Cáncer gástrico
Informe de Posicionamiento Terapéutico de ramucirumab (Cyramza®) en cáncer gástrico


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT-RAMUCIRUMAB/V1/18122015

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de ramucirumab (Cyramza¬ģ) en c√°ncer g√°strico

Fecha de publicación: 18 de diciembre de 2015

El c√°ncer de est√≥mago es el quinto en frecuencia en el mundo con grandes diferencias geogr√°ficas en su incidencia. China es el pa√≠s con mayor incidencia del mundo y en Jap√≥n es el c√°ncer m√°s frecuente en varones. En occidente su incidencia ha ido disminuyendo en los √ļltimos 60 a√Īos, salvo en la localizaci√≥n de la uni√≥n es√≥fago-g√°strica y cardias. La tasa estandarizada por edad es de 7,8 casos por 100.000 habitantes en Espa√Īa (1). En Espa√Īa hay grandes diferencias geogr√°ficas, siendo las tasas de incidencia particularmente altas en algunas zonas de Castilla y Le√≥n y Galicia, llegando a alcanzar tasas de incidencia de las m√°s altas de Europa. Aunque la mortalidad por c√°ncer de est√≥mago desciende a un ritmo del 3% desde 1975, en Espa√Īa el c√°ncer de est√≥mago es la sexta causa de muerte por c√°ncer, tanto en mujeres como en varones. El descenso en las tasas de incidencia y mortalidad se interpreta como reflejo del desarrollo socio-econ√≥mico (2).

La expresión de HER2 se ha implicado en el desarrollo del cáncer de estómago. Algo menos del 20% de casos en población occidental son positivos y la positividad es más frecuente en la histología de tipo intestinal.

Como en otros tumores del tracto gastrointestinal, el tratamiento primario curativo es la cirug√≠a en casos de enfermedad localizada, aunque actualmente la cirug√≠a debe estar integrada en una aproximaci√≥n terap√©utica multimodal. Las recidivas tras la cirug√≠a se sit√ļan en torno al 70% y la supervivencia a 5 a√Īos es algo inferior al28%. La mayor parte de los pacientes tendr√°n enfermedad irresecable al diagn√≥stico.

El tratamiento sist√©mico sigue siendo la piedra angular en los tratamientos del c√°ncer de est√≥mago localmente avanzado y metast√°sico y se recomienda la evaluaci√≥n sistem√°tica de HER2 al diagn√≥stico de la enfermedad metast√°sica. Aunque no hay un est√°ndar absoluto en primera l√≠nea, la combinaci√≥n de cisplatino y 5 fluorouracilo es superior al 5 FU como agente √ļnico y normalmente forma parte del tratamiento inicial. Con este tratamiento, se puede esperar una supervivencia en torno a 7-9 meses. La adici√≥n de otros f√°rmacos como antraciclinas o taxanos a la primera l√≠nea es m√°s controvertida. El docetaxel est√° aprobado para su uso en primera l√≠nea en combinaci√≥n con cisplatino y 5 fluorouracilo, pero en la pr√°ctica cl√≠nica su uso se restringe a pacientes con ECOG 0-1. El cisplatino puede sustituirse por oxaliplatino y el 5 fluorouracilo por capecitabina sin comprometer la eficacia (3). En los casos en que el tumor sobrexpresa HER-2, la adici√≥n de trastuzumab a la combinaci√≥n de cisplatino-fluoropirimidina mejora la supervivencia en 2,7 meses. Con respecto a la segunda l√≠nea, las actitudes han sido hasta ahora muy diferentes seg√ļn m√©dicos, pa√≠ses y continentes. Docetaxel, irinotec√°n o paclitaxel son los medicamentos a considerar en este escenario. Se han considerado factores pron√≥sticos independientes para la segunda l√≠nea: performance status, nivel de hemoglobina, CEA, la enfermedad localmente avanzada, n√ļmero de localizaciones metast√°sicas y tiempo a la progresi√≥n en la primera l√≠nea. El performance status se confirma como un factor importanteal decidir el tratamiento en segunda l√≠nea, tanto como factor pron√≥stico como predictor (4-6).

Desde que en 1989 se clon√≥ el VEGF, no se ha cesado en la investigaci√≥n de la angiog√©nesis. La familia de VEGF consta de cinco ligandos (VEGF A, VEGF B, VEGF C, VEGF D y el factor de crecimiento placentario PIGF) y tres receptores con actividad tiros√≠n-kinasa (VEGF-R1, R2 y R3). Cuando los receptores VEGF se activan, ponen en marcha una cascada de se√Īales que resultan en neovascularizaci√≥n, vasodilataci√≥n, aumento de la permeabilidad vascular y migraci√≥n de las c√©lulas endoteliales de la m√©dula √≥sea. Bevacizumab que fue el primer antiangiog√©nico aprobado por las agencias reguladoras, se une espec√≠ficamente al ligando VEGF-A impidiendo que interact√ļe con el receptor. Aflibercept contiene porciones de los dominios extracelulares de VEGF-R1 y R2 e impide la uni√≥n de VEGF-A, VEGF-B y PlGF con VEGF-R. Otros antiangiog√©nicos act√ļan a nivel del nivel tiros√≠n-kinasa e incluyen sorafenib, sunitinib, regorafenib, axitinib y cabozantinib. Los niveles elevados de VEGF en pacientes con c√°ncer de est√≥mago, se asocian con mayor agresividad tumoral y menor supervivencia (7-8).

RAMUCIRUMAB(CYRAMZA®)

Cyramza® est√° indicado en combinaci√≥n con paclitaxel para el tratamiento de pacientes adultos con c√°ncer g√°strico avanzado o adenocarcinoma de la uni√≥n gastroesof√°gica con progresi√≥n de la enfermedad tras quimioterapia previa con platino y fluoropirimidina.

En monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica con progresión de la enfermedad tras quimioterapia previa con platino o fluoropirimidina, para quienes el tratamiento en combinación con paclitaxel no es apropiado.

Ramucirumab 10 mg/ml se encuentra disponible como concentrado para solución para perfusión. Tiene la designación de medicamento huérfano.

Farmacología

Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-2).

La exposici√≥n fue algo superior en mujeres. Los datos de farmacocin√©tica fueron similares para mayores de 75 a√Īos que para65-75. Ramucirumab no est√° sujeto al metabolismo por enzimas p450 ni a la excreci√≥n renal. Ramucirumab se elimina por degradaci√≥n proteol√≠tica a amino√°cidos y peque√Īos p√©ptidos. Tieneuna vida media de 8 d√≠as. La situaci√≥n de estabilidad se alcanza tras el 3¬ļ-4¬ļ ciclo.

No hay datos de seguridad ni de eficacia en pacientes con insuficiencia renal y hepática. En cáncer de estómago tanto VEGFs como el receptor 2 (VEGFR-2) están sobrexpresados y esto podría ser un biomarcador de la agresividad tumoral. Sin embargo, hasta ahora no se han identificado biomarcadores predictivos de la actividad de ramucirumab.

Eficacia

Los principales datos de eficacia de ramucirumab proceden de dos estudios fase III, el estudio REGARD y el estudio RAINBOW.

Estudio REGARD

Es un ensayo fase III doble ciego, controlado con placebo que incluyó 355 pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión esófago-gástrica que hubieran progresado a la primera línea de QT para enfermedad avanzada con cisplatino y/o 5FU. Debían tener un ECOG 0-1. La aleatorización se hizo 2:1 (ramucirumab frente aplacebo). 238 pacientes recibieron ramucirumab (8 mg/kg IV cada dos semanas). El 69% de la población fue occidental y el 76% de los sujetos caucasianos (9).

El tratamiento consistía en la administración de ramucirumab 8 mg/kg o placebo cada 2 semanas. El objetivo primario del estudio fue supervivencia global. La mediana de supervivencia en el grupo de ramucirumab fue de 5,2 meses versus 3,8 meses en el brazo de placebo (HR 0,77; IC 95 % [0,6-0,99]). Esta diferencia siguió siendo significativa tras ajustar por otras variables pronósticas (performance status, localización y enfermedad peritoneal). También hubo mejoría estadísticamente significativa en supervivencia libre de progresión, con una mediana de SLP de 2,1 meses para el tratamiento y 1,3 meses para el placebo (HR 0,48; IC 95 % [0,4-0,6]).

La tasa de respuesta objetiva (que incluye respuesta completa o parcial y estabilidad) fue significativamente mayor en el brazo de ramucirumab (49% vs. 23%).

Tabla 1: resultados de eficacia del estudio REGARD en la población ITT

Cyramza
N=238
Placebo
N=117
Supervivencia Global, meses
Mediana (IC 95%) 5,2 (4,4; 5,7) 3,8 (2,8; 4,7)
Hazard ratio (IC 95%) 0,776 (0,603; 0,998)
Valor de p estratificado (Log-rank) 0,0473
Supervivencia Libre de Progresión, meses
Mediana (IC 95%)2,1 (1,5; 2,7) 1,3 (1,3; 1,4)
Hazard ratio (IC 95%) 0,483 (0,376; 0,620)
Valor de p estratificado (Log-rank) <0,0001
Rango de % PFS a las 12 semanas40,1 (33,6; 46,4) 15,8 (9,7; 23,3)

Abreviaturas: IC= intervalo de confianza

En el momento de la primera evaluación, un 77% del grupo placebo había progresado o muerto, frente a un 51% en el grupo de ramucirumab. En el análisis por subgrupos para supervivencia, cuando se consideraba la región, el cual fue un criterio de estratificación, en la región 1 (América del Norte, Europa, Australia y Nueva Zelanda) parecía perderse el beneficio en SG. Además parecía observarse menos eficacia con ramucirumab en mujeres y en el subtipo histológico intestinal. Sin embargo, este hecho no se observó en el estudio RAINBOW.

En cuanto a localizaciones metastásicas había más en el brazo de placebo (39% vs 32% con dos o más) y también había más metástasis peritoneales, que es un factor de muy mal pronóstico (38,5% en placebo y 26,9% en el brazo de ramucirumab). También en el brazo de placebo hubo más pacientes con progresión precoz a la primera línea.

Estudio RAINBOW

Es un ensayo fase III global, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con cáncer gástrico o de la unión esófago-gástrica avanzado que hubieran progresado durante la primera línea (con platino-fluoropirimidina) o en los 4 meses siguientes (10). Se permitía haber recibido tratamiento con antraciclinas en primera línea.

El tratamiento consisti√≥ en ramucirumab 8 mg/kg o placebo los d√≠as 1 y 15 m√°s paclitaxel 80 mg/kg los d√≠as 1, 8, 15 de un ciclo de28 d√≠as. Los pacientes ten√≠an que tener un ECOG 0-1. Sealeatorizaron 665 pacientes con una mediana de edad de 61 a√Īos. La mayor√≠a (60%) eran occidentales (Norte Am√©rica y Europa) y aproximadamente 1/3 eran asi√°ticos.

El objetivo primario que era mejorar la supervivencia global, se alcanzó al conseguir el brazo experimental una mediana de 9,63 meses frente a 7,36 meses en el brazo con placebo + paclitaxel (HR0,807; 95% IC 0,678-0,962). Los pacientes asiáticos no parecen obtener el mismo beneficio en SG y se desconocen las razones porlas que esto ocurre aunque hay que destacar que la mediana de supervivencia en Asia, ha sido más larga que en las otras regiones siendo 12,1 meses para el brazo experimental y 10,5 meses para el brazo de paclitaxel. La mediana de la supervivencia libre de progresión con ramucirumab y paclitaxel fue significativamente más prolongada que con paclitaxel solo (4,4 meses vs 2,9 HR 0,635 (0,536-0,752); 1,5 meses de diferencia). También fue superior la tasa de respuestas (28% vs. 16%; p=0,0001) y el control de la enfermedad (80% vs 64% p<0,0001). Tabla 2.

Tabla 2: resultados del estudio RAINBOW en la población ITT

Cyramza m√°s paclitaxel
N=330
Placebo m√°s Paclitaxel
N=335
Supervivencia Global, meses
Mediana (IC 95%) 9,6 (8,5; 10,8) 7,4 (6,3; 8,4)
Hazard ratio (IC 95%) 0,807 (0,678; 0,962)
Valor de p estratificado (Log-rank) 0,0169
Supervivencia Libre de Progresión, meses
Mediana (IC 95%)4,4 (4,2; 5,3) 2,9 (2,8; 3,0)
Hazard ratio (IC 95%) 0,635 (0,536; 0,752)
Valor de p estratificado (Log-rank) <0,0001
Tasa de respuesta objetiva (RC +RP)
Valor de la tasa en porcentaje (IC 95%)27,9 (23,3; 33,0) 16,1 (12,6; 20,4)
Odd ratio2,140 (1,449; 3,160)
Valor de p estratificado (CMH) 0,0001

Abreviaturas: IC= intervalo de confianza, RC= respuesta completa, RP= respuesta parcial, CMH= Cochran-Mantel-Haenszel.

Seguridad

Las reacciones adversas clínicamente más relevantes fueron los eventos tromboembólicos arteriales, la perforación gastrointestinal y la hemorragia digestiva grave. Las reacciones más frecuentes fueron fatiga/astenia, neutropenia, leucopenia, diarrea, epistaxis e hipertensión. No se ha comunicado mayor riesgo de episodios de fístula pero, al igual que para el resto de inhibidores de la angiogénesis, es un riesgo identificado en el plan de gestión de riesgos.

Las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en su mayor parte siguiendo al primer o al segundo ciclo. Ocurrieron en el11,5% de los pacientes incluidos en los fase II (antes de laadministración sistemática de premedicación, como actualmente se establece en la ficha técnica).

En el estudio REGARD hubo m√°s retrasos de ‚Č•7 d√≠as en el brazode ramucirumab (5,1% vs 1,7%), m√°s dosis omitidas (20,3% vs10,4%) y reducci√≥n de dosis (1,3% vs 0,9%) que en el brazo de placebo. Hubo m√°s reacciones adversas en el brazo de ramucirumab que en el de placebo (m√°s del doble). Los AA que llevaron a modificaci√≥n de dosis o retraso fueron astenia (2,1%), dolor abdominal (1,7%) y anemia (1,3%) en el brazo de ramucirumab y astenia (1,7%) y v√≥mitos (1,7%), en el brazo de placebo.

1,7% de pacientes tuvieron eventos arteriales tromboembólicos (vs 0). La epistaxis fue más frecuente (4,7 vs 0,9%) pero no los sangrados en general (12,7 vs 11,3%) ni los graves (3,4 vs 2,6%). Hubo dos perforaciones GI en el brazo de ramucirumab y uno en el de placebo. Esta baja incidencia de efectos adversos esperados, se ha considerado que está en relación con la baja exposición al fármaco. Hubo 3 fístulas en el brazo de ramucirumab y una en el de placebo. No hubo diferencias en enfermedad tromboembólica venosa (ETV) (3.8% en ambos brazos).

En el ensayo RAINBOW el porcentaje de pacientes que tuvo un acontecimiento adverso fue similar en ambos brazos (47% en el experimental vs 42% con paclitaxel). Seis pacientes (2%) tratados con ramucirumab tuvieron acontecimiento adverso que acabó en muerte con una relación causal y 5 pacientes (2%) los tuvieron en el brazo control.

En el ensayo RAINBOW la incidencia de neutropenia fue mayor en el brazo de ramucirumab (40,7% v 18.8%), aunque eso no supuso una mayor tasa de neutropenia febril. Hubo también más incidencia de neuropatía g3 (8,3 vs 4,6%) y de diarrea.

DISCUSI√ďN

En el momento del dise√Īo del REGARD (2008), la segunda l√≠nea de quimioterapia en c√°ncer g√°strico no pod√≠a considerarse el tratamiento est√°ndar, aunque actualmente hay pocas dudas con respecto al beneficio que supone (11). En los √ļltimos cuatro a√Īos, se han publicado los resultados de 3 ensayos multic√©ntricos fase III. Los tres ensayos muestran reducci√≥n en el riesgo de muerte y la reducci√≥n en los tres casos fue de similar magnitud, lo que confiere m√°s consistencia en los hallazgos (12-14). Docetaxel e irinotec√°n se exploraron en monoterapia y en reg√≠menes administrados cada 3 semanas. En ambos casos se incluyeron pacientes con ECOG 0-2. El tercer ensayo (en poblaci√≥n coreana) explor√≥ en segunda o tercera l√≠nea docetaxel o irinotec√°n bisemanal (a elecci√≥n del investigador) frente a mejor cuidado de soporte. Y la ventaja que obtiene en supervivencia es destacable porque el 33% de los pacientes recibieron tratamiento posteriormente (en segunda, tercera o cuarta l√≠nea) y adem√°s la supervivencia fue mejor para esos que fueron tratados que para los que no recibieron tratamiento tras el ensayo (14). En 2007, se puso en marcha en Jap√≥n un ensayo fase III (WJOG 4007), aceptando que all√≠ la primera l√≠nea est√°ndar era cisplatino-S1 y que la pr√°ctica habitual en su entorno era ofrecer tratamiento de rescate con taxanos o con irinotec√°n (a diferencia del planteamiento en REGARD que consider√≥ est√°ndar mejor cuidado de soporte). Aleatorizaron a los pacientes que no ten√≠an enfermedad peritoneal (y esto es una caracter√≠stica particular de este ensayo) a recibir paclitaxel vs irinotec√°n comparando ambos f√°rmacos en segunda l√≠nea, esperando encontrar que irinotec√°n fuera superior. No se pudo confirmar ese beneficio para irinotec√°n y ambos se consideran opciones terap√©uticas similares en segunda l√≠nea. Las cifras de supervivencia alcanzadas en ambos brazos en este ensayo, probablemente tienen relaci√≥n con la selecci√≥n de pacientes sin carcinomatosis peritoneal (15).

Un metanálisis reciente encuentra un HR de 0,82 con las segundas líneas, que alcanza el 0,73 cuando sólo se analizan los ensayos positivos. Si se analiza la supervivencia por tipo de tratamiento, la quimioterapia obtiene un HR del 0,73 y ramucirumab un 0,77 (16). Sigue habiendo dudas sobre un posible papel para la QT de combinación en segunda línea (16-18) si bien este metanálisis incluye estudios de diferente peso, siendo los estudios de quimioterapia con menos pacientes y catalogados como de menor peso.

En ese metan√°lisis (que s√≥lo incluy√≥ estudios en fase III) no se ha incluido un estudio fase II que explora la actividad de apatinib en paciente con c√°ncer de est√≥mago metast√°sico en pacientes asi√°ticos en progresi√≥n a la segunda l√≠nea de tratamiento (19). Adem√°s de encontrar ventajas en SLP y SG se observa una interesante actividad en carcinomatosis peritoneal. El perfil de toxicidad fue diferente al administrarlo una vez al d√≠a frente a dos veces al d√≠a (toler√°ndose mejor la administraci√≥n √ļnica). Cabe recordar que los tambi√©n prometedores resultados del ensayo fase II con everolimus no se trasladaron al fase III (que incluy√≥ terceras l√≠neas) (20) (Tabla 3).

Con respecto a los objetivos que deben evaluarse en segunda línea, no se ha podido demostrar que se puedan usar como subrogados de SG ni SLP, ni tasa de respuestas, ni tasa de control de la enfermedad (21).

Hasta la fecha, ramucirumab es el primer medicamento aprobado en 2¬™ l√≠nea de c√°ncer g√°strico metast√°sico. Sin embargo, para situar elpapel del ramucirumab en el tratamiento del c√°ncer de est√≥mago metast√°sico no podemos dejar de considerar las condiciones de los dos ensayos. Por una parte, el brazo control del ensayo de monoterapia (REGARD) no se puede considera est√°ndar actualmente. Y por otra parte, los criterios de inclusi√≥n han sido muy restrictivos en el estado general lo que impide la extrapolaci√≥n de resultados. En los dos ensayos con ramucirumab, s√≥lo se incluyeron pacientes con ECOG 0-1, a diferencia de los ensayos que comparan quimioterapia con mejor cuidado de soporte que s√≠ incluyeron pacientes con ECOG-2. El perfil de tratamientos previos tambi√©n alerta sobre una selecci√≥n depacientes que podr√≠a no representar la poblaci√≥n general en segunda l√≠nea. En el RAINBOW, menos del 10% de los pacientes incluidos hab√≠a recibido trastuzumab y en el REGARD ni siquiera se describe. Se estima que la sobrexpresi√≥n de HER2 ocurre en un 20% de c√°ncerg√°strico metast√°sico por lo que o los pacientes no recibieron el mejor tratamiento en primera l√≠nea, o no refleja la poblaci√≥n diana real (tambi√©n es posible que hubiera tendencia a mantener trastuzumab en segunda l√≠nea a la progresi√≥n, como se hace en c√°ncer de mama y esolimitara el reclutamiento de pacientes HER2+). Pero en cualquier caso, se dispone de muy escasa informaci√≥n en esa poblaci√≥n. El dise√Īo del estudio RAINBOW exclu√≠a los pacientes que hubieran recibido primera l√≠nea seg√ļn el esquema DCF (docetaxel, cisplatino yfluorouracilo, o modificado) que es un est√°ndar en nuestro medio en pacientes con ECOG 0-1. Estos pacientes, que fueron excluidos del RAINBOW, estaban escasamente representados en el REGARD (29 pacientes, 8% de la poblaci√≥n).

Tabla 3: Segundas líneas en cáncer de estómago

SEGUNDAS L√ćNEAS EN C√ĀNCER DE EST√ďMAGO
PatientsECOGOSHR
Irinotecan (Th)21 p0-24.00.48 (0.25‚Äď0.92)
BSC19 p2.4
Docetaxel84 p0‚Äď25.20.67 (0.49‚Äď0.92)
BSC84 p3.6
Docetaxel/irinotecan1330‚Äď15.30.66 (048‚Äď0.89)
BSC693.8
Paclitaxel (Hironaka)1080-29.51.13 (0.86‚Äď1.49)
Irinotecan1118.4
Ramucirumab2380‚Äď1 5.20.78 (0.60‚Äď1.00)
Placebo1173.8
Everolimus X4390‚Äď25.40.90 (0.75‚Äď1.08)
Placebo2174.3
Apatinib 850 XI470‚Äď14.830.37 (0.22‚Äď0.62): Ap/pl
Apatinib 425 bid464.270.41 (0.24‚Äď0.72): Ap/pl
Placebo482.51.28 (0.75‚Äď2.17): PI/PI
Paclitaxel (Wilke)3350‚Äď17.360.81
Palitaxel + ramucirumab3309.630.68‚Äď0.96

En el ensayo REGARD, parece que no se benefician de ramucirumab los ‚Äúoccidentales‚ÄĚ (europeos, norteamericanos y australianos) y en el RAINBOW parece que no se benefician los asi√°ticos, sin que haya una explicaci√≥n para ello.

En el an√°lisis por subgrupos para supervivencia global, se observa un mayor beneficio en pacientes con tumor de la uni√≥n gastroesof√°gica que en los que presentan localizaci√≥n g√°strica, los cuales podr√≠an no beneficiarse del tratamiento. Se trata de un an√°lisis pre-especificado y la diferencia podr√≠a deberse a una diversa actividad del antiangiog√©nico seg√ļn la localizaci√≥n, pero no es consistente con el an√°lisis por subgrupos realizado para supervivencia en el estudio REGARD, que no presenta diferencia alguna de actividad seg√ļn la localizaci√≥n. En consecuencia, la diferencia podr√≠a deberse al azar y no parece relevante para el posicionamiento.

A pesar de que mayores concentraciones de ligandos o receptor podrían ser predictivas, no se estratificó en función de ello ni se ha hecho análisis por subgrupos. Tampoco se ha analizado la sobrexpresión de HER-2. Las mutaciones de RAS, RAF o PIK3CA podrían tener un papel en la resistencia a ramucirumab. La ausenciade estudio de biomarcadores es un gran inconveniente porque los brazos podrían estar desequilibrados en factores pronósticos, y porque no sabemos si el limitado beneficio en supervivencia podría ser mejor en pacientes seleccionados.

Tiene interés analizar el impacto que pueden tener estos estudios en pacientes que llegan con buen ECOG a la primera línea y que han podido recibir docetaxel en primera línea.

El ensayo REGARD, tiene alguna debilidad que compromete la validez interna (por desequilibrio en factores pronósticos). Además, la supervivencia que se alcanza con ramucirumab en monoterapia (5,2 meses) es inferior a la que alcanza paclitaxel en el ensayo RAINBOW (7,36 meses) sin que eso pueda justificarse por una diferencia en los factores pronósticos disponibles en las poblaciones.

Otro dato de interés es que en otro ensayo aleatorizado en primera línea (pero en combinación con FOLFOX en lugar de paclitaxel), no se consiguió ventaja ni en SLP ni en SG (22). Esto nos advierte de las precauciones que se deben tomar a la hora de extrapolar los datos de RAINBOW a otras combinaciones. No se puede descartar que la quimioterapia con la que se asocie, sea crucial y que no se obtengan los mismos resultados en combinaciones de platino. Esto estaría en línea con los resultados negativos del ensayo AVAGAST que combinaba bevacizumab con cisplatino- fluoropririmidina. (23)

La elecci√≥n de la segunda l√≠nea debe realizarse teniendo en cuenta la toxicidad esperada, las caracter√≠sticas individuales y los tratamientos previos. Pero puede afirmarse que el tratamiento en segunda l√≠nea en monoterapia mejora la supervivencia tanto con quimioterapia (irinotec√°n, docetaxel, paclitaxel) como con ramucirumab. El tratamiento combinado de paclitaxel-ramucirumab, con respecto a paclitaxel solo, mejora la supervivencia en 2,2 meses, con un HR de 0,80 y un perfil de toxicidad moderado, en pacientes, con c√°ncer g√°strico avanzado en segunda l√≠nea con ECOG 0-1. Aunque no hay un ensayo que compare ramucirumab en monoterapia frente a ning√ļn agente quimioter√°pico en monoterapia, la lectura cuidadosa de los ensayos publicados no sugiere una ventaja en eficacia para ninguno de ellos. Vale la pena se√Īalar que los ensayos con docetaxel e irinotec√°n en monoterapia demostraron la ventaja en supervivencia incluyendo pacientes con ECOG 2 (14-26%) y permiten la administraci√≥n trisemanal.

Aunque el perfil de toxicidad de ramucirumab parece manejable respetando las recomendaciones de la ficha técnica, hay que insistir, al igual que con otros tratamientos de estas características, en una especial precaución en el uso del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática. Los efectos adversos más frecuentes fueron astenia, hipertensión, leucopenia, neutropenia y epistaxis. Hay gran incertidumbre en lo que se refiere a la seguridad en pacientes con comorbilidades y ECOG > 1 ya que son poblaciones que no se han incluido en los ensayos. La presencia de cirrosis hepática podría comprometer la seguridad de ramucirumab.

CONCLUSI√ďN

El ramucirumab en combinación con paclitaxel aumenta modestamente la supervivencia frente a paclitaxel en pacientes que no han recibido taxanos en primera línea y que tienen un ECOG de0-1. No se debería utilizar ramucirumab en combinación con otrosfármacos fuera de ensayo clínico.

El uso de ramucirumab en monoterapia debe restringirse a aquellos pacientes con ECOG 0-1 en los que el uso de quimioterapia no se considere adecuado. Existe incertidumbre sobre el uso de ramucirumab en pacientes HER2+.

El uso de ramucirumab en monoterapia y en combinación con paclitaxel es seguro, con un perfil de efectos adversos manejable.

Habría que tener una especial precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

No hay datos para utilizar ramucirumab más allá de la segunda línea ni en pacientes con ECOG> 1.

CONSIDERACIONES FINALES DELGCPT

Una vez calculado el impacto presupuestario que supone la comercialización de ramucirumab, así como un análisis coste efectividad incremental, sólo se podría considerar la utilización de ramucirumab en los pacientes ECOG 0-1 y que no hayan recibido taxanos en primera línea (asociado a paclitaxel) y en pacientes ECOG 0-1 no candidatos a quimioterapia (ramucirumab en monoterapia), siempre que se garantice que el coste efectividad en la práctica es adecuado.

Existe incertidumbre sobre el uso de ramucirumab en pacientes HER2+.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Ana Ruiz
Servicio de Oncología Médica. Hospital Puerta de Hierro- Majadahonda. Madrid.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el Grupo de Coordinaci√≥n del Posicionamiento Terap√©utico.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.