Cáncer de tiroides
Informe de Posicionamiento Terapéutico de cabozantinib (Cometriq®) en el cáncer medular de tiroides


Informe de Posicionamiento Terap√©utico de cabozantinib (Cometriq®) en el c√°ncer medular de tiroides

Fecha de publicación: 8 de junio de 2016

El carcinoma de tiroides es el c√°ncer endocrinol√≥gico m√°s frecuente, si bien de manera global s√≥lo representa menos del 1 % de todos los c√°nceres (1). En Espa√Īa la edad media de aparici√≥n del c√°ncer de tiroides se sit√ļa entre los 40-53 a√Īos, siendo de 2 a 3 veces m√°s frecuente en mujeres que en hombres. En cuanto a datos de incidencia, nuestro pa√≠s ocupa una posici√≥n intermedia entre los pa√≠ses de nuestro entorno, con una tasa de incidencia ajustada por la poblaci√≥n europea en 1998 de 2,12 y 5,42 por 100.000 habitantes en varones y mujeres, respectivamente, y una tasa de mortalidad en 2001 de 0,41 y 0,58 por 100.000 habitantes (2) .

Histol√≥gicamente y de manera general el carcinoma de tiroides se suele clasificar en carcinoma papilar de tiroides, folicular, c√©lulas de H√ľrthle, medular y anapl√°sico. El 80-90 % de los c√°nceres de tiroides se corresponden con el carcinoma papilar y el folicular. Ambos suelen tener buen pron√≥stico. El c√°ncer anapl√°sico es el tipo menos frecuente de los carcinomas de tiroides, pero tambi√©n el m√°s agresivo y el de peor pron√≥stico.

El carcinoma medular de tiroides (CMT), el cual representa aproximadamente un 5 % de los c√°nceres de tiroides, se origina a partir de las c√©lulas parafoliculares o c√©lulas C del tiroides, y se caracteriza por la secreci√≥n de calcitonina y, en menor medida, ant√≠geno carcinoembrionario (CEA). Un 75 % de los casos de CMT son espor√°dicos, mientras que el resto son hereditarios (bien asociado a s√≠ndromes de neoplasias endocrinas m√ļltiples tipo MEN2A y MEN2B, o como CMT familiar aislado). Mientras que en la presentaci√≥n espor√°dica la edad del diagn√≥stico suele estar comprendida alrededor de los 60-70 a√Īos, la forma hereditaria se suele presentar en pacientes j√≥venes y con mutaci√≥n germinal en el gen RET (oncog√©n reorganizado durante la transfecci√≥n), lo que conlleva la activaci√≥n de la tirosina-quinasa del receptor de membrana RET. Esta mutaci√≥n del oncog√©n RET se da en aproximadamente el 30 a 50 % de los CMT espor√°dicos (3,4). La presencia de mutaciones en RET (especialmente si se trata de aquellas en el dominio intracelular, como M918T) se asocia a un peor pron√≥stico. Recientemente se ha descrito asimismo una elevada frecuencia (entre un 10 y un 40 %) de mutaciones som√°ticas del gen RAS en CMT espor√°dicos. Las mutaciones en RET y RAS parecen ser mutuamente excluyentes (5-7).

Para los pacientes con CMT sin evidencia de met√°stasis a distancia, el tratamiento consiste en la tiroidectom√≠a con extirpaci√≥n ganglionar cervical, tanto para la forma familiar como la espor√°dica, con tratamiento sustitutivo con tiroxina. El control de la concentraci√≥n s√©rica de calcitonina y de CEA es esencial en el seguimiento de este tipo de pacientes (8). En aquellos pacientes con reca√≠das a nivel local o regional, siempre que sea posible, el tratamiento volver√° a ser quir√ļrgico. Con frecuencia se emplea la radioterapia externa para el control de la enfermedad locorregional en los casos de enfermedad dif√≠cilmente resecable. En enfermedad avanzada con met√°stasis a distancia, la quimioterapia presenta pocas ventajas, con tasas de respuesta menores del 20 % y una tasa de supervivencia del 10 % a los 10 a√Īos. (9-10).

En 2012, vandetanib fue autorizado para el tratamiento del c√°ncer medular de tiroides agresivo y sintom√°tico en pacientes con enfermedad no resecable localmente avanzada o metast√°sica.

CABOZANTINIB(COMETRIQ®)

Cabozantinib est√° indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma medular de tiroides progresivo, irresecable, localmente avanzado o metast√°sico.

Antes de adoptar una decisión de tratamiento individual, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que los beneficios puede que sean menores para los pacientes cuyo estado de mutación de RET sea desconocido o negativo (11).

La dosis recomendada de cabozantinib es 140 mg una vez al día. El tratamiento se mantendrá hasta que el paciente deje de beneficiarse clínicamente de la terapia o hasta que se produzcan niveles de toxicidad inaceptables.

El tratamiento con cabozantinib debe iniciarse por un facultativo con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos.

Este medicamento ha obtenido una autorizaci√≥n de comercializaci√≥n condicional y por ello cada a√Īo, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) revisar√° la nueva informaci√≥n disponible. Adem√°s se espera que la compa√Ī√≠a presente m√°s informaci√≥n en relaci√≥n a la eficacia y seguridad de la administraci√≥n de dosis menores de cabozantinib as√≠ como respecto a la influencia del estado mutacional RET y RAS en la respuesta a cabozantinib. (11-12).

Farmacología

Cabozantinib es una peque√Īa mol√©cula que inhibe varios receptores tirosina-quinasa implicados en el crecimiento tumoral y la angiog√©nesis, la remodelaci√≥n √≥sea patol√≥gica y la progresi√≥n metast√°sica del c√°ncer, sin embargo se desconoce el mecanismo de acci√≥n preciso en CMT. Cabozantinib ha sido identificado como inhibidor de receptores de MET (prote√≠na receptora del factor de crecimiento de hepatocitos) y VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). Asimismo, cabozantinib inhibe otras tirosina- quinasas, como RET, el receptor espec√≠fico de detenci√≥n del crecimiento GAS6 (AXL), el receptor del factor de c√©lulas madre (KIT) y la tirosina-quinasa 3 tipo Fms (FLT3).

Eficacia

La eficacia clínica de cabozantinib en pacientes con CMT está basada en un estudio fase III, XL184-301 (Estudio EXAM: Efficacy of XL184 in Advanced Medullary Thyroid Cancer), considerado el ensayo pivotal (12, 13).

La dosis ensayada en el estudio principal fue consecuencia del estudio de b√ļsqueda de dosis XL184-001, un estudio fase I llevado a cabo en pacientes con tumores s√≥lidos (n=85) en el que en una cohorte de expansi√≥n del mismo, se incluyeron 25 pacientes con CMT.

El estudio XL184-301 (13), fue un ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo cuyo objetivo principal fue demostrar la superioridad de cabozantinib frente a placebo en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con CMT irresecable, localmente avanzado o metastásico.

De acuerdo a los principales criterios de inclusi√≥n, los pacientes deb√≠an presentar diagn√≥stico confirmado histol√≥gicamente de CMT metast√°sico o localmente avanzado no resecable, un estado funcional en la escala de actividad del grupo oncol√≥gico cooperativo (ECOG)‚ȧ2 y progresi√≥n radiogr√°fica de la enfermedad en los 14 meses previos a la inclusi√≥n en el estudio (seg√ļn criterios modificados RECIST; RECISTm). Adem√°s, no deb√≠an haber recibido tratamiento antitumoral sist√©mico en las 4 semanas previas a la aleatorizaci√≥n (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C). No se permiti√≥ la inclusi√≥n de pacientes con met√°stasis cerebrales o compresi√≥n medular, a no ser que se hubiese completado terapia radiol√≥gica en al menos las 4 semanas previas a la aleatorizaci√≥n y √©stas se mostrasen estables sin necesidad de tratamiento anticonvulsivante ni esteroides durante un m√≠nimo de 10 d√≠as. Se excluyeron pacientes con enfermedad renal o hep√°tica as√≠ como enfermedad cardiovascular, hipertensi√≥n no controlada o hemorragia (hemoptisis significativa o hematemesis).

La variable principal del estudio fue supervivencia libre de progresi√≥n (SLP), en funci√≥n de la evaluaci√≥n llevada a cabo por un comit√© independiente (IRC por sus siglas en ingl√©s) y de acuerdo a criterios RECISTm. Las principales variables secundarias incluyeron supervivencia global (SG) y tasa de respuesta objetiva (TRO, definida como la proporci√≥n de pacientes con enfermedad medible al comienzo del estudio y con respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP] al tratamiento en el momento del an√°lisis seg√ļn criterios RECISTm y confirmada al menos 28 d√≠as despu√©s). Otras variables medidas fueron la duraci√≥n de la respuesta (DR) y cuestionarios de calidad de vida (de acuerdo al cuestionario M.D. Anderson Symptom Inventory-Thyroid; MDASI THY), √©sta √ļltima con car√°cter exploratorio. Adem√°s, se plane√≥ un an√°lisis de biomarcadores incluyendo, entre otros, un an√°lisis de la respuesta al tratamiento en funci√≥n del estatus de la mutaci√≥n RET.

Se aleatorizaron 330 pacientes en proporci√≥n 2:1 a recibir cabozantinib 175 mg (equivalentes a 140 mg en forma de base) una vez al d√≠a o placebo. Se estratific√≥ en funci√≥n de la edad (‚ȧ65 y >65 a√Īos) y el uso previo de un inhibidor de tirosina quinasa (TKI). El tratamiento se mantuvo hasta la progresi√≥n de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En caso de progresi√≥n de la enfermedad no se permiti√≥ el cruce de pacientes del brazo placebo al de cabozantinib.

La mayor√≠a de los pacientes del estudio fueron varones (67 %) y de raza cauc√°sica (90 %) con una mediana de edad de 55 a√Īos. El 80% de la poblaci√≥n del estudio fue menor de 65 a√Īos. Casi la totalidad (>95 %) presentaron met√°stasis al inicio del mismo, con afectaci√≥n ganglionar, hep√°tica, pulmonar y √≥sea, principalmente. Un 10 % de los pacientes en el grupo placebo tuvo un estado funcional seg√ļn ECOG de 2, frente a un 4 % en el grupo tratado con cabozantinib. Alrededor del 90 % de los pacientes hab√≠a sido sometido a tiroidectom√≠a previa, y aproximadamente un 40 % de los pacientes hab√≠a recibido tratamiento antitumoral previo para enfermedad metast√°sica, de los cuales un 20 % recibi√≥ tratamiento con TKI. En cuanto al tipo de CMT, m√°s del 80 % fue espor√°dico. Inicialmente, de acuerdo a los criterios recogidos en las gu√≠as de la asociaci√≥n americana de tiroides (14) un 48,2 % del total de pacientes del estudio presentaron mutaciones RET positivas, un 12,4 % se clasificaron como RET negativo y en un 39,4 % el estado mutacional del RET no se pudo determinar o no estaba claro.

En el momento del análisis principal de eficacia (mediana de seguimiento de 13,9 meses), con una tasa de eventos del 36,1 % en el brazo de cabozantinib y del 54,1 % en el brazo de placebo, los resultados mostraron una reducción significativa del riesgo de progresión o muerte del 72 % [HR 0,28 IC95 % (0,19; 0,40)]. La mediana de SLP se estimó en 11,2 meses y 4 meses para cabozantinib y placebo respectivamente.

El efecto observado en t√©rminos de SLP fue consistente en la mayor√≠a de los diferentes subgrupos preespecificados analizados: edad (‚ȧ 45, >45, ‚ȧ65, >65), sexo, raza (cauc√°sica vs. otras), ECOG en el momento basal (0 vs. ‚Č•1), tratamiento TKI previo (s√≠ vs. no), regi√≥n (Europa vs. Norteam√©rica vs. Resto del mundo), tratamiento anticanceroso previo (0 vs. 1 vs. ‚Č•2) y radioterapia previa (S√≠ vs.No). Esta consistencia no se observ√≥ sin embargo, en el subgrupo de pacientes con mutaci√≥n RET negativa donde el efecto fue menos pronunciado.

Principales resultados estudio EXAM ó XL184-301

CabozantinibPlacebo
N Total219111
SLP
SLP Mediana (Meses)a11,24
HR (IC del 95%)0,28 (0,19-0,40)
SLP, tasa a 12 meses (%)47,37,2
TRO
TRO (%) (IC del 95%)27,9 (21,9; 34,5)0
SG
SG Mediana (Meses)b2620,3
HR (IC del 95%)0,83 (0,60; 1,14)

a An√°lisis principal de SLP tasa de eventos del 36,1% Cabozantinib vs. 54,1% placebo.
b An√°lisis de SG el 15 de junio de 2012 (75% del total de eventos requerido).

Un análisis posterior y más actualizado respecto a la presencia de mutaciones RET para los pacientes incluidos en el estudio (15,16) mostró, en términos de SLP un efecto de mayor magnitud en favor del brazo de cabozantinib para los pacientes con mutación RET positiva (n=169; 51,2 %) [60 semanas vs. 20 semanas; HR de 0,23 IC95 % (0,14; 0,38)]. En los pacientes con mutación RET desconocida (n=115; 34,8 %) el efecto fue menos pronunciado [48 vs. 13 semanas HR de 0,30 IC95 % (0,16; 0,57)] y menor, en el caso de los pacientes con mutación RET negativa (n=46; 13,9 %) [25 vs. 23 semanas HR de 0,53 IC95 % (0,19; 1,50)].

En cuanto a las variables secundarias, en el primer an√°lisis intermedio de SG planeado a priori llevado a cabo (44 % de los eventos requeridos) con fecha de corte del 15 de Junio de 2011, no se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento [HR 0,98, IC95 % (0,63; 1,52)].

En un análisis posterior de SG no planeado, con fecha de corte del 15 de junio de 2012 (75 % de los eventos requeridos) se observó una tendencia positiva aunque no estadísticamente significativa en favor del grupo de cabozantinib [HR 0,83; IC 95 % (0,60; 1,14)] y una diferencia en la mediana de supervivencia global de 5,7 meses (26 meses cabozantinib vs. 20,3 meses placebo). Aunque no se permitió el cruce de pacientes al brazo experimental del estudio tras mostrar progresión en el brazo de placebo, en ese momento, un 32,9 % de los pacientes en el brazo de cabozantinib y un 52,3 % de los pacientes en el brazo de placebo habían recibido alguna terapia anticancerosa posterior, incluyendo tratamiento local (13,2 % cabozantinib vs. 18,9 % placebo) o terapia sistémica (21,9 % cabozantinib y 45 % placebo) entre las cuales se incluyen tanto inhibidores tirosina quinasa diferentes de vandetanib (9,6 % cabozantinib vs. 23,4 % placebo) como vandetanib (9,6 % cabozantinib y 16,2 % placebo).

La tasa de respuesta objetiva (TRO: CR+PR; IRC) para cabozantinib fue del 27,9 % IC95 % (21,9 %; 34,5 %) vs 0 % para el brazo de placebo, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. No se registró ninguna respuesta completa al tratamiento y la mediana de duración de la respuesta fue de 14,6 meses en el brazo experimental.

En cuanto a las TRO en los pacientes tratados con cabozantinib, los resultados muestran 32 %, 25 %, y 22 % para los subgrupos de mutación del RET positiva, desconocida y negativa respectivamente.

En el subgrupo de pacientes con mutaci√≥n RET M918T (n=126) se observ√≥ un resultado positivo tanto en t√©rminos de SLP [HR de 0,12; IC95 % (0,06; 0,24)] como de SG [HR de 0,53; IC95 % (0,31; 0,90)]. Si bien, a√ļn no se ha analizado la SG en otros subgrupos con mutaci√≥n del RET y/o RAS.

La evaluación por medio de la escala MDASI THY de los síntomas relacionados con la enfermedad muestra un efecto en detrimento del brazo de cabozantinib en términos de calidad de vida, posiblemente asociado con el perfil de toxicidad del medicamento.

Seguridad

Un total de 295 pacientes fueron expuestos a cabozantinib durante su desarrollo cl√≠nico. El perfil de seguridad observado se muestra en l√≠nea con lo esperado para una mol√©cula peque√Īa con actividad inhibitoria tirosina-quinasa, caracterizado principalmente por la aparici√≥n de hipertensi√≥n, toxicidad cut√°nea (s√≠ndrome mano- pie, erupciones), y toxicidad gastrointestinal (diarrea, mucositis, f√≠stulas, abscesos), siendo limitada la toxicidad hematol√≥gica observada.

En el estudio pivotal 214 pacientes recibieron cabozantinib durante una mediana de tiempo de 6,7 meses y 109 pacientes recibieron placebo durante una mediana de tiempo de 3,4 meses.

Un 79 % y un 72 % de los pacientes tratados con cabozantinib requirieron reducciones e interrupciones de dosis respectivamente. Un 41 % de los pacientes en el brazo de cabozantinib requirió dos reducciones de dosis, siendo la mediana de tiempo hasta la primera reducción de dosis de 43 días y de 33 días hasta la primera interrupción de dosis. Como consecuencia de las frecuentes reducciones de dosis, tan solo 51 sujetos (23,8 %) del estudio pivotal recibieron una dosis correspondiente a 175 mg diarios. Un 36 % de los pacientes recibió una dosis final de 125 mg diarios y un 39 % recibió una dosis final de cabozantinib de 75 mg diarios. Un 16,4 % de los pacientes en el brazo de cabozantinib y un 8,3 % de los pacientes en el brazo de placebo interrumpieron el tratamiento de forma definitiva a causa de reacciones adversas.

Por encima del 94 % de los pacientes en ambos brazos del estudio sufrieron acontecimientos adversos, de los cuales un 98,6 % vs 74,3 % respectivamente fueron considerados relacionados con el tratamiento. Los m√°s frecuentemente observados en el brazo de cabozantinib en comparaci√≥n con placebo (diferencias ‚Č•20 %) fueron s√≠ndrome de eritrodistesia palmo-plantar (PPE) (50 % vs. 1,8 %), p√©rdida de peso (47,7 % vs. 10,1 %), cambios de color de pelo (33,6 % vs. 0,9 %), disminuci√≥n del apetito (45,8 % vs. 15,6 %), diarrea (63,1 % vs. 33,0 %), disgeusia (34,1 % vs. 5,5 %), estomatitis (29 % vs. 2,8 %), hipertensi√≥n (29,4 % vs. 3,7 %), v√≥mitos (24,3 % vs. 1,8 %) y n√°usea (43 vs. 21,1). Todos estos acontecimientos adversos fueron considerados al menos posiblemente relacionados con el tratamiento.

Un 64 % de los pacientes en el brazo de cabozantinib sufri√≥ reacciones adversas de grado 3 √≥ 4 frente a un 19,3 % de los pacientes en el brazo de placebo. Las reacciones de grado ‚Č•3 m√°s frecuentes en el brazo de cabozantinib fueron diarrea (15,9 % cabozantinib vs. 1,8 % placebo), PPE (12,6 % vs. 0 %) p√©rdida de peso (4,7 % vs. 0 %), p√©rdida de apetito (4,7 % vs. 0,9 %), n√°useas (1,4 % vs. 0 %) y fatiga (9,3 % vs. 2,8 %).

Las reacciones adversas grado 4 ocurrieron en el 14,5 % de los sujetos en el brazo de cabozantinib frente al 10,1 % del brazo de placebo. Las m√°s frecuentes fueron hipocalcemia (3,3 % vs. 0 %) y embolismo pulmonar (2,3 % vs. 0,9 %).

Se observó una mayor incidencia de reacciones adversas graves en el brazo de cabozantinib (33,2 % vs. 6,4 %) e incluyen neumonía, inflamación de mucosas, hipocalcemia, disfagia, deshidratación, embolismo pulmonar e hipertensión.

A pesar de ser poco comunes entre los acontecimientos adversos (todos los grados) de especial interés, se describieron perforaciones (3,3 % cabozantinib vs. 0 % placebo), fístulas gastrointestinales (0,9 % vs. 0 %) y abscesos intra-abdominales y pélvicos (2,3 % vs. 0 %), complicaciones de cicatrización (1,9 % vs. 0 %), hemorragia (no SNC 3,3 % vs. 0,9 %), prolongación del intervalo QT (2,3 % vs. 0 %), tromboembolismo venoso y arterial (2,3 % vs. 0 %), hepatotoxicidad (2,8 % vs. 0,9 %), síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (0,4 % vs. 0 %) y osteonecrosis del maxilar (0,5 % vs. 0 %).

DISCUSI√ďN

Tradicionalmente los pacientes con CMT en progresi√≥n y sintom√°tico no candidatos a cirug√≠a ni radioterapia pod√≠an ser tratados con terapia sist√©mica citot√≥xica (como agentes √ļnicos o en combinaci√≥n), si bien no existe tratamiento de elecci√≥n y todos ellos parecen otorgar un beneficio limitado a expensas de un no despreciable perfil de toxicidad (17-20).

El primer inhibidor de TKI aprobado para el tratamiento del CMT agresivo y sintom√°tico en pacientes con enfermedad no resecable localmente avanzada o metast√°sica fue vandetanib. Si bien, actualmente, el curso de la enfermedad locamente avanzada o metast√°sica puede ser de alguna manera ralentizado, el CMT sigue siendo una enfermedad incurable con tasas de supervivencia en torno a los 2-3 a√Īos. (21)

Los resultados del estudio principal (XL184-301 o EXAM) que ha dado lugar a la aprobación de cabozantinib, demostraron la superioridad del tratamiento experimental respecto a placebo en términos de la variable primaria del estudio, SLP, para una población con CMT en progresión radiológica (progresión confirmada en los 14 meses antes de su inclusión). Un incremento medio de tiempo hasta la progresión o muerte de aproximadamente 7 meses con respecto a placebo (mediana de 11,2 meses para el brazo de cabozantinib y 4 meses para placebo), se considera clínicamente relevante en el contexto de la indicación tratada.

Los resultados fueron consistentes en la mayor√≠a de los diferentes subgrupos estudiados, demostrando beneficio, en t√©rminos de SLP, independientemente de la edad, el sexo, el estado general ECOG 0 vs. 1 √≥ 2 o del n√ļmero de tratamientos sist√©micos previos (0 vs. 1 vs. 2 √≥ m√°s) o de la presencia de lesiones metast√°sicas a nivel √≥seo exclusivamente, con met√°stasis √≥seas y en otros lugares, o sin met√°stasis √≥seas.

A pesar de que el efecto de cabozantinib en la prevenci√≥n de la progresi√≥n del tumor y por ello en la estabilizaci√≥n de la enfermedad parece claro, tan solo se observ√≥ una tendencia positiva aunque no estad√≠sticamente significativa a favor del brazo de cabozantinib en t√©rminos de SG y no se demostr√≥ ning√ļn beneficio en cuanto a la calidad de vida de los pacientes. El perfil de seguridad del medicamento puede, de manera indirecta, indicar hasta qu√© punto el tratamiento en pacientes con CMT aumenta no s√≥lo el tiempo hasta la progresi√≥n, sino en qu√© condiciones para el paciente. La alta frecuencia de efectos adversos, disminuciones de dosis y en menor medida interrupciones de dosis debidas a la mala tolerabilidad de cabozantinib y a efectos graves hace que parezca l√≥gico intentar limitar el tratamiento a aquellos pacientes que puedan, a expensas de una alta toxicidad, obtener el mayor beneficio o en los que la enfermedad sea especialmente debilitante o agresiva.

Si bien parece claro que la población reclutada en estudio se encontraba en progresión radiológica (cabe resaltar la corta mediana de SLP registrada en el grupo placebo), no existe evidencia que apunte hacia una mejor eficacia en los subgrupos de pacientes en función de su sintomatología (alta vs. baja), ni tampoco se observaron diferencias en los subgrupos de pacientes en función del momento en el que se documentó progresión tumoral radiológica (en los 6 meses previos a la entrada en el estudio vs. de 6 a 14 meses antes de la entrada en el estudio). Por lo que no parece adecuado recomendar el tratamiento en alguno de estos subgrupos frente a los otros.

Hasta este momento, no ha sido posible identificar ning√ļn factor demogr√°fico o de la enfermedad susceptible de anticipar mejor respuesta al tratamiento a excepci√≥n del estado de mutaci√≥n RET.

En base a los datos disponibles y con las precauciones que el an√°lisis de subgrupos merece, sobre todo teniendo en cuenta el limitado tama√Īo de muestra en algunos casos, se anticipa un posible mejor balance beneficio/riesgo para los pacientes con mutaci√≥n RET M918T [HR de 0,12; IC95 % (0,06; 0,24)]. √Čste subgrupo, de especial mal pron√≥stico, fue el √ļnico en el que el beneficio observado en t√©rminos de SLP se traduce en un beneficio en supervivencia global para los pacientes [HR de 0,53; IC95 % (0,31; 0,90)].

Por el contrario, se anticipa una menor eficacia en los pacientes cuyo estado de mutaci√≥n RET sea negativo con respecto a los pacientes con mutaci√≥n RET confirmada o desconocida, sin embargo no parece adecuado restringir la indicaci√≥n en este subgrupo debido a que se observa una clara tendencia en favor de cabozantinib en t√©rminos de SLP a pesar de que los resultados no resultaron estad√≠sticamente significativos, probablemente por el tama√Īo de muestra y a que la actividad antitumoral en el subgrupo con mutaci√≥n RET negativa es patente (TRO 22 %) pese a ser indudablemente menor que en los grupos de pacientes con RET positiva o desconocida. Cabozantinib podr√≠a seguir siendo √ļtil en pacientes RET negativos debido en parte, a la presencia de mutaciones RAS, tal como apuntan los datos disponibles para un subgrupo de 16 pacientes con mutaci√≥n RET negativa y RAS positiva (SLP [HR de 0,15; IC95 % (0,02; 1,10)]; TRO: 31 %) y en parte por la posible presencia de mutaciones RET no identificadas inicialmente y que han podido aparecer a posteriori en sitios metast√°sicos.

Es importante, adem√°s resaltar que como parte del compromiso adquirido por la compa√Ī√≠a en el momento de la autorizaci√≥n condicional de cabozantinib, se esperan datos futuros de un estudio que evaluar√° el beneficio/riesgo de dosis menores de cabozantinib, con una esperada mejora en la tolerabilidad a expensas de no una menor eficacia, as√≠ como m√°s datos de la eficacia de producto en funci√≥n del estado mutacional RET y RAS de los pacientes.

Hoy en d√≠a, vandetanib, junto a cabozantinib, son los √ļnicos medicamentos que han demostrado prolongar el tiempo hasta la progresi√≥n del tumor o muerte en una poblaci√≥n de pacientes con CMT. Vandetanib posee una indicaci√≥n similar a la de cabozantinib y est√° autorizado para el tratamiento de pacientes con CMT agresivo y sintom√°tico. Su aprobaci√≥n se bas√≥ principalmente en los resultados de un estudio fase III (estudio 58 √≥ ZETA; 24) aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el cual, vandetanib demostr√≥ prolongar el tiempo hasta la progresi√≥n del tumor o muerte en 11,2 meses respecto a placebo (mediana para vandetanib no alcanzada pero prevista 30,5 meses vs. 19,3 meses para placebo) [HR: 0,46; IC95 % (0,31-0,69)] (ver Tabla 2 al final del documento). Sin embargo, no demostr√≥ ventaja en t√©rminos de SG o calidad de vida respecto al grupo control.

De la misma manera que cabozantinib, la eficacia de vandetanib parece ser menor en la población con estatus de mutaciones RET negativo (22).

El dise√Īo de los estudios fue muy similar as√≠ como algunas de las principales caracter√≠sticas la poblaci√≥n. Un beneficio en t√©rminos de diferencia de medianas de SLP frente a placebo de 11,2 meses para vandetanib pudiera parecer superior a los 7,2 meses de ventaja sobre placebo mostrados por cabozantinib, sin embargo la comparaci√≥n de ambos estudios no parece adecuada si tenemos en cuenta que existen diferencias a considerar antes de interpretar los resultados, tal y como evidencian las diferentes medianas de SLP en los grupos placebo de ambos estudios (4 meses en el estudio XL184- 301 √≥ EXAM vs. 19,3 meses en el estudio 58 √≥ ZETA).

Tabla.1. Comparativa e los estudios XL184-301 y Estudio 58

XL184-301Estudio 58
Dise√ĪoFase III. Doble ciegoFase III. Doble ciego
TratamientosCabozantinib vs. PlaceboVandetanib vs. Placebo
N (aleatorización)330 (2:1)331 (2:1)

Principales características basales:

Varones

67%

57%

Mediana edad

55 a√Īos

51 a√Īos

Estadio IVc

95%

95%

Mutación RET+ (%)

48%

57%

Terapia anticancer previa

40%

21%

Prior TKI

20,6%

#No declarado#

Resultados principales:

TRO(experimental vs. control)28% vs. 0%45% vs. 13%
PFS(experimental vs. control)11,2 vs. 4,0 meses30,5* vs. 19,3 meses

* Mediana PFS no alcanzada. Dato estimado.

Una de las principales diferencias entre ambos estudios se centra en el requisito de incluir pacientes con progresión confirmada en los 14 meses previos a la entrada en el estudio de cabozantinib, lo cual no fue un criterio de inclusión en el estudio pivotal de vandetanib. La larga mediana de tiempo hasta la progresión registrada en el brazo placebo del estudio de vandetanib hace pensar que se reclutó, al menos en parte, una población con enfermedad indolente y sin inminente progresión.

Otra posible diferencia podría ser la terapia previa recibida. Mientras que en el estudio de cabozantinib un 40 % de los pacientes habían recibido terapia sistémica previa para el tratamiento del CMT y aproximadamente un 20 % de ellos había recibido tratamiento previo con TKIs, lamentablemente, los pocos datos disponibles del estudio de vandetanib no permiten establecer ninguna comparación.

Vandetanib tampoco mostr√≥ prolongar la supervivencia global de los pacientes (en este caso principalmente debido al bajo n√ļmero de eventos registrado as√≠ como por la alta tasa de cruce de pacientes del brazo de placebo al experimental) ni mejorar la calidad de vida mostr√°ndose su perfil de seguridad poco tolerable.

Si tenemos en cuenta el perfil de seguridad asociado al uso de ambos TKIs, el tratamiento con vandetanib ha sido asociado a incrementos clínicamente relevantes del intervalo QTc (25). Si bien, cabozantinib debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, se presenta como una alternativa para los pacientes no candidatos a recibir vandetanib debido a alteraciones del intervalo QT.

CONCLUSI√ďN

Cabozantinib, si bien ha mostrado un retraso en la progresión del tumor, no ha demostrado que proporcione un beneficio claro para el paciente en términos de supervivencia global o mejora en la calidad de vida.

Teniendo en cuenta los datos disponibles y las dificultades en la comparación, cabozantinib y vandetanib pueden considerarse alternativas válidas para el tratamiento de CMT localmente avanzado o metastásico. La elección del tratamiento deberá realizarse atendiendo a las características del paciente de acuerdo a las poblaciones incluidas en los estudios fundamentalmente en cuanto al estado de progresión de la enfermedad, sintomatología de la enfermedad y contraindicaciones en cada caso.

Se recomienda el estudio de la presencia de mutaciones en RET (y en los casos negativos, también en RAS) en los tumores de los pacientes con CMT esporádico candidatos a tratamiento con cabozantinib.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La Direcci√≥n General de Cartera B√°sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci√≥n de no financiaci√≥n para cabozantinib (Cometriq¬ģ).

REFERENCIAS

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)¬ģ. Thyroid Carcinoma. Versi√≥n 2.2013 (acceso Julio 2013).

2. Asociaci√≥n Espa√Īola de C√°ncer de Tiroides (AECAT)www.aecat.net

3. Uchino S, Noguchi S, Yamashita H, Sato M, Adachi M, Yamashita H, Watanabe S, Ohshima A, Mitsuyama S, Iwashita T, Takahashi M. Somatic mutations in RET exons 12 and 15 in sporadic medullary thyroid carcinomas: different spectrum of mutations in sporadic type from hereditary type. Jpn J Cancer Res 1999 Nov;90(11):1231-7.

4. Eng C, Smith DP, Mulligan LM, Nagai MA, Healey CS, Ponder MA, Gardner E, Scheumann GF, Jackson CE, Tunnacliffe A, et al. Point mutation within the tyrosine kinase domain of the RET proto- oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2B and related sporadic tumours. Hum. Mol. Genet. 1994 Feb;3(2):237-41.

5. Moura MM, Cavaco BM, Pinto AE, Leite V.et al High prevalence of RAS mutations in RET-negative sporadic medullary thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2011 May;96(5): E863-8.

6. Ciampi R, Mian C, Fugazzola L, Cosci B, Romei C, Barollo S, Cirello V, Bottici V, Marconcini G, Rosa PM, Borrello MG, Basolo F, Ugolini C, Materazzi G, Pinchera A, Elisei R. Evidence of a low prevalence of RAS mutations in a large medullary thyroid cancer series. Thyroid. 2013 Jan;23(1):50-7.

7. Agrawal N, Jiao Y, Sausen M, Leary R, Bettegowda C, Roberts NJ, Bhan S, Ho AS, Khan Z, Bishop J, Westra WH, Wood LD, Hruban RH, Tufano RP, Robinson B, Dralle H, Toledo SP, Toledo RA, Morris LG, Ghossein RA, Fagin JA, Chan TA, Velculescu VE, Vogelstein B, Kinzler KW, Papadopoulos N, Nelkin BD, Ball DW. Exomic sequencing of medullary thyroid cancer reveals dominant and mutually exclusive oncogenic mutations in RET and RAS. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):E364-9.

8. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, Di Coscio G, Romei C, Grasso L,et al. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:163‚Äď8.

9. Pacini F., Castagna M. G, Brilli L & Pentheroudakis G. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii110‚Äď vii119, 2012.

10. Schlumberger M, Bastholt L, Dralle H, Jarzab B, Pacini F, Smit JWA. 2012 European Thyroid Association Guidelines for Metastatic Medullary Thyroid Cancer. Eur Thyroid J. 2012;1:5‚Äď14.

11. Ficha t√©cnica de Cometriq¬ģ (cabozantinib). Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002640/WC500163703.pdf (Acceso Junio 2014).

12. Assessment Report for Cometriq¬ģ (cabozantinib). Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002640/WC500163705.pdf(Acceso Junio 2014).

13. Elisei R1, Schlumberger MJ, M√ľller SP, Sch√∂ffski P, Brose MS, Shah MH, et al. Cabozantinib in Progressive Medullary Thyroid Cancer. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3639-46.

14. Richard T. Kloos, Charis Eng, Douglas B. Evans, Gary L. Francis,Robert F. Gagel, Hossein Gharib, Jeffrey F. Moley et al. Medullary Thyroid Cancer: Management Guidelines of the American Thyroid Association. THYROID Volume 19, Number 6,>2009

15. Moura MM1, Cavaco BM, Pinto AE, Leite V. High prevalence of RAS mutations in RET-negative sporadic medullary thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab. 2011 May;96(5):E863-8.

16. Ciampi R1, Mian C, Fugazzola L, Cosci B, Romei C, Barollo S et al. Evidence of a low prevalence of RAS mutations in a large medullary thyroid cancer series. Thyroid. 2013 Jan;23(1):50-7.

17. Wu LT, Averbuch SD, Ball DW, et al. Treatment of advanced medullary thyroid carcinoma with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine. Cancer 1994;73:432.

18. Nocera M, Baudin E, Pellegriti G, et al. Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of doxorubicin-streptozocin and 5 FU-dacarbazine. Groupe d'Etude des Tumeurs à Calcitonine (GETC). Br J Cancer 2000; 83:715.

19. Shimaoka K, Schoenfeld DA, DeWys WD, et al. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplatin in patients with advanced thyroid carcinoma. Cancer 1985; 56:2155.

20. Porter AT, Ostrowski MJ. Medullary carcinoma of the thyroid treated by low-dose adriamycin. Br J Clin Pract 1990; 44:517.

21. Roman S1, Lin R, Sosa JA. Prognosis of medullary thyroid carcinoma: demographic, clinical, and pathologic predictors of survival in 1252 cases. Cancer. 2006 Nov 1;107(9):2134-42.

22. Ficha técnica de Caprelsa (vandetanib). Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002315/WC500123555.pdf (Acceso Junio 2014).

23. Assessment Report for Caprelsa (vandetanib). Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/002315/WC500117817.pdf

24. Wells SA Jr1, Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M, et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol. 2012 Jan 10;30(2):134-41.

25. Zang J1, Wu S, Tang L, Xu X, Bai J, Ding C et al. Incidence and risk of QTc interval prolongation among cancer patients treated with vandetanib: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(2):e30353. doi: 10.1371/journal.pone.0030353.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Grupo de Evaluación de Novedades Terapéuticas en Oncología de la Comunidad de Madrid.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Asociaci√≥n Espa√Īola de C√°ncer de Tiroides y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el Grupo de Coordinaci√≥n del Posicionamiento Terap√©utico.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.