Cáncer de pulmón
Informe de Posicionamiento Terapéutico de nivolumab (Opdivo®) en en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico de histología no escamosa


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de nivolumab (Opdivo¬ģ) en el tratamiento de c√°ncer de pulm√≥n no microc√≠tico de

histología no escamosa

IPT, 57/2016. V1

Fecha de publicación: 28 de noviembre de 2016†

El carcinoma de pulm√≥n es la primera causa de muerte por c√°ncer a nivel mundial. La edad media de aparici√≥n del c√°ncer de pulm√≥n oscila entre los 55 y los 75 a√Īos, siendo m√°s frecuente en hombres que en mujeres (1).

En Espa√Īa en 2012, se diagnosticaron 26.715 casos de c√°ncer de pulm√≥n, lo que representa el 16,9% de los tumores entre los hombres y el 5,7% entre las mujeres (2). La tasa de incidencia ajustada para la poblaci√≥n masculina en nuestro pa√≠s es de 52,5 por cada 100.000 habitantes/ a√Īo, y es superior a la tasa ajustada mundial (3, 4). En el caso de las mujeres la tasa de incidencia ajustada (11,3 por cada 100.000 habitantes/ a√Īo) se sit√ļa algo por debajo de la tasa ajustada mundial (13,5 por cada 100.000 habitantes/ a√Īo).

Las cifras absolutas de mortalidad por c√°ncer de pulm√≥n en Espa√Īa vienen aumentando desde la d√©cada de los a√Īos 50 (3), aunque las tasas ajustadas en varones han disminuido. En el a√Īo 2012 se registraron 21.118 muertes a causa de c√°ncer de pulm√≥n. La tasa de mortalidad ajustada en varones asciende a 40,3 por cada 100.000 habitantes/ a√Īo, siendo menor en el caso de las mujeres (8 por cada 100.000 habitantes/ a√Īo) (2).

En funci√≥n de su histolog√≠a, los tumores pulmonares se clasifican en dos grandes grupos: carcinomas de pulm√≥n microc√≠ticos o de c√©lulas peque√Īas (representan aproximadamente un 15-20% de los c√°nceres de pulm√≥n), y carcinomas de pulm√≥n no microc√≠ticos o de c√©lulas no peque√Īas (CPNM), los cuales representan el 80-85% de los c√°nceres de pulm√≥n. Los CPNM pueden clasificarse a su vez en histolog√≠a escamosa y no escamosa. La caracterizaci√≥n histol√≥gica del tumor es un elemento esencial por sus implicaciones en el pron√≥stico y en el tratamiento de la enfermedad (5).

Los pacientes diagnosticados de CPNM en estadio avanzado tienen mal pron√≥stico, con una tasa de supervivencia a los 5 a√Īos del 9-13%, y con medianas de supervivencia de 9-12 meses.

Las terapias de elección en pacientes con CPNM localmente avanzado (IIIB) o metastásico (IV) se han centrado tradicionalmente en la combinación de agentes quimioterápicos basados en platino, demostrando una ganancia hasta ahora modesta en supervivencia global (SG), calidad de vida y control de síntomas en pacientes con buen estado funcional (PS 0-1)(6).

Las alternativas de tratamiento para pacientes con CPNM no escamoso que progresan tras una primera línea de tratamiento incluyen docetaxel como tratamiento estándar, junto con pemetrexed, erlotinib y afatinib como otras alternativas disponibles (7-12).

NIVOLUMAB (OPDIVO¬ģ)

Nivolumab está indicado para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) de histología escamosa y no escamosa, localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa basada en platino en pacientes adultos. También está indicado para el tratamiento de melanoma avanzado (irresecable o metastásico) y para el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado después de tratamiento previo, en adultos. Nivolumab se presenta como un concentrado de 10 mg/ ml para solución para perfusión (13).

La dosis recomendada de nivolumab es 3 mg/ kg administrado por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas. El tratamiento se debe prolongar mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente ya no tolere el tratamiento.

No se recomienda la escalada de la dosis ni su reducción. Puede que sea necesario el retraso o la suspensión de la dosificación de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual.

Farmacología

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano (HuMAb) de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con los ligandos PD- L1 y PD-L2. El receptor PD-1 se expresa en la superficie de linfocitos T, mientras que los PD-L1 y PD-L2 se expresan en la superficie tanto de células tumorales como de células presentadoras de antígenos infiltradas en el microambiente tumoral. El acoplamiento de PD-1 con los ligandos PD-L1 y PD-L2 produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos-T y la secreción de citoquinas (13,14).

Nivolumab potencia las respuestas de los linfocitos-T incluyendo respuestas antitumorales, por medio del bloqueo de PD- 1, evitando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2.

Eficacia

La eficacia de nivolumab en el tratamiento del CPNM no escamoso avanzado se basa principalmente en un ensayo pivotal de fase III, el estudio CA209057 (14, 15) y en un estudio de fase I como soporte, el estudio CA2090003 (14).

Estudio CA209057, CheckMate 057 (13, 14, 15)

Se trata de un ensayo pivotal de fase 3, aleatorizado y abierto. Se incluyeron pacientes adultos que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o después de un régimen de quimioterapia basado en un doblete de platino y con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a
1. Los pacientes se incluyeron independientemente de su expresi√≥n de PD-L1. Los pacientes se estratificaron seg√ļn si hab√≠an recibido o no tratamiento de mantenimiento previamente y seg√ļn si se trataba de segunda o tercera l√≠nea de tratamiento (pacientes con mutaci√≥n EGFR o reordenamiento/ translocaci√≥n de ALK). Se excluyeron de este estudio los pacientes con enfermedad autoinmune activa, enfermedad pulmonar intersticial sintom√°tica o met√°stasis cerebrales sin tratar y paquellos que hubieran recibido inmunosupresores sist√©micos, docetaxel o agentes anti-checkpoint antes de su entrada en el estudio.

Se aleatorizaron un total de 582 pacientes a recibir nivolumab 3 mg/ kg cada dos semanas (n = 292) o docetaxel 75 mg/ m2cada 3 semanas (n = 290). El tratamiento continu√≥ mientras se observ√≥ beneficio cl√≠nico o hasta la aparici√≥n de toxicidad inaceptable. Las evaluaciones del tumor se realizaron seg√ļn los "Criterios de Evaluaci√≥n de Respuesta en Tumores S√≥lidos" (RECIST) versi√≥n
1.1 a las 9 semanas desde la aleatorización y posteriormente cada 6 semanas. La variable principal fue la supervivencia global (SG) y las variables secundarias fueron Tasa de Respuesta Objetiva (TRO) y supervivencia libre de progresión (SLP), evaluadas por el investigador. También se evaluaron SG y TRO en función de la expresión PD-L1 basal (análisis de subgrupos pre-especificados).

Tabla 1.Resultados de eficacia (Estudio CA209057) (13, 14)


a Derivado de un modelo de riesgo proporcional estratificado.

b Valor-p se obtiene a partir de una prueba de log-rank estratificada por tratamiento de mantenimiento

previo y la línea del tratamiento; el correspondiente nivel O'Brien-Fleming de significación que limita la eficacia es 0,0408.

‚Äú+‚ÄĚ Indica una observaci√≥n censurada.

La mediana de edad de los pacientes incluidos fue de 62 a√Īos (rango: 21-85), con 41,8% de pacientes ‚Č•65 a√Īos de edad y 7,4% ‚Č•75 a√Īos de edad. La mayor√≠a de los pacientes eran de raza blanca (91,6%) y varones (54,8%). El 92,4% presentaban estadio IV de la enfermedad, con un nivel basal de estado funcional (ECOG) 1 en el 68,9% de los pacientes y de 0 en el 30,8%. La mayor√≠a de pacientes (60%) no hab√≠a recibido tratamiento de mantenimiento previo y el 88,5% hab√≠a recibido el tratamiento del estudio como segunda l√≠nea. Los resultados globales de eficacia se muestran en la tabla 1.

Figura 1. Curvas Kaplan-Meier de SG (CA209057) (13)


Supervivencia global (meses)
N√ļmero de Sujetos en Riesgo

Nivolumab 3 mg/kg

292 232 194 169 146 123 62 32 9 0

Docetaxel

290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

‚ĒÄ‚ĒÄ‚ąÜ‚ĒÄ‚ĒÄ Nivolumab 3 mg/kg (eventos: 190/292); mediana e IC 95%: 12,19 (9,66; 14,98)

- - -Ôā¶- - - Docetaxel (eventos: 223/290); mediana e IC 95%: 9,36 (8,05; 10,68)

Un 24% de los pacientes tratados con nivolumab recibireon docetaxel tras la progresión de su enfermedad, mientras que no hubo cruce de pacientes de docetaxel a nivolumab (14).

Durante la evaluación se observó una mayor frecuencia de muertes en el grupo tratado con nivolumab en los primeros 6 meses de tratamiento, tal y como indican las curvas de SG (figura 1). Se realizaron análisis exploratorios (tabla 2) que sugirieron que los pacientes tratados con nivolumab en los que estén presentes ciertos

Eventos (%) 190 (65,1%) 223 (76,9%) Hazard ratioa0,73

(IC 95,92%) (0,59; 0,89)

valor-pb0,0015

Mediana (IC 95%) meses 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68) Tasa (IC 95%) a los 12 meses 50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)

Respuesta objetiva confirmada56 (19,2%) 36 (12,4%) (IC 95%) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8) Odds ratio (IC 95%) 1,68 (1,07; 2,64)

valor-p 0,0246

factores indicativos de peor pronóstico o enfermedad agresiva
(ECOG 1, <3 meses desde el ultimo tratamiento y ‚Äúprogresi√≥n‚ÄĚ como mejor respuesta al tratamiento previo), junto con baja expresi√≥n PD-L1 pueden experimentar muerte temprana (<3 meses) m√°s frecuentemente en comparaci√≥n con docetaxel (14).

Tabla 2. An√°lisis multivariante de factores predictores de muerte temprana (<3 meses) (14)


Abbreviations: ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, Non-Q: non-quantifiable, PD: disease progresion, PD-L1: programmed death ligand-1

Asimismo, en pacientes con CPNM no escamoso se ha observado una posible asociación entre el grado de expresión de PD-L1 y el beneficio producido por nivolumab (figura 2). Los resultados de TRO y SG en función de la expresión PD-L1 se presentan en la tabla 3.

Figura 2. Curvas Kaplan-Meier de SG seg√ļn la expresi√≥n basal de PD-L1 (Estudio CA209057) (15)


Tabla 3. Resultados de eficacia en función del estatus PD-L1 (13, 14).


aLos resultados del an√°lisis post-hoc deben ser interpretados con precauci√≥n debido al peque√Īo tama√Īo de la muestra de los subgrupos y a que en el momento del an√°lisis, el test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx no estaba validado anal√≠ticamente para los niveles de expresi√≥n del 10% o 50%

Con respecto al an√°lisis por subgrupos, los resultados en SG favorecieron a nivolumab en la mayor√≠a de subgrupos predefinidos, excepto en los pacientes con mutaci√≥n EGFR [HR 1,18 (IC95% 0,69‚Äď2,00)], en no fumadores [HR 1,02 (IC95% 0,64‚Äď1,61)] y pacientes que hab√≠an recibido nivolumab en 3¬™ l√≠nea [HR 1,34 (IC95% 0,73‚Äď2,43)]. Sin embargo, debido al n√ļmero reducido de pacientes, no es posible extraer conclusiones definitivas.

Estudio CA209003 (16)

El estudio CA209003 fue un ensayo fase I, abierto, de escalada de dosis en varios tipos de tumores s√≥lidos, incluido el CPNM. De los 306 pacientes incluidos en el estudio, 74% ten√≠an CPNM no escamoso y recibieron nivolumab a dosis de 1 mg/ kg, 3 mg/ kg o 10 mg/ kg, durante un m√°ximo de 24 semanas (14). Un 58,1% de los pacientes (n=43), hab√≠an recibido ‚Č•3 l√≠neas previas de tratamiento, siendo una poblaci√≥n muy pre-tratada y en una estadio avanzado de la enfermedad. La SG fue de 10,1 meses (mediana) y la tasa de respuesta objetiva del 12% (los resultados de eficacia fueron evaluables en 56 de los 73 pacientes) (16).

Seguridad

Nivolumab se asocia generalmente a reacciones adversas inmuno- relacionadas. La mayoría de éstas, incluyendo reacciones graves, se resuelven después de iniciarse un tratamiento médico adecuado (con corticoides o inmunosupresión) o de la suspensión de nivolumab.

El perfil de seguridad de nivolumab se basa en aproximadamente 1800 pacientes tratados con nivolumab 3 mg/ kg en diferentes indicaciones (13, 14).

En los datos agrupados de los ensayos de fase 2 y 3 (en melanoma, CPNM, carcinoma renal de c√©lulas claras) en los que se emple√≥ la dosis de 3mg/ kg en monoterapia (CA209066, CA209037, CA209067, CA209017, CA209057, CA209063 y CA209025), las reacciones adversas m√°s frecuentes (‚Č• 10%) fueron fatiga (34%), erupci√≥n cut√°nea (19%), prurito (14%), diarrea (13%), n√°usea (13%) y disminuci√≥n del apetito (10%). La mayor√≠a de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada (Grado 1 o 2).

Respecto al ensayo de fase III, nivolumab y docetaxel presentaron una incidencia similar de efectos adversos, 97,6% y 98,9%, respectivamente. Sin embargo, nivolumab se asoció con una menor incidencia de RAM > grado 3 (10,5% vs 53,7%) y efectos adversos que ocasionaron el abandono del tratamiento (5% vs 15%) (15).

A continuación se describen los hallazgos más relevantes observados en los estudios en los que se empleó la dosis de 3mg/ kg en monoterapia.

‚ÄĘEndocrinopat√≠as inmuno-relacionadas: La incidencia de trastornos tiroideos fue 8,6% (149/1728), la mayor√≠a de Grado 1 o 2 (0,1% Grado 3, ning√ļn caso > Grado 4). La mayor√≠a de los eventos tiroideos fueron casos de hipotiroidismo. La incidencia global de insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, diabetes mellitus o cetoacidosis diab√©tica fue baja. La resoluci√≥n de endocrinopat√≠as se produjo en el 45% de pacientes, con una mediana del tiempo hasta resoluci√≥n de 66,6 semanas (0,4 a +96,1).

‚ÄĘErupci√≥n cut√°nea inmuno-relacionada: La incidencia de erupci√≥n cut√°nea fue 28,0% (484/1728), la mayor√≠a grado 1. Se notificaron casos de Grado 2 y de Grado 3 en el 5,2% y 1,0% de pacientes, respectivamente, y no se notificaron erupciones cut√°neas de Grado 4 o 5. La resoluci√≥n se produjo en 62% de pacientes, con una mediana del tiempo hasta resoluci√≥n de 18,1 semanas (rango: 0,1 a +113,7). Desde su puesta en el mercado en otras indicaciones autorizadas, se han notificado varios casos de necr√≥lisis epid√©rmica t√≥xica con una incidencia muy baja, algunos de ellos con desenlace mortal.

‚ÄĘColitis inmuno-relacionada: La incidencia de diarrea o colitis fue 13,6% (235/1728), la mayor√≠a Grado 1 o 2, con 1,6% de casos Grado 3. No se notificaron casos de Grado 4 o 5. La resoluci√≥n se produjo en el 89% de pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resoluci√≥n de 2,1 semanas (rango: 0,1-+88,3).

‚ÄĘReacciones a la perfusi√≥n: En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusi√≥n fue 4,1% (71/1728), incluyendo 3 casos de Grado 3 y 2 casos de Grado 4.

‚ÄĘOtros: La incidencia de alteraciones hep√°ticas (7,0%), renales (3,2%) y neumonitis inmuno-relacionadas (3,2%) fueron en general bajas, la mayor√≠a de Grado 1 o 2 y se resolvieron en la mayor√≠a de pacientes. Con respecto a la inmunogenicidad, los datos disponibles indican que la presencia de anticuerpos-anti- medicamento, en general es baja (11%) y no parecen alterar el perfil farmacocin√©tico o de toxicidad de nivolumab. (13).

DISCUSI√ďN

La evidencia sobre la eficacia y seguridad de nivolumab en el tratamiento en CPNM no escamoso se basa fundamentalmente en un estudio fase III, el estudio CA209057, en el que nivolumab ha demostrado superioridad en términos de SG frente al tratamiento estándar, docetaxel.

En este estudio, el tratamiento con nivolumab result√≥ en una ganancia en SG de 2,83 meses (mediana) y una tasa de SG a los 12 meses del 50,5% para nivolumab, frente al 39,0% para docetaxel. Se puso adem√°s de manifiesto una mayor actividad antitumoral, con un 19,2% de los pacientes tratados con nivolumab en los que se observ√≥ una reducci√≥n del tama√Īo del tumor, frente a un 12,4% de los tratados con docetaxel (14). No se encontraron diferencias con respecto a la SLP, sin embargo este hallazgo no es inesperado para tratamientos basado en inmunoterapia (17).

Un 24% de los pacientes tratados con nivolumab fueron tratados con docetaxel tras experimentar progresión de la enfermedad, mientras que no hubo cruce de pacientes de docetaxel a nivolumab. Se desconocen las implicaciones de este cruce de pacientes en los resultados del ensayo.

Si bien los resultados para la población global fueron positivos, en los primeros 6 meses de tratamiento se observó una mayor frecuencia de muertes en el grupo tratado con nivolumab, tal y como indica el cruce de curvas de SG aproximadamente a los 6-7 meses (Figura 1). La mayor diferencia numérica se observó en los 3 primeros meses de tratamiento, con 59 muertes en el grupo de nivolumab, en comparación con 44 en el de docetaxel (14), sin que se observase un desequilibro claro en las características basales entre ambos grupos de tratamiento.

Los an√°lisis multivariante realizados post-hoc sugieren una posible asociaci√≥n entre la presencia de ciertos factores pron√≥sticos (ECOG, tiempo desde el √ļltimo tratamiento, y mejor respuesta al √ļltimo tratamiento) y el nivel de expresi√≥n de PD-L1. Niveles bajos de expresi√≥n PD-L1 junto con ECOG 1 parecen asociarse con un mayor riesgo de muerte temprana (tabla 2). Otros factores que se identificaron como posiblemente asociados con muerte temprana fueron el tiempo transcurrido desde el tratamiento previo (< 3 meses) y ‚Äúprogresi√≥n‚ÄĚ como mejor respuesta al tratamiento previo (ver tabla 2).

Otro factor a tener en cuenta es el tiempo de latencia hasta la aparición del efecto de los tratamientos basados en inmunoterapia. Por lo tanto, parece razonable pensar que pacientes con factores de mal pronóstico o con enfermedad de evolución agresiva, podrían beneficiarse en menor medida de la inmunoterapia, debido a la lenta aparición del efecto.

Al contrario que con otras indicaciones previamente autorizadas, en pacientes con CPNM no escamoso parece haber cierta asociaci√≥n entre el grado de expresi√≥n de PD-L1 basal y el beneficio observado para nivolumab. Los pacientes con mayor nivel de expresi√≥n PD-L1 (‚Č•10%), experimentaron tanto una TRO (37,2%) como una SG (19,4 meses [IC95% 15,2, NA]) mayores, en comparaci√≥n con docetaxel (12,7%, 7,95 meses [IC95% 6,3-10], respectivamente). Por otro lado, en aquellos pacientes con bajo o nulo nivel de expresi√≥n PD-L1 (<1%), no se observaron diferencias en SG respecto a docetaxel. (10,4 meses [IC95% 7,2-14,1] y 10,9 meses [IC95% 7,4-11,9], respectivamente). En estos pacientes con baja o nula expresi√≥n PD-L1, podr√≠a considerarse que nivolumab representa una alternativa de tratamiento con un perfil de seguridad cualitativamente distinto y probablemente mejor tolerado.

Es importante resaltar que hasta la fecha no ha podido establecerse un punto de corte √≥ptimo para la expresi√≥n PD-L1. Asimismo, persisten ciertas incertidumbres relacionadas con la disponibilidad real y la validez de la t√©cnica anal√≠tica para determinar la expresi√≥n PD-L1. En la actualidad est√° en marcha un proyecto colaborativo, conocido como ‚ÄúBlueprint Initiative‚ÄĚ (18), que tiene como objetivo comparar las distintas t√©cnicas anal√≠ticas disponibles y sentar las bases para en un futuro poder armonizar la determinaci√≥n de la expresi√≥n de PD-L1. Este proyecto se encuentra amparado por varias sociedades cient√≠ficas (‚ÄúInternational Association for the Study of Lung Cancer‚ÄĚ y ‚ÄúAmerican Association for Cancer Research, AACR‚ÄĚ) (19) y que cuenta con la colaboraci√≥n de varias compa√Ī√≠as farmac√©uticas y diagn√≥sticas. Los resultados preliminares se han presentado recientemente en el Congreso anual (2016) de la AACR (20).

En el estudio pivotal se excluyeron pacientes con un estado funcional (ECOG) mayor de 1. Esta exclusión no es infrecuente en estudios de estas características, sobre todo teniendo en cuenta que dicho subgrupo de pacientes (con ECOG>1) difícilmente podrían ser candidatos al tratamiento comparador (docetaxel), debido a su toxicidad. La decisión de tratamiento en estos pacientes debe hacerse caso a caso, considerando las características individuales del paciente y el perfil de seguridad de las alternativas disponibles. Además se desconoce el efecto de nivolumab en pacientes con metástasis cerebrales sin tratar.

Segunda línea

Tradicionalmente, el est√°ndar de tratamiento del CPNM no escamoso tras la progresi√≥n despu√©s de un doblete con platino ha sido docetaxel (7), con una SG de 7,5 meses (mediana), con una duraci√≥n de respuesta de aproximadamente 26 semanas (mediana) y una tasa de SG al a√Īo aproximadamente del 37% (8). Nivolumab es uno de los primeros tratamientos en demostrar superioridad en SG frente al tratamiento est√°ndar.

Entre otras opciones de tratamiento disponibles, pemetrexed ha demostrado ser no-inferior a docetaxel (9), con SG de 8,3 meses (mediana), con una duraci√≥n de respuesta de aproximadamente 4,6 meses (mediana) y una tasa de SG al a√Īo aproximadamente del 30%.

Asimismo, la presencia de mutaciones EGFR en CPNM (en todas histologías es de aproximadamente el 10%), posiciona a los inhibidores del EFGR (erlotinib, afatinib, gefitinib) como otra alternativa de tratamiento en estos pacientes. En pacientes con CPNM (todas histologías) previamente tratados, erlotinib resultó en un aumento de SG de 2 meses (0,7 HR 95% CI 0,58- 0,85, p <0,001) en comparación con placebo (10). Sin embargo, en otro estudio que incluyó pacientes con CPNM avanzado y positivos para el gen EFGR no mutado, erlotinib se comparó con docetaxel y los resultados tanto en SG (medianas de 8,2 y 5,4 meses, para docetaxel y erlotinib, respectivamente) como en SLP (medianas de 2,9 y 2,4 meses para docetaxel y erlotinib, respectivamente) favorecieron a docetaxel.

En un estudio recientemente publicado (12) en el que se compara afatinib con erlotinib en segunda l√≠nea de CPNM, se objetiva un aumento en SG para afatinib con respecto a erlotinib (mediana de SG 7,9 meses [IC95% 7,2‚Äď8,7] vs 6,8 meses [5,9‚Äď7,8], respectivamente; HR 0,81 [IC95% 0,69‚Äď0,95], p=0,0077). Los resultados de SLP, variable principal del estudio (mediana de SLP 2,6 meses [IC95% 2,0‚Äď2,9] vs 1,9 meses [1,9‚Äď2,1]; HR 0,81 [IC95% 0,69‚Äď0,96], p=0,0103) y control de la enfermedad tambi√©n favorecen ligeramente al grupo de tratamiento de afatinib, as√≠ como la actividad antitumoral medida seg√ļn criterios RECIST 1.1 (5,5% vs 2,8% y 10,8% vs 4% seg√ļn comit√© independiente e investigador respectivamente).

En pacientes con mutaci√≥n EGFR, los datos disponibles no han demostrado resultados a favor de nivolumab (HR 1,18 [IC95% 0,69‚Äď2,00]).

En la actualidad existen otros productos que act√ļan sobre la v√≠a PD-1/PD-L1 que se encuentran en desarrollo en el tratamiento de CPNM, como son pembrolizumab y atezolizumab.

El estudio fase 2/3 KEYNOTE-010 (21) comparó pembrolizumab, otro anticuerpo monoclonal anti-PD-1, con docetaxel en pacientes con CPNM, expresión positiva de PD-L1 y previamente tratados. Las dos dosis de pembrolizumab estudiadas (2mg/Kg y 10mg/Kg) demostraron superioridad frente a docetaxel en SG (HR 0,71 [IC95% 0,58-0,88] y HR 0,61 [IC95% 0,49-0,75], para 2mg/Kg y 10mg/Kg, respectivamente), con una ganancia en SG de 1,9 meses y 4,2 meses, para la dosis de 2mg/Kg y 10mg/Kg, respectivamente.

El estudio fase 2 POPLAR (22) comparó atezolizumab (anti- PD-L1) con docetaxel en pacientes con CPNM y previamente tratados. Atezolizumab resultó en un aumento en SG de 2,9 meses (HR 0,73 [IC95% 0,53-0,99]), en comparación con docetaxel.

Tercera línea

Los pacientes que progresan tras dos l√≠neas de tratamiento disponen de escasas opciones de tratamiento, cuyos resultados, adem√°s, son poco alentadores, tal y como sugiere una serie de casos publicados (23), en los que la TRO para pacientes en tercera l√≠nea fue del 2,3%, con una mediana de SG de 4 meses y una tasa a 1 a√Īo de SG del 5,5%. En este contexto cl√≠nico, los resultados del estudio CA209003 apoyan la actividad antitumoral de nivolumab tambi√©n en pacientes que han recibido m√°s de dos l√≠neas de tratamiento (n=43), con una tasa de respuesta del 17,6% y una mediana de SG de 10,1 meses (14). En el ensayo CA209057 los pacientes que recibieron nivolumab en 3¬™ l√≠nea (n=35), la mayor√≠a con la mutaci√≥n EGFR positiva o con translocaci√≥n/ reordenamiento ALK, no mostraron diferencias en la supervivencia global con docetaxel. Los datos disponibles son muy limitados y no es posible sacar conclusiones en esta poblaci√≥n.
En el perfil de toxicidad de nivolumab destacan las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario como las másfrecuentemente relacionadas con el tratamiento. La mayoría deéstas, incluyendo las reacciones graves, se suelen resolver despuésde iniciar el tratamiento médico adecuado (con corticoides a altasdosis u otros inmunosupresores) o tras suspender definitivamente eltratamiento con nivolumab. En general, el perfil de seguridadobservado en la indicación de CPNM no escamoso es consistentecon el previamente conocido.

CONCLUSI√ďN

Nivolumab est√° indicado en el tratamiento de pacientes adultos con CPNM no escamoso, localmente avanzado o metast√°sico, que han sido previamente tratados con quimioterapia.

Como se ha descrito previamente para otros tratamientosbasados en inmunoterapia, los datos disponibles en SLP y SGsugieren que la aparición del efecto de nivolumab podría retrasarse,de modo que el beneficio del mismo frente a la quimioterapia puedetardar 2-3 meses. Esto debe ser tenido en cuenta antes de iniciar eltratamiento en los pacientes cuya enfermedad progresa rápidamenteo en aquellos en los que la expectativa de vida sin tratamiento no seaclaramente superior a los tres meses. Los pacientes con peorexpectativa de vida, podrían caracterizarse por factores de malpronóstico o sugestivos de enfermedad agresiva (ECOG 1, <3 mesesdesde el ultimo tratamiento y progresión como mejor respuesta altratamiento previo).

Nivolumab ha demostrado aumentar la supervivencia global (mediana 2,8 meses) frente a la quimioterapia con docetaxel, terapia est√°ndar tras la progresi√≥n despu√©s de una primera l√≠nea basada en un doblete de platino. El aumento de supervivencia es claro y muy relevante en pacientes que expresan el marcador PD-L1, superando los 8 meses de beneficio, si bien el punto de corte √≥ptimo no se ha determinado a√ļn. En pacientes con expresi√≥n de PDL-1 reducida (<1%) o nula, no se confirma beneficio en supervivencia. En este subgrupo, los datos podr√≠an ser incluso desfavorables en pacientes que presentan un peor pron√≥stico.

En cuanto a seguridad y tolerabilidad, los datos de nivolumab son claramente superiores a la quimioterapia de referencia, docetaxel, independientemente de la expresión de PD-L1.

En consecuencia, sería recomendable determinar la expresión PD-L1 en los pacientes candidatos al tratamiento con nivolumab.

Nivolumab es una opción de tratamiento preferente a docetaxel en pacientes con expresión de PDL-1, si bien su uso ha de ser sopesado en pacientes con pronóstico pobre. En pacientes con expresión de PD-L1 reducida (<1%) o nula pero con pronóstico favorable, su utilidad frente a la quimioterapia alternativa podría ser valorada individualmente.

La evidencia de nivolumab en terceras líneas de tratamiento y posteriores es muy limitada.

Se desconoce el efecto de nivolumab en pacientes con met√°stasis cerebrales sin tratar.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Una vez evaluada la relación coste/ eficacia incremental de nivolumab, así como el impacto presupuestario que supone su introducción en terapéutica, no se considera necesario modificar el posicionamiento terapéutico.

Este informe quedará sujeto a revisión con la elaboración del IPT de pembrolizumab, actualmente en marcha. Mientras tanto, la elección entre nivolumab y pembrolizumab se basará en criterios de eficiencia.

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GRUPO DE EXPERTOS

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Comit√© de Evaluaci√≥n de Nuevos Medicamentos en el √Āmbito

Hospitalario de Euskadi

Concepción Payares Herrera

Instituto de Investigación Sanitaria Puerta de Hierro. Farmacología
Clínica.
Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.
El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.