95% 0,55-0,90). A lo largo de 15 semanas de seguimiento, los pacientes tratados con pembrolizumab tuvieron un estado de salud global/CdV estable, mientras que los tratados con la quimioterapia de elecci√≥n del investigador tuvieron unadisminuci√≥n del estado de salud global/CdV. Estos resultados se deben interpretar en el contexto del dise√Īo de ensayo abierto y, por tanto, se deben tomar con precauci√≥n.


Tabla 2: SG y SLP por expresión de PD-L1

Fecha corte:
18Ene2017

SG por expresión de PD-L1*

Cociente de riesgo
(Hazard Ratio)
(IC95%)

p-valor

Expresión de PD-L1

Pembrolizumab
(n=270)

Control
(n=272)

CPS < 10%

10,8 (8,0-13,9)

7,7 (6,8-9,7)

0,76 (0,58-0,98)

CPS ≥ 10%

8,0 (5,0-12,3)

5,2 (4,0-7,4)

0,57 (0,38-0,86)

0,00335

CPS < 1%

9,6 (6,9-11,6)

7,5 (6,6-9,7)

0,89 (0,66-1,20)

CPS ≥ 1%

11,3 (7,7-16,0)

6,9 (4,7-8,8)

0,59 (0,42-0,83)

0,00092

SLP por expresión de PD-L1*

CPS < 10%

2,1 (2,0-2,3)

3,3 (2,2-4,2)

1,00 (0,79-1,26)

CPS ≥ 10%

2,1 (1,9-2,1)

3,2 (2,2-3,5)

0,94 (0,65-1,35)

0,33449

CPS < 1%

2,1 (2,0-2,3)

3,3 (2,2-4,7)

1,07 (0,82-1,39)

CPS ≥ 1%

2,1 (2,0-2,4)

3,2 (2,2-3,4)

0,92 (0,68-1,24)

0,26416


Pembrolizumab en pacientes con CU no candidatos a quimioterapia basada en cisplatino (estudio KEYNOTE-052)

La eficacia y seguridad de pembrolizumab se investigaron en el ensayo fase II KEYNOTE-052, multic√©ntrico, abierto, para el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metast√°sico en pacientes que no eran candidatos a quimioterapia basada en cisplatino. Los pacientes recibieron pembrolizumab a una dosis de 200 mg cada 3 semanas hasta toxicidad inaceptable o progresi√≥n de la enfermedad. El tratamiento pod√≠a continuar m√°s all√° de la progresi√≥n si el paciente estaba cl√≠nicamente estable y el investigador consideraba que estaba obteniendo beneficio cl√≠nico. Los pacientes sin progresi√≥n de la enfermedad pod√≠an tratarse hasta24 meses. El ensayo excluy√≥ a los pacientes con enfermedad autoinmune o una enfermedad que precisara inmunosupresi√≥n. La evaluaci√≥n del estado tumoral se realiz√≥ a las 9 semanas despu√©s de la primera dosis, luego cada 6 semanas durante el primer a√Īo, seguido posteriormente por la evaluaci√≥n cada 12 semanas.

Entre los 370 pacientes con carcinoma urotelial que no eran candidatos a quimioterapia basada en cisplatino, las caracter√≠sticas basales fueron: mediana de edad de 74 a√Īos (82% de 65 a√Īos o m√°s); 77% varones y 89% de raza blanca y 7% de raza asi√°tica. El 87%ten√≠a enfermedad M1 y el 13% ten√≠a enfermedad M0. El 85% de los pacientes ten√≠a met√°stasis viscerales, incluido un 21% con met√°stasis hep√°ticas. Entre las razones para no ser candidatos a cisplatino estaban: aclaramiento basal de creatinina <60 ml/min (50%), estado funcional ECOG de 2 (32%), estado funcional ECOG de 2 y aclaramiento basal de creatinina <60 ml/min (9%) y otros (insuficiencia card√≠aca de clase III, neuropat√≠a perif√©rica de grado 2 o mayor y p√©rdida auditiva de grado 3 o mayor; 9%). El 90% de los pacientes nunca hab√≠a recibido tratamiento y el 10% hab√≠a recibido quimioterapia previa adyuvante o neoadyuvante basada en platino. El 81% ten√≠a un tumor primario en las v√≠as urinarias inferiores y el19% de los pacientes ten√≠a un tumor primario en las v√≠as urinarias superiores.

La variable principal de eficacia fue la TRO evaluada mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1. Las variables secundarias de eficacia fueron la duración de la respuesta, la SLP y la SG. La tabla3 resume las variables de eficacia para la población del ensayo de acuerdo a una mediana de seguimiento de 9,5 meses en todos los pacientes.

Tabla 3: Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-052

Variable

N=370

Tasa de respuesta objetiva*

% de TRO (IC95%)

29,2% (24,6, 34,1)

Tasa de control de la enfermedad**

47%

Respuesta completa

7%

Respuesta parcial

22%

Enfermedad estable

18%

Duración de la respuesta

Mediana en meses (rango)

No alcanzada
(1,4+, 19,6+)

% con duraci√≥n ≥6 meses

82%***

Tiempo hasta la respuesta

Mediana en meses (rango)

2,1 (1,3, 9,0)

SLP*

Mediana en meses (IC95%)

2,3 (2,1, 3,4)

Tasa de SLP a los 6 meses

33,8%

Tasa de SLP a los 12 meses

21,8%

SG*

Mediana en meses (IC95%)

11,0 (10,0, 13,6)

Tasa de SG a los 6 meses

67,4%

Tasa de SG a los 12 meses

46,8

Fecha corte: 09-Mar-2017
*Evaluada mediante una revisión central independiente enmascarada (RCIE) usando los criterios RECIST 1.1
**Basada en la mejor respuesta de enfermedad estable o mejor
***Basado en las estimaciones de Kaplan-Meier, incluye 77 pacientes con respuestas de 6 meses o m√°s

Se realiz√≥ un an√°lisis en el ensayo KEYNOTE-052 en pacientes que ten√≠an una PPC de PD-L1 <10% (n=251; 68%) o ≥10% (n=110;30%) (tabla 4).

Tabla 4: TRO por expresión de PD-L1 por RCIE-RECIST 1.1.

Fecha corte:
09-Mar-2017

% de TRO por expresión de PD-L1* (IC95%)

Expresión de PD-L1

Pembrolizumab

CPS < 10%

21,1% (16,2-26,7)

CPS ≥ 10%

47% (37,7-57,0)

CPS < 1%

16,5% (9,1-26,5)

CPS ≥ 1%

23,3% (17,2-30,3)


Seguridad (7,8)

El perfil de seguridad se basa en 3.830 pacientes tratados con pembrolizumab en los ensayos clínicos para melanoma avanzado, CPNM, LHc o carcinoma urotelial con cuatro regímenes de dosificación (2 mg/kg cada 3 semanas, 200 mg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas). En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) con pembrolizumab fueron fatiga (21%), prurito (16%), erupción (13%), diarrea (12%) y náuseas (10%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas fueron de intensidad de Grado 1 o 2. Las reacciones adversas más graves fueron las relacionadas con el sistema inmunitario (neumonitis, colitis, hepatitis, nefritis, endocrinopatías y reacciones cutáneas) y reacciones graves asociadas a la perfusión.

El perfil de seguridad de pembrolizumab en pacientes con CU localmente avanzado o metastásico, se basa los estudios KEYNOTE-045 y KEYNOTE-052, en 266 y 370 pacientes respectivamente, siendo en términos generales consistente con el observado en otros tipos de tumores (melanoma, pulmón), y la frecuencia de eventos adversos (EA) en los ensayos de CU comparables, siendo la fatiga el principal EA observado.

Pembrolizumab se asocia más frecuentemente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. La mayoría de éstas, incluyendo las reacciones graves, se resolvieron después de iniciar el tratamiento médico adecuado (corticoides u otros inmunosupresores sistémicos) o de suspender temporal o definitivamente el tratamiento con pembrolizumab.

Antes de iniciar el tratamiento, los m√©dicos deben valorar el retraso del inicio del efecto de pembrolizumab en pacientes con peores caracter√≠sticas pron√≥sticas y/o enfermedad agresiva. En el CU, se observ√≥ un mayor n√ļmero de muertes en el plazo de 2 meses con pembrolizumab en comparaci√≥n con la quimioterapia. Los factores asociados con las muertes tempranas fueron la progresi√≥n r√°pida de la enfermedad con el tratamiento previo con platino y las met√°stasis hep√°ticas.

En general, el patrón de EA relacionados con pembrolizumab en los estudios KEYNOTE-045 y KEYNOTE-052 es comparable al conjunto de datos de seguridad de referencia.

Pembrolizumab en pacientes con CU que han recibido quimioterapia previa basada en platino (estudio KEYNOTE-045)

En el estudio KEYNOTE-045 la mediana de seguimiento fue de 12 meses mientras que para el estudio KEYNOTE-052 fue de 11. La duraci√≥n del tratamiento fue menor en estos estudios respecto al totalde la poblaci√≥n tratada con pembrolizumab (3,45 meses y 3,4 respectivamente, frente a 4,86 meses) por menor n√ļmero de dosis administradas (6 y 5 respectivamente, vs. 8).

El 35,7% y 16% y de los pacientes tratados con pembrolizumab recibieron tratamiento durante 6 meses o m√°s y 12 meses o m√°s, respectivamente.

En t√©rminos generales, el 93,2% de los pacientes tratados con pembrolizumab y el 98% de los tratados con quimioterapia presentaron alg√ļn EA, de los que un 60,9% y el 90,2%, respectivamente estuvieron relacionados con el tratamiento. Hubo un52,3% frente a 62,7% de EA grado 3-4, siendo el 15% y el 49,4% relacionado con el tratamiento en el grupo experimental y el control.

Los EA m√°s frecuentes con pembrolizumab fueron fatiga (25,6%), prurito (23,7%), disminuci√≥n del apetito (21,4%), y n√°useas (20,7%), mientras que en el grupo control los EA observados con una frecuencia ≥20% fueron alopecia (38,8%), anemia (35,7%), fatiga (33,7%), estre√Īimiento (31,8%), nauseas (28,6%), disminuci√≥n del apetito (20,8%) y astenia (20,8%).

Los EA m√°s frecuentes relacionados con el tratamiento con pembrolizumab fueron: prurito (19,5%), fatiga (13,9%), nausea (10,9%), mientras que en el grupo control fueron alopecia (37,6%), fatiga (27,8%), anemia (24,7%), nausea (24,3%) y estre√Īimiento (20,4%). Con la excepci√≥n del prurito, los EA m√°s comunes relacionados con el tratamiento se dieron con frecuencia menor o similar que en el grupo control.

En el grupo de pembrolizumab, los AE grado ≥3 m√°s frecuentes fueron neumonitis (1,5%), aumento de AST (1,1%), diarrea (1,1%) y fatiga (1,1%), mientras que en el grupo control neutropenia (13,3%), disminuci√≥n neutr√≥filos (12,2%), anemia (7,8%), neutropenia febril (7,1%) y disminuci√≥n de gl√≥bulos blancos (5,1%).

Los EA graves relacionados con el tratamiento fueron menores en el brazo experimental que en el brazo control (10,2% vs. 22,4%) así como la discontinuación del tratamiento debido a EA relacionados con el tratamiento (11% vs. 5,6%).

Los EA graves observados con una frecuencia ≥2% en el grupo de pembrolizumab fueron infecciones del tracto urinario (4,5%), neumon√≠a (3,4%), anemia (2,6%) y neumonitis (2,3%). Con excepci√≥n de neumonitis y colitis, los EA graves se dieron con una frecuencia menor o similar que en el grupo control, siendo en este grupo el EA grave m√°s frecuente la neutropenia febril (5,9%).

La proporción de pacientes tratados con pembrolizumab que precisaron interrupciones por EA relacionados con el tratamiento fue del 10,5%, similar a la observada en el grupo control (15,7%). Los EA más frecuentes que llevaron a interrumpir el tratamiento en el brazo experimental fueron colitis y diarrea (1,1% cada uno) y en el brazo control anemia (4,7%), neutropenia (2%), astenia (1,6%), disminución de neutrófilos (1,6%) y reacciones relacionadas con la perfusión (1,2%).

En el ensayo KEYNOTE-045 se registraron 21 muertes, 13 (4,9%) en el grupo de pembrolizumab y 8 (3,1%) en el grupo control dentro de los 90 d√≠as de la √ļltima dosis. Una de las muertes en el grupo de pembrolizumab se debi√≥ a neumonitis, las dem√°s muertes de los sujetos que recibieron pembrolizumab se consideraron m√°s relacionadas con la progresi√≥n de la enfermedad y con las infecciones o con la complicaci√≥n de la cirug√≠a por perforaci√≥n gastrointestinal. No se identificaron nuevas alertas de seguridad despu√©s de la revisi√≥n de las muertes.

Los EA de especial interés incluyen principalmente los de tipo inmunológico. La frecuencia de aparición de estos EA entre los pacientes tratados con pembrolizumab fue del 16,9% vs. 7,5% en el grupo de quimioterapia, siendo los más frecuentes hipotiroidismo (6,4%), neumonitis (4,1%), hipertiroidismo (3,8%), colitis (2,3), reacciones asociadas a la perfusión (0,8%) y EA dérmicos (0,8%). En general su frecuencia y gravedad están en línea con lo ya descrito para pembrolizumab, no identificándose nuevos EA inmunomediados asociados con pembrolizumab.

Pembrolizumab en pacientes con CU no candidatos a quimioterapia basada en cisplatino (estudio KEYNOTE-052)

En el estudio KEYNOTE-45 la mediana de seguimiento fue de 11 meses, mediana de duraci√≥n del tratamiento de 3,4 meses. El 42,4%, 19,5% y 2,4% de los pacientes tratados con pembrolizumab recibieron tratamiento durante ≤3 meses, ≥6 meses y ≥12 meses respectivamente.

Los EA m√°s frecuentes con pembrolizumab fueron fatiga (31,1%), disminuci√≥n del apetito (21,6%), y estre√Īimiento (21,1%), mientras que los EA relacionados con pembrolizumab m√°s comunes fueron fatiga (16,8%), prurito (14,6%) y rash (9,7%).

El aumento de fosfatasa alcalina y creatinina en sangre se dio con mayor frecuencia que los hasta ahora informados con pembrolizumab, si bien no estuvieron relacionados con el tratamiento.

El 53,8% de los pacientes experimentaron al menos un EA grado ≥3, siendo m√°s frecuente infecciones urinarias (9,5%) y anemia (7,0%).

El 11,6% de los pacientes experimentaron EA relacionados con pembrolizumab por el que interrumpieron el tratamiento, siendo el aumento de ALT (1,6%), aumento de AST (1,1%) y diarrea (1,1%) los m√°s frecuentes.

El porcentaje de EA grado ≥3 con pembrolizumab fue del 15,7%, siendo los m√°s frecuentes fatiga (2,2%), aumento de fosfatasa alcalina en sangre (1,4%), colitis (1,1%) y debilidad muscular (1,1%). no encontr√°ndose EA relacionados con el tratamiento propiamente dicho.

La frecuencia de EA graves hasta 90 d√≠as despu√©s de la √ļltima dosis de pembrolizumab fue 41,4%, siendo la infecci√≥n del tracto urinario (6,2%), insuficiencia renal aguda, hematuria, neumon√≠a y urosepsis (2,7% cada uno), los que se dieron con mayor frecuencia.

Un 5% de los pacientes discontinuaron el tratamiento debido a EA relacionados con el mismo. En total murieron 18 (4,9%) pacientes debido a un EA durante el ensayo. Un paciente tuvo tiroiditis y miositis aproximadamente 20 días después del inicio del tratamiento, relacionándose con pembrolizumab. No se identificaron nuevas alertas de seguridad tras la revisión de las muertes.

Los EA de especial interés incluyen principalmente los de tipo inmunológico. En general su frecuencia y gravedad están en línea con lo descrito para pembrolizumab, no identificándose nuevos EA inmunomediados asociado con pembrolizumab.

DISCUSI√ďN


Durante m√°s de dos d√©cadas, el √ļnico tratamiento que hab√≠a demostrado mejorar la supervivencia en pacientes con CU avanzado fueron las combinaciones basadas en cisplatino, con medianas de SG de 14-15 meses y una tasa de SG a los cinco a√Īos del 5-15% (9). La quimioterapia con platinos continua siendo el est√°ndar de tratamiento en pacientes con CU irresecable o metast√°sico (10).

Pembrolizumab ha sido autorizado en el tratamiento del CU tanto en pacientes que hayan recibido quimioterapia previa con platino como en aquellos no candidatos al tratamiento con platino.

CU en primera línea
Hasta el momento no existe un estándar de tratamiento en pacientes no candidatos a cisplatino. Los esquemas de quimioterapia con carboplatino o la administración en monoterapia de agentes como taxanos o gemcitabina pueden ser una opción de tratamiento para estos pacientes. En este contexto, la combinación de gemcitabina con carboplatino (GC) se ha convertido en el esquema más utilizado (1).

En un ensayo fase III, aleatorizado, se compar√≥ la eficacia y seguridad de dos esquema de quimioterapia con carboplatino en pacientes con CU irresecable o metast√°sico, que no hab√≠an recibido tratamiento sist√©mico previo y que no eran elegibles para recibir tratamiento con cisplatino (estado funcional de acuerdo a la Organizaci√≥n Mundial de la Salud de 2 y/o deterioro de la funci√≥n renal). Un total de 238 pacientes fueron aleatorizados en proporci√≥n1:1 a recibir tratamiento con GC o metotrexato/carboplatino/ vinblastina (M-CAVI). En cuanto a las caracter√≠sticas basales, los pacientes incluidos en el estudio ten√≠an una mediana de edad de 71 a√Īos y eran mayoritariamente hombres (78%). Un 45% ten√≠an un estado funcional de la OMS de 2. El 34% no ten√≠a ning√ļn factor de riesgo de Bajorin (estado funcional ECOG > 0 y la presencia de met√°stasis viscerales), el 36% ten√≠a 1 y el 30% ten√≠a 2. La variable primaria del estudio fue la SG. Las medianas de SG fueron de 9,3 meses con GC y de 8,1 meses con M-CAVI, no observ√°ndose diferencias estad√≠sticamente significativas (HR 0,94 [IC 95% 0,72-1,22]; p=0,64). La mediana de SLP fue de 5,8 meses con GC y de 4,2 meses con M-CAVI. Las tasas de respuesta fueron del 36% (2,5% respuestas completas) y 21% (2,5% respuestas completas) enlos brazos de GC y M-CAVI respectivamente. La mediana de ciclos recibidos fue de 4. Un 21% de los pacientes tuvieron que suspender el tratamiento por toxicidad y la mayor√≠a precisaron reducciones de dosis (78%) o retrasos en la administraci√≥n (66%). Desde el puntode vista de la seguridad, la incidencia de efectos adversos graves fue mayor en el brazo de M-CAVI (11).

En el ensayo KEYNOTE-052, pembrolizumab, mostr√≥ una TRO del 29%, con un 7% de respuestas completas, no habi√©ndose alcanzado la mediana de duraci√≥n de la respuesta en el momento del an√°lisis. Las medianas de SLP y SG, con una mediana de11 meses (IC 95% 10-13,6) respectivamente, siendo la tasa de SG al a√Īo del 47%. La TRO de acuerdo al nivel de expresi√≥n de PD-L1 , medida en la c√©lula tumoral y en c√©lulas inmunes que infiltran el tumor (< 10% vs. ≥ 10%) fue del 21% vs. 47% respectivamente (8).

Las características basales y las características pronósticas de la enfermedad en la población del ensayo KEYNOTE-052 incluyeron una proporción de pacientes candidatos a quimioterapia en combinación o en monoterapia basadas en carboplatino en los que el beneficio todavía no se ha evaluado en un ensayo comparativo. No se dispone de datos de seguridad y eficacia en pacientes más debilitados (p. ej., estado funcional ECOG 3), no considerados candidatos a quimioterapia. En ausencia de estos datos, pembrolizumab se debe usar con precaución en esta población después de la valoración cuidadosa de la posible relación riesgo- beneficio de forma individual (7).

En este contexto, también ha sido autorizado atezolizumab, un inhibidor de PD-L1. Los datos de eficacia de atezolizumab en pacientes no candidatos a recibir tratamiento con cisplatino proceden de la cohorte 1 del ensayo IMvigor 210 (n=119) (12). La principal limitación de este ensayo, al igual que el de pembrolizumab, es la ausencia de un brazo control, lo que dificulta la interpretación de los resultados observados. Ante la ausencia de comparaciones directas, se puede recurrir a comparaciones indirectas no ajustadas, con las limitaciones que ello conlleva.

La cohorte 1 del ensayo IMvigor, mostr√≥ una TRO del 22,7%, lo que podr√≠a sugerir una menor actividad antitumoral comparada con la quimioterapia con GC. No obstante, el porcentaje de respuestas completas parece mayor con atezolizumab (9,2%); a lo que habr√≠a que a√Īadir que un 70% de los respondedores, continuaban en respuesta en el momento del an√°lisis, tras una mediana de seguimiento de 17,2 meses. Los pacientes tratados con atezolizumab tambi√©n parecen vivir m√°s que los tratados con quimioterapia (mediana 15,9 meses vs. 9,3). Debe tenerse en cuenta, no obstante, que existen diferencias en determinados factores pron√≥stico entre las poblaciones de ambos ensayos. Los pacientes tratados con quimioterapia ten√≠an un peor estado funcional, mayor n√ļmero de pacientes presentaban deterioro de la funci√≥n renal y estado funcional 2 y ten√≠an 2 factores de riesgo de Bajorin (12).

Los resultados del ensayo de atezolizumab no parecen muy diferentes a los observados en el ensayo de pembrolizumab. En cuanto a las poblaciones incluidas en ambos ensayos, el porcentaje de pacientes con ECOG 2 fue ligeramente superior en el ensayo KEYNOTE-052 (32% vs. 20%), as√≠ como la proporci√≥n de pacientes mayores de 80 a√Īos (29% vs. 21%), n¬ļ de factores de riesgo de Bajorin (8/57/35 vs. 30/55/15) y tambi√©n el n√ļmero de pacientes con met√°stasis viscerales (85% vs. 66%), todos ellos factores de mal pron√≥stico. En ninguno de los dos ensayos se incluyeron pacientes con met√°stasis cerebrales activas ni los que presentaran enfermedad autoinmune.

Otra limitación de estos ensayos es la variable principal escogida (TRO), si bien la existencia de variables secundarias robustas, como la SG, que respalda los resultados observados en la variable principal puede conferir una mayor validez a estos resultados.

Recientemente, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA en base a los resultados preeliminares de los estudios que aun están en curso en carcinoma urotelial, Imvigor130 y Keynote-361 con atezolizumab y pembrolizumab respectivamente, ha restringido su uso en primera línea de tratamiento a pacientes cuyos tumores tengan una alta expresión de PD-L1. La indicación en segunda línea no se modifica. Los datos de estos estudios muestran una menor supervivencia en algunos pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que no han recibido terapia previa y cuyos tumores tienen baja expresión de PD-L1 en

CU en segunda línea
La quimioterapia con platinos continua siendo el estándar de tratamiento en pacientes con CU irresecable o metastásico. Sin embargo, tras el tratamiento de primera línea las opciones son muy limitadas.

En Europa, el √ļnico tratamiento autorizado hasta el momento en este contexto es vinflunina. El principal estudio en base al cual vinflunina fue autorizada como tratamiento de segunda l√≠nea en pacientes con CU fue un ensayo fase III (n=370), aleatorizado, abierto, en el que vinflunina asociado al mejor tratamiento de soporte (MTS) se compar√≥ con el MTS. La mediana de SG (variable primaria) en el brazo experimental fue de 6,9 meses vs. 4,6 en el brazo control, con un HR de 0,88 [IC 95% 0,69-1,12], no alcanz√°ndose la significaci√≥n estad√≠stica en la poblaci√≥n por intenci√≥n de tratar (p=0,2868) (13), aunque en un an√°lisis multivariante especificado teniendo en cuenta los factores pron√≥sticos, s√≠ se alcanzaron resultados de eficacia con valor estad√≠sticamente significativo a favor de vinflunina (p=0,036) y HR0,77 (IC 95% 0,61; 0,98). Adem√°s demostr√≥ superioridad frente al control en t√©rminos de SLP (p=0,0012), con medianas de SLP de 3 meses y 1,5 meses para los brazos de vinflunina y control respectivamente y alcanz√≥ una tasa de respuesta del 8,6% (IC 95%5,0-13,7) en forma de respuestas parciales.

Otras opciones de tratamiento utilizadas en la pr√°ctica cl√≠nica en este grupo de pacientes son los taxanos (1) y en menor medida, pemetrexed y gemcitabina (2), si bien la evidencia disponible con estos agentes es m√°s limitada y procede fundamentalmente de ensayos fase II, no aleatorizados con un reducido n√ļmero de pacientes. Docetaxel ha demostrado tasas de respuesta que oscilan entre el 6% y el 13%, con medianas de SG que se sit√ļan en torno a los 9 meses y una mediana de duraci√≥n de la respuesta de aproximadamente 4 meses (14,15). Paclitaxel, por su parte, alcanz√≥ tasas de respuesta parcial del 10% y medianas de SLP y SG de 2,2 meses y 7,2 meses, respectivamente, administrado en pauta semanal (16). En otro ensayo (n=14), la tasa de respuesta alcanzada con paclitaxel fue del 7% (17). Pemetrexed en un estudio en 47 pacientes mostr√≥ tasas de respuesta del 27,7% con medianas de duraci√≥n de la respuesta de 5 meses y medianas de SLP y SG de 2,9 y 9,6 meses respectivamente (18). En un ensayo con 30 pacientes, la TRO alcanzada con gemcitabina fue del 11%, la mediana de tiempo hasta la progresi√≥n fue de 4,9 meses y la mediana de supervivencia de 8,7 (19). En un ensayo cl√≠nico fase III m√°s reciente, el porcentaje de respondedores a la quimioterapia (vinflunina, paclitaxel o docetaxel) fue del 11%, con una mediana de duraci√≥n de la respuesta de 4,3 meses y una tasa de respuesta mantenida a los 12 meses del 35% (20). La mediana de SG fue de 7,4 meses y alrededor del 31% de los sujetos segu√≠an vivos al cabo de un a√Īo.

En aquellos pacientes en los que la progresión tras el tratamiento con platino se produce más allá de los 12 meses, el retratamiento con un esquema que incluya platino podría ser otra opción, aunque la evidencia disponible es escasa (1).

En el ensayo KEYNOTE-045, pembrolizumab demostr√≥ superioridad frente a la quimioterapia (vinflunina o taxanos) en t√©rminos de SG, con una ganancia en la mediana de SG de 2,9 meses (HR 0,73 [IC 95% 0,59-0,91]). La TRO fue tambi√©n superior en los pacientes tratados con pembrolizumab (21% vs. 11%) y, si bien no se hab√≠a alcanzado la mediana de duraci√≥n de la respuesta en el brazo experimental (fue de 4,3 meses en el control), la tasa de pacientes que continuaban en respuesta al cabo de 12 meses fue superior en los tratados con pembrolizumab (68% vs. 35%). Sin embargo, la estabilizaci√≥n de la enfermedad fue mayor con quimioterapia (17% vs. 34%). Por otro lado, no se observaron diferencias estad√≠sticamente significativas en la SLP entre ambosprimeros meses de tratamiento (3-4 meses) se registr√≥ un mayor n√ļmero de muertes en el brazo de pembrolizumab comparado con quimioterapia, tal y como se desprende del an√°lisis de las curvas de supervivencia (figura 1). En un an√°lisis realizado para intentar explicar este hecho, la presencia de met√°stasis hep√°ticas y el tiempo menor a 3 meses desde la terapia previa se identificaron como posibles factores asociados a estas muertes tempranas.

No est√° claro el papel del biomarcador PD-L1 como predictor de la eficacia de pembrolizumab. As√≠, si bien en los pacientes con una mayor expresi√≥n de PD-L1 (PD-L1 ≥ 10%) el beneficio se mantiene a favor de pembrolizumab (HR 0,57 [IC 95% 0,37-0,88))], las medianas de SG fueron inferiores a las observadas en la poblaci√≥n general (8 meses vs. 5,2 meses) (8). Existen incertidumbres en relaci√≥n con los pacientes que no expresen PDL-1. En el an√°lisis de subgrupos el beneficio es menor en pacientes con con una menor expresi√≥n de PD-L1.

En este contexto, otros agentes anti PD-L1/PD-1, como nivolumab y atezolizumab, también han sido autorizados en el tratamiento del CU localmente avanzado o metastásico.

Los resultados de eficacia de nivolumab en pacientes con CU irresecable o metast√°sico tras fallo a un tratamiento previo basado en platino, proceden de un ensayo cl√≠nico fase I (CheckMate 275) y de un ensayo fase I/II de soporte (CheckMate 032). El ensayo CheckMate 275 fue un ensayo no controlado en el que se incluyeron un total de 270 pacientes. Nivolumab mostr√≥ una TRO (variable primaria) del 19,6%, con un 2,3% de respuestas completas. Las respuestas fueron mejores en aquellos pacientes con una expresi√≥n de PD-L1 ≥ 1% y ≥ 5%, en los que el porcentaje de respondedores fue del 23,8% (4,1% respuestas completas) y 28,4% (4,9% respuestas completas) respectivamente. En el momento del an√°lisis el 77% de los pacientes continuaban en respuesta, no habi√©ndose alcanzado las medianas de duraci√≥n de la respuesta. La actividad antitumoral de nivolumab se correlaciona con unas medianas de SG de 8,7 meses en la poblaci√≥n total y de 11,3 meses en los pacientes con mayor expresi√≥n de PD-L1 (≥ 1% y ≥ 5%). La mediana de SLP alcanzada en la poblaci√≥n global fue de 2 meses y de 3,5 meses y 3,7 meses en los grupos con expresi√≥n de PD-L1 ≥ 1% y ≥ 5%, respectivamente. Los resultados obtenidos en el ensayo pivotal se ven reforzados por los obtenidos en el estudio de soporte, en el que se alcanz√≥ una TRO del 24% y medianas de SLP y SG de 2,78 meses y 9,72 meses, respectivamente (21). La gran limitaci√≥n de estos estudios es la ausencia de un brazo control, y por tanto la ausencia de datos comparados frente a la quimioterapia est√°ndar, lo que dificulta la interpretaci√≥n de los resultados, m√°xime en una poblaci√≥n tan heterog√©nea. Otra limitaci√≥n es la variable principal escogida (TRO), si bien la existencia de variables secundarias robustas, como la SG, que respalda los resultados observados en la variable principal confiere una mayor validez a estos resultados.

Atezolizumab ha sido autorizado en pacientes con CU localmente avanzado o metast√°sico que han recibido tratamiento previo con platino en base a los resultados del estudio pivotal IMvigor 210 y del ensayo IMvigor 211. El ensayo IMvigor 210 fue un ensayo fase II, abierto, de dos cohortes y un solo brazo. La cohorte 2 (n=119) incluy√≥ pacientes que hab√≠an recibido al menos un r√©gimen de quimioterapia basada en platino. En la poblaci√≥n total de la cohorte 2 del ensayo IMvigor 210 atezolizumab mostr√≥ una TRO (variable primaria) evaluada por el CRI del 15,8%, con un 6,1% de respuestas completas. Esta tasa de respuesta fue ligeramente superior cuando se evalu√≥ por el investigador de acuerdo a criterios mRECIST (19,7% y 6,8 respuestas completas). La mediana de SG, con una mediana de seguimiento de 21 meses, fue de 7,9 meses. El ensayo IMvigor 211 (n=931), fue un ensayo fase III, aleatorizado, abierto y multic√©ntrico en el que atezolizumab se compar√≥ con quimioterapia (vinflunina, paclitaxel o docetaxel). En este ensayoatezolizumab no consigui√≥ cumplir el objetivo principal del estudio. De acuerdo al an√°lisis jer√°rquico predefinido, atezolizumab deb√≠a demostrar superioridad a la quimioterapia en los pacientes con una mayor expresi√≥n de PD-L1 (≥ 5%) para poder continuar con el an√°lisis en los dem√°s grupos. La mediana de SG en este subgrupo fue similar en los brazos experimental y control (11,1 meses con atezolizumab vs. 10,6 meses con quimioterapia, con un HR de 0,82 [IC 95% 0,63-1,21]). En un an√°lisis exploratorio de la SG en la poblaci√≥n global del estudio, independientemente del nivel de expresi√≥n de PD-L1, el HR estimado fue de 0,85 (IC 0,73-0,99), y las medianas de supervivencia en los brazos experimental y control de 8,6 meses y 8 meses respectivamente (p=0,0378). Cuando se comparan los resultados en funci√≥n del tipo de quimioterapia recibida, atezolizumab parece ofrecer un mayor beneficio en SG comparado con taxanos (HR 0,75 [IC 95% 0,60-0,94]), sin embargo no frente vinflunina (HR 0,92 [IC 95% 0,75-1,13]). Tal y como se desprende de las curvas de supervivencia, los pacientes tratados con atezolizumab durante los primeros 3-4 meses experimentan una mayor mortalidad que aquellos tratados con quimioterapia. A la vista de estos datos el uso de quimioterapia durante los primeros meses podr√≠a estar justificado, si bien no es posible actualmente identificar a los pacientes en los que el tratamiento con atezolizumab no estar√≠a indicado.

No se observaron diferencias en la TRO entre ambos brazos de tratamiento, si bien las respuestas fueron m√°s duraderas con atezolizumab (21,7 meses vs. 7,4 meses) (12).

El perfil de seguridad de pembrolizumab parece algo mejor que para nivolumab y atezolizumab, al menos en lo que respecta al total de EA, EA relacionados con el tratamiento, SAE, asi como para los EA inmunomediados, sin embargo hubo más pacientes que interrumpieron el tratamiento por EA en el grupo de pembrolizumab. Los EA más frecuentes son fatiga, prurito, disminución del apetito y nauseas, así como las infecciones del tracto urinario, como con nivolumab y atezolizumab. Para los EA inmunomediados, el hipotiroidismo es el más frecuente en pembrolizumab y atezolizumab y los dérmicos y gastrointestinales para nivolumab.

CONCLUSI√ďN


Pembrolizumab está autorizado en monoterapia en el tratamiento del CU localmente avanzado irresecable o metastásico en primera línea en pacientes que no son candidatos al tratamiento con cisplatino y tras fracaso a un tratamiento previo basado en platino.

1ª línea
Pembrolizumab en monoterapia en el tratamiento del CU localmente avanzado irresecable o metastásico de pacientes que no son candidatos a quimioterapia basada en platino, ha mostrado eficacia mediante su actividad antitumoral en un ensayo fase II, con una TRO del 29%, con un 7% de respuestas completas, no habiéndose alcanzado la mediana de duración de la respuesta en el momento del análisis, una mediana de SG de 11 meses y mediana de SLP de 2,3 meses. No se dispone de datos en pacientes más debilitados (p. ej., estado funcional ECOG 3) ni de resultados en ensayos fase III.

Pembrolizumab podría ser una alternativa de tratamiento a atezolizumab en el tratamiento de CU localmente avanzado o metastásico en pacientes no candidatos a cisplatino, sin que sea posible posicionar uno sobre otro. Tanto atezolizumab como pembrolizumab carecen de ensayos clínicos controlados en esta indicación.

Ambos agentes podrían aportar ventajas de eficacia y seguridad frente a la quimioterapia utilizada en este contexto.

El Comit√© de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA modificar√° la indicaci√≥n de pembrolizumab en CU en primera l√≠nea para restringirla a aquellos pacientes con tumores que expresen PD-L1 ≥10%.

2ª línea
En el tratamiento del CU localmente avanzado o metastásico, tras fracaso a un tratamiento previo basado en platino, pembrolizumab ha mostrado una ganancia estadísticamente significativa de 3 meses en la SG frente a la quimioterapia (vinflunina, paclitaxel o docetaxel) en un ensayo fase III, (HR 0,73 [IC 95% 0,59-0,91]) y una TRO del 21% vs.11% con quimioterapia. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la SLP.

No se dispone de datos en pacientes con más de dos líneas de tratamiento para enfermedad metastásica y pacientes con metástasis cerebral activa. Además hay datos muy limitados en pacientes con ECOG 2.

Entre los EA de especial interés con pembrolizumab destacan los de tipo inmunológico. Los EA graves relacionados con el tratamiento fueron menores con pembrolizumab que con quimioterapia (10,2% vs 22,4%).

Considerando los inhibidores de PD-L1/PD-1 pembrolizumab y atezolizumab, es difícil extraer conclusiones robustas sobre si existe un mayor beneficio asociado a un tratamiento en particular, si bien, parece claro que pembrolizumab es el que presenta una mayor robustez de los datos y el que ha demostrado mejorar la SG (2,9 meses frente a quimioterapia), aunque se requieren datos a largo plazo. Nivolumab carece de ensayos clínicos con comparadores activos. En cualquier caso los tres fármacos de este grupo aportan ventajas de seguridad frente a la quimioterapia en pacientes con CU, tras el fracaso a terapia previa basada en platino. Se debe tener en cuenta que no en todos los pacientes estaría indicado el uso de inmunoterapia al inicio de dicho tratamiento, por lo que se recomienda en la medida de lo posible tratar de seleccionar de manera individualizada a los mismos.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Pembrolizumab no ha sido financiado en la indicación de carcinoma urotelial.

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    (Acceso julio 2017).

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Castilla-La Mancha

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer y el Foro Espa√Īol de Pacientes han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.



Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 26 de junio de 2018.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
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Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.