Cáncer de tiroides
Informe de Posicionamiento Terapéutico de vandetanib (Caprelsa®) en el cáncer medular de tiroides


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT/V1/15112013.1

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de Vandetanib (Caprelsa®) en el c√°ncer medular de tiroides

Fecha de publicación: 22 de noviembre de 2013

El carcinoma de tiroides es el c√°ncer endocrinol√≥gico m√°s frecuente, si bien de manera global s√≥lo representa menos del 1% de todos los c√°nceres. (1) En Espa√Īa la edad media de aparici√≥n del c√°ncer de tiroides se sit√ļa entre los 40-53 a√Īos, siendo de 2 a 3 veces m√°s frecuente en mujeres que en hombres. En cuanto a datos de incidencia, nuestro pa√≠s ocupa una posici√≥n intermedia entre los pa√≠ses de nuestro entorno, con una tasa de incidencia ajustada por la poblaci√≥n europea en 1998 de 2,12 y 5,42 por 100.000 habitantes en varones y mujeres, respectivamente, y una tasa de mortalidad en2001 de 0,41 y 0,58 por 100.000 habitantes (2).

Histológicamente, el carcinoma de tiroides se suele clasificar en carcinoma diferenciado (CDT), medular y anaplásico. Dentro de los CDT, que representan la inmensa mayoría de los cánceres de tiroides (80-90%), se distinguen el carcinoma papilar y el folicular. Ambos suelen tener buen pronóstico. El cáncer anaplásico es el tipo menos frecuente de los carcinomas de tiroides, pero también el más agresivo y el de peor pronóstico.

El carcinoma medular de tiroides (CMT), el cual representa aproximadamente un 5% de los c√°nceres de tiroides, se origina a partir de las c√©lulas parafoliculares C del tiroides, y se caracteriza por la secreci√≥n de calcitonina (CTN) y, en menor medida, ant√≠geno carcinoembrionario (CEA). Un 75% de los casos de CMT son espor√°dicos, mientras que el resto son hereditarios (bien asociado a s√≠ndromes de neoplasias endocrinas m√ļltiples tipo MEN2A y MEN2B, o como CMT familiar aislado). Mientras que en la presentaci√≥n espor√°dica la edad del diagn√≥stico suele estar comprendida alrededor de los 60-70 a√Īos, la forma hereditaria se suele presentar en pacientes j√≥venes y con mutaci√≥n germinal en el gen RET (Rearranged during Transfection), lo que conlleva la activaci√≥n de la tirosina-kinasa del RET. Esta mutaci√≥n del oncog√©n RET se da en aproximadamente el 30 a 50% de los CMT espor√°dicos (3,4). La presencia de mutaciones en RET (especialmente si se trata de aquellas en el dominio intracelular, como M918T) se asocia a un peor pron√≥stico. Recientemente se ha descrito asimismo una elevada frecuencia (entre un 10 y un 40%) de mutaciones som√°ticas en RAS en CMT espor√°dicos. Las mutaciones en RET y RAS parecen ser mutuamente excluyentes (5-7)

Para los pacientes con CMT sin evidencia de met√°stasis a distancia, el tratamiento consiste en la tiroidectom√≠a con extirpaci√≥n ganglionar cervical, tanto para la forma familiar como la espor√°dica, con tratamiento sustitutivo con tiroxina. El control de la concentraci√≥n s√©rica de calcitonina y de ant√≠geno carcinoembrionario (CEA) es esencial en el seguimiento de este tipo de pacientes (8). En aquellos pacientes con reca√≠das a nivel local o regional, siempre que sea posible, el tratamiento volver√° a ser quir√ļrgico. Con frecuencia se emplea la radioterapia externa para el control de la enfermedad locorregional en los casos de enfermedad dif√≠cilmente resecable. En enfermedad avanzada con met√°stasis a distancia, la quimioterapia presenta pocas ventajas, con tasas derespuesta menores del 20% y una tasa de supervivencia del 10% a los 10 a√Īos. (9-10)

Aunque actualmente existen medicamentos en fases tempranas de investigaci√≥n cl√≠nica (sorafenib y sunitinib), vandetanib es, a fecha de elaboraci√≥n de este informe, el √ļnico medicamento autorizado en la Uni√≥n Europea para el tratamiento de este tumor.

VANDETANIB(CAPRELSA®)

Caprelsa est√° indicado para el tratamiento del c√°ncer medular de tiroides agresivo y sintom√°tico en pacientes con enfermedad no resecable localmente avanzada o metast√°sica (11).

Caprelsa se presenta como comprimidos recubiertos con película de 100 y 300 mg de vandetanib.

La dosis recomendada es 300 mg una vez al día, tomada con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día. Vandetanib puede administrarse hasta que los pacientes con CMT no se beneficien más del tratamiento.

Este medicamento tiene una autorizaci√≥n de comercializaci√≥n condicional, lo que significa que se aportar√°n m√°s pruebas en relaci√≥n al mismo, en particular, en lo que respecta a la magnitud del beneficio en pacientes sin la mutaci√≥n RET. Cada a√Īo, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) revisar√° la nueva informaci√≥n disponible (11-12).

Farmacología

Vandetanib es un potente inhibidor de las tirosinas quinasas del receptor-2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2, también conocido como receptor con dominio de inserción de quinasa [KDR]), del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y del RET. Vandetanib es también un inhibidor submicromolar de la tirosina quinasa del receptor-3 del endotelio vascular (VEGFR3).

In vivo, la administración de vandetanib reduce la angiogénesis inducida por células tumorales, la permeabilidad de los vasos del tumor y la densidad de los microvasos del tumor, e inhibe el crecimiento tumoral de un rango de modelos de xenoinjertos tumorales humanos en ratones atímicos. Vandetanib también inhibe el crecimiento de xenoinjertos tumorales del CMT in vivo.

Sin embargo, se desconoce el mecanismo de acción preciso de vandetanib en el CMT localmente avanzado o metastásico.

La documentación de farmacocinética consistió en 16 estudios fase I, 3 estudios fase II y 3 estudios fase III. (12) Tras la administración oral de vandetanib, la absorción es lenta y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan generalmente a una mediana de 6 horas, con un rango de 4-10 horas, después de dicha administración. El estado estacionario se alcanza a partir de aproximadamente 2 meses. Vandetanib tiene una unión a proteínas plasmáticas in vitro de aproximadamente el 90%. La farmacocinética de vandetanib a la dosis de 300 mg en pacientes con CMT se caracteriza por un volumen de distribución de aproximadamente7.450 litros, con un aclaramiento de aproximadamente 13,2 litros/hora y una semivida plasmática de aproximadamente 19 días. La exposición a vandetanib no está afectada por los alimentos.

Eficacia

La eficacia clínica está basada en un ensayo pivotal (estudio 58)y dos estudios fase II no controlados llevados a cabo con dosis de100 y 300 mg (12).

El ensayo pivotal fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para demostrar la seguridad y eficacia de vandetanib 300 mg. (12,13) Este estudio incluy√≥ 331 pacientes con CMT no resecable localmente avanzado o metast√°sico, tanto hereditario como espor√°dico. Los pacientes deb√≠an tener una expectativa de vida superior a las 12 semanas con un estado funcional OMS 0-2 (criterio de la Organizaci√≥n Mundial de la Salud). Se excluyeron aquellos sujetos con met√°stasis cerebrales o compresi√≥n medular, a no ser que estuvieran tratados desde 4 semanas antes de la primera dosis y con un tratamiento estable sin esteroides durante al menos 10 d√≠as. S√≥lo se incluyeron pacientes con calcitonina (CTN) ‚Č• 500 pg/ml (unidades convencionales) o ‚Č•146,3 pmol/l (unidades internacionales est√°ndar).

Los pacientes recibieron 300 mg al día de vandetanib o placebo hasta la progresión de la enfermedad. En el momento de la progresión, se interrumpió el tratamiento ciego del estudio y los pacientes tuvieron la opción de recibir vandetanib de manera abierta.

El objetivo principal de este estudio fue demostrar una mejoría en la supervivencia libre de progresión (SLP, definida como tiempo desde la aleatorización hasta la progresión objetiva del tumor o muerte por cualquier causa con vandetanib comparado con placebo). Las variables secundarias fueron evaluación de la tasa de respuesta objetiva global (TRO), tasa de control de la enfermedad (TCE), definida como respuesta parcial (RP) o respuesta completa o enfermedad estable que dure al menos 24 semanas, duración de la respuesta, tiempo hasta el empeoramiento del dolor y supervivencia global (SG). La variable principal SLP, la TRO y la TCE se basaron en la revisión ciega independiente y centralizada de las pruebas de imagen de acuerdo a criterios RECIST modificados.

El análisis principal fue predefinido en la población por intención de tratar (ITT).

El estudio fue llevado a cabo en 63 centros internacionales, reclutando a 437 pacientes de los que 331 sujetos fueron aleatorizados con una ratio de 2:1. Un 57.4% de los pacientes fueron hombres y un 95.2% caucásicos. El 81% había recibido radioterapia previa y un 20.5 % quimioterapia. A nivel basal, hubo menos pacientes con enfermedad estable en el grupo activo y más con progresión de la enfermedad (6.1 % vs. 11.0 % y 7.8 % vs. 1.0%)(*). La mayoría de los pacientes presentaba al inicio un estado funcional de 0-1 con CMT esporádico (>85%) y un estadio M1 (94.6%).

No se pudo calcular la mediana de SLP, ya que se hab√≠a producido un n√ļmero insuficiente de eventos en el momento del an√°lisis. Se realiz√≥ una estimaci√≥n de la SLP de vandetanib mediante un modelo de Weibull. La mediana de SLP de vandetanib fue de30,5 meses vs. 19,3 meses del grupo placebo (HR: 0,46; IC95%:0,31-0,69, p <0,0001).

La superioridad de vandetanib sobre placebo fue consistente en todos los an√°lisis de subgrupos preespecificados.

Los resultados de las variables secundarias, TRO global [45 % vs. 13.0 %, OR 5.48 IC 95% (2.99, 10.79)] y TCE [OR 2.64 IC 95% (1.48, 4.69)], apoyaron el beneficio mostrado en la variable primaria.12 de las 13 respuestas observadas (respuestas completas o respuestas parciales seg√ļn criterios RECIST) en los pacientesinicialmente aleatorizados a placebo ocurrieron mientras recib√≠anvandetanib en la fase abierta (12, 13).

Sin embargo, no hubo diferencias estad√≠sticamente significativas en supervivencia global [HR 0.89 IC 95% (0.28, 2.85)]. Estos datos son inmaduros y su interpretaci√≥n podr√≠a estar limitada por el escaso n√ļmero de eventos (14% de fallecimientos en el grupo de vandetanib y 16% en el grupo de placebo) en el momento del an√°lisis y por el elevado n√ļmero de pacientes en el brazo placebo (58%) querecibieron vandetanib en la fase abierta tras evidenciarse progresi√≥n de la enfermedad.

Aquellos pacientes que a nivel basal presentaron una duplicación de la concentración (DT) de CEA y CTN en un tiempo menor de 24 meses, obtuvieron mayores tasas de respuesta respecto a los sujetos en los que la DT tanto en CEA como en CTN fue mayor de 24 meses (53.6% versus 37 % para CEA y 46.8% vs. 39.8 % para CTN). Los pacientes con una mayor masa tumoral a nivel basal, obtuvieron mayor beneficio en términos de SLP (42.1% vs. 63.6% y 21.4% vs.35.6%; expresado en % de pacientes con progresión en el grupo de vandetanib vs. placebo para pacientes con mayor masa tumoral respecto a pacientes con menor masa tumoral).

La mutación RET fue positiva en 187 (56.5%) pacientes, desconocida en 138 (41.1%) y negativa en 8 (2.4%) sujetos. A los 12 meses, la tasa de progresión (vandetanib vs. placebo) fue del 34.3 % (47/137) vs. 54.0 % (27/50) en sujetos RET positivo, 27.2 % (25/92) vs. 43.2 % (19/44) en pacientes con RET desconocido y un 50.0 % (1/2) vs. 83.3 % (5/6) en sujetos con RET negativo.

En un análisis posterior de 79 pacientes con ausencia de mutaciones en RET, de los que 46 habían sido aleatorizados a vandetanib y 33 a placebo, la tasa de respuesta global para vandetanib fue de 35% (vs. 52% en los 187 pacientes con mutación RET positiva). Respecto al beneficio en SLP frente a placebo los resultados no fueron estadísticamente significativos en pacientes con mutación RET negativa (HR de 0,57 [IC 95% 0,29-1,13]).

Finalmente, hubo una mejora en el tiempo hasta el empeoramiento del dolor en el grupo en tratamiento con vandetanib comparado con placebo (HR: 0,61 [IC 95%: 0,43-0,87]). La mediana de tiempo hasta el empeoramiento del dolor fue de 7,85 meses vs.3,25 meses del brazo placebo.

Seguridad

Un total de aproximadamente 4.000 pacientes han sido expuestos a vandetanib.

En el estudio pivotal, la duración media de exposición al tratamiento con vandetanib fue de aproximadamente 74 semanas con una mediana de 90.1 semanas. 162 pacientes fueron tratados con vandetanib durante al menos 12 meses y 51 sujetos durante al menos24 meses. Un total de 49.4% de los pacientes tratados con vandetanib experimentaron alguna reducción o interrupción de dosis(un 35.1 % de pacientes fueron tratados con 200 mg por problemasde tolerabilidad) y un 12% tuvo que interrumpir de forma definitiva el fármaco por toxicidad.

Los cinco efectos adversos (EA) recogidos más frecuentemente en el estudio principal dentro del grupo de vandetanib fueron diarrea, rash, nausea, hipertensión y cefalea.. El porcentaje de pacientes con grado 3 o mayor de EA fue 2,3 veces mayor en el grupo tratado con vandetanib frente al tratado con placebo (55.4% vs. 24.2%). [Diarrea (11%); hipertensión (9%), prolongación del intervalo QTc (8%), fatiga (6%), disminución del apetito (4%) y rash (4%)].

El porcentaje de pacientes con al menos un efecto adverso grave (EAG) fue más alto en el grupo tratado con el fármaco experimental (30.7% vs. 13.1%). Los EAG más frecuentes fueron diarrea (2.2%), neumonía (2.2%), disminución del apetito (1.7%), crisis hipertensivas (1.7%), infección del tracto urinario (1.3%), dolor abdominal (1.3%) hipercalcemia (1.3%), hipertensión (1.3%) y bronquitis (0.9%).

En la población total de estudio, un 13.9% de las muertes se dieron en pacientes tratados con vandetanib frente a un 15.2 % de pacientes tratados con placebo. Siete pacientes tuvieron un AE con resultado de muerte, 5 en el brazo de vandetanib y 2 en el de placebo.(12, 13).

Las reacciones adversas más frecuentes con vandetanib comunicadas en los ensayos clínicos, incluyen, nasofaringitis, bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario, disminución del apetito, hipocalcemia, insomnio, depresión, cefalea, parestesia, disestesia, mareo, visión borrosa, cambio estructural de la córnea, prolongación del intervalo QTc del ECG, hipertensión, dolor abdominal, diarrea, náusea, vómitos, dispepsia, reacciones de fotosensibilidad, rash, proteinuria, nefrolitiasis, astenia, fatiga, dolor y edema.

Con respecto a los efectos pro-arritmogénicos de vandetanib, su administración a una dosis de 300 mg se asocia a una prolongación sustancial en el QTc (8%) dependiente de la concentración. A este respecto la ficha técnica del medicamento recoge de manera clara advertencias y contraindicaciones en pacientes de riesgo.

Otros efectos adversos de interés, descritos en los ensayos con vandetanib han sido la nefrotoxicidad, la neurotoxicidad periférica y la leucoencefalopatía posterior reversible (12).

Se ha sugerido que los pacientes con una escasa masa muscular podrían estar expuestos a niveles superiores del fármaco y presentar por tanto una mayor toxicidad (14).

DISCUSI√ďN

El efecto de vandetanib sobre los pacientes con CMT con enfermedad no resecable localmente avanzada o metast√°sica es, en t√©rminos de supervivencia libre de progresi√≥n, cl√≠nicamente relevante. No obstante, el objetivo de todo tratamiento oncol√≥gico incapaz de alcanzar la curaci√≥n del tumor, es incrementar la supervivencia global junto con la calidad de vida del paciente. Debido al bajo n√ļmero de muertes registradas en el estudio principal de vandetanib es poco probable que se alcanzara el objetivo de aumentar la supervivencia global, sobre todo debido a la relativa‚Äúalta supervivencia a corto plazo (1-2 a√Īos)‚ÄĚ de estos pacientes y al factor de confusi√≥n que se crea tras el cruce de los pacientes tratados con placebo a vandetanib tras la progresi√≥n de la enfermedad. En principio, podr√≠a esperarse que un mayor tiempo de supervivencia libre de progresi√≥n se acompa√Īe de una disminuci√≥n en los s√≠ntomas asociados a la progresi√≥n del tumor.

Si bien el estudio se√Īala una mejor√≠a en el tiempo hasta el empeoramiento del dolor basado en la escala para medir la intensidad de dolor BPI [7.85 meses vs. 3.25 meses (HR 0.61, 95% CI 0.43, 0.87)], no se ha demostrado mejor√≠a significativa en otros s√≠ntomas relacionados directamente con el tumor o en la calidad de vida global del paciente. Por tanto, el perfil de seguridad puede, de una manera indirecta, indicar hasta qu√© punto el tratamiento con vandetanib en pacientes con CMT aumenta no s√≥lo el tiempo hasta la progresi√≥n, sino en qu√© condiciones para el paciente. Ciertamente, el perfil de seguridad muestra una alta frecuencia de efectos adversos, disminuciones y en menor medida interrupciones de dosis debidas a la mala tolerabilidad del f√°rmaco y a efectos graves a nivel cardiaco y renal. Por tanto, aunque el medicamento demuestra un efecto antitumoral cl√≠nicamente relevante retrasando la progresi√≥n de la enfermedad, dada su alta toxicidad, y ante la ausencia de efectos en la calidad de vida del paciente y de incremento en la supervivencia, parece l√≥gico limitar su uso a los pacientes que puedan obtener el mayor beneficio a expensas de su mala tolerabilidad.

La mediana de SLP en el grupo placebo fue de 19.3 meses, lo que podría indicar que muchos pacientes reclutados en el estudio no estaban realmente en progresión clara de la enfermedad, ya que de otra forma el tiempo hasta la progresión hubiese sido significativamente menor en el grupo control.

Otro aspecto importante es la posible menor actividad en los pacientes con mutación RET negativa. Cierto es que en el subgrupo de pacientes con estatus desconocido para RET la eficacia parece ser menor. No obstante, los resultados en tasa de progresión (vandetanib vs. placebo) a los 12 meses no parecen estar resaltando una ausencia de eficacia, sino más bien una incertidumbre en la magnitud de la misma.

En relaci√≥n al an√°lisis a posteriori en el grupo con ausencia de mutaci√≥n en RET, los datos se√Īalan una tendencia positiva en t√©rminos de SLP (HR =0,57 IC95% 0,29-1,13) si bien, no es estad√≠sticamente significativa, aunque probablemente por el tama√Īo de la muestra. Sin embargo, en la identificaci√≥n de estos pacientes, en 71 de ellos, la secuenciaci√≥n de los 6 exones fue incompleta y algunos pacientes con resultado RET negativo para mutaci√≥n M918T podr√≠an ser positivos para mutaci√≥n de otros exones.

En base a estos datos, limitar el uso a pacientes con la mutación positiva, no parece a priori recomendable dada la ausencia concluyente de datos y la incertidumbre sobre el grado de eficacia en estos pacientes, si bien, futuros estudios podrían arrojar más luz a este respecto.

En este sentido y de acuerdo a la ficha técnica del medicamento, en el caso de pacientes en los que la mutación del oncogén RET no se conoce o es negativa, antes de la decisión individual de tratamiento se debe tener en cuenta la posibilidad de un menor beneficio. Así y a pesar de que la evidencia disponible no es totalmente concluyente, se recomienda el estudio de la presencia de mutaciones en RET (y en los casos negativos, también en RAS) en los tumores de los pacientes con CMT esporádico candidatos a tratamiento con vandetanib.

En relación a la seguridad, no es posible establecer recomendaciones claras sobre posibles reducciones de la dosis de300mg salvo las establecidas en Ficha Técnica para poblaciones especiales (11). En este sentido, el estudio 68, fase II con dosis de100 mg, mostró tasas de respuesta del 15,8% y duraciones de respuesta de 5,5 meses, inferiores a los reportados con dosis de 300mg (16). Están pendientes los resultados de un estudio en el que ladosis de 150 mg es comparada con la de 300 mg.

En cuanto a los par√°metros que pueden indicar qu√© subpoblaciones podr√≠an obtener un mejor balance del beneficio- riesgo, merece la pena mencionar los subgrupos de pacientes en base a los niveles basales del ant√≠geno carcinoembrionario (CEA), calcitonina (CTN), tama√Īo del tumor y sintomatolog√≠a. Tanto el CEA como la CTN son dos indicadores de la progresi√≥n del tumor. As√≠, la velocidad con la que las concentraciones de CTN y CEA se duplican (DT), pueden ayudar a identificar los pacientes con un peor pron√≥stico. Los pacientes con DT en CEA y CTN menores de 24 meses, obtuvieron mayores tasas de respuesta respecto a los sujetos en los que la DT tanto en CEA como en CTN fue mayor de 24 meses (53.6% versus 37 % para CEA y 46.8% vs. 39.8 % para CTN).

El tama√Īo de la masa tumoral tambi√©n parece jugar un papel en la respuesta obtenida. Si bien el beneficio en t√©rminos de SLP fue demostrado tanto para los pacientes con tumores por encima como por debajo de los 10 cm, los datos existentes parecen indicar que la eficacia podr√≠a ser mayor en aquellos sujetos con tumores mayores de 10 cm antes del tratamiento.

En relaci√≥n a la sintomatolog√≠a de los pacientes antes de empezar el tratamiento (diarrea, fatiga, dolor, s√≠ntomas respiratorios, p√©rdida de peso, disfagia), el an√°lisis seg√ļn porcentaje de pacientes en progresi√≥n objetiva del tumor, muestra una tendencia a que los pacientes ‚Äúasintom√°ticos‚ÄĚ obtendr√≠an un menor beneficio frente aquellos claramente sintom√°ticos (36.1% en el brazo de vandetanib vs. 59.2% en el brazo de placebo en pacientes sintom√°ticos a nivel basal y 22.4% vs. 31% para pacientes asintom√°ticos a nivel basal para vandetanib y placebo respectivamente) (*).

Por √ļltimo, el 95% de los pacientes aleatorizados en el estudio pivotal tuvieron met√°stasis a nivel basal. √önicamente 14 de los pacientes tratados no ten√≠an met√°stasis, por lo que el beneficio cl√≠nico del tratamiento con vandetanib en pacientes con √ļnicamente enfermedad locorregional no controlada deber√≠a ser considerado en base a la presencia o no de sintomatolog√≠a y tras cirug√≠a y/o radioterapia si procede.

CONCLUSI√ďN

Vandetanib, si bien ha mostrado un retraso en la progresi√≥n del tumor, no ha demostrado que proporcione un beneficio claro para el paciente en t√©rminos de supervivencia global o mejora en la calidad de vida. Este hecho, unido a su perfil de seguridad limitan la poblaci√≥n donde el balance beneficio riesgo puede a priori considerarse positivo. As√≠, el redactado de la indicaci√≥n espec√≠fica que √ļnicamente aquellos pacientes con c√°ncer medular de tiroides agresivo y sintom√°tico podr√°n beneficiarse del tratamiento con vandetanib.

Por tanto, teniendo en cuenta los datos disponibles y la falta de alternativas terapéuticas, parece razonable recomendar el empleo de vandetanib en:

  • Pacientes con c√°ncer medular de tiroides agresivo y sintom√°tico con enfermedad metast√°sica, en los que exista evidencia radiol√≥gica de una franca progresi√≥n tumoral, as√≠ como una clara sintomatolog√≠a cl√≠nica asociada a la enfermedad.
  • Pacientes con c√°ncer medular de tiroides agresivo y sintom√°tico con enfermedad metast√°sica, en los que las lesiones no sean evaluables radiol√≥gicamente y que presenten un tiempo de duplicaci√≥n de CTN o CEA menor de 24 meses.
  • Pacientes con enfermedad locorregional no controlada y claramente sintom√°tica, tras cirug√≠a y/o tratamiento con radioterapia (incluso en ausencia de met√°stasis).

Por √ļltimo, recomendamos el estudio de la presencia de mutaciones en RET (y en los casos negativos, tambi√©n en RAS) en los tumores de los pacientes con CMT espor√°dico candidatos a tratamiento con vandetanib.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía

Javier Aller
Facultativo Especialista Adjunto del Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Madrid.

Jorge Camarero Jiménez.
Divisi√≥n de Farmacolog√≠a y Evaluaci√≥n Cl√≠nica. Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid.

Concepción Prieto Yerro.
Comit√© de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA.Unidad CHMP de la Agencia Espa√Īola de Medicamentos yProductos Sanitarios. Madrid.

Programa de Armonización Farmacoterapéutica del Servicio

Catal√°n de la Salud
Los miembros del Consejo asesor y de la Comisiónfarmacoterapéutica en el ámbito hospitalario pueden consultarse en la página web www.gencat.cat/catsalut .

Arantxa Sancho López.
Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro. Majadahonda. Madrid.

María Luisa Suárez Gea.
Jefe de Divisi√≥n de Farmacolog√≠a y Evaluaci√≥n Cl√≠nica. AgenciaEspa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid.

Elisa Sulleiro Avenda√Īo
Unidad CHMP de la Agencia Espa√Īola de Medicamentos yProductos Sanitarios. Madrid.

La Asociaci√≥n Espa√Īola de C√°ncer de Tiroides (AECAT) y el laboratorio Titular de la Autorizaci√≥n de Comercializaci√≥n del medicamento tambi√©n han proporcionado comentarios a este informe.

Este protocolo fármaco-clínico ha sido elaborado a petición de laComisión Interministerial de Precios.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.