Cáncer de pulmón
Informe de Posicionamiento Terapéutico de atezolizumab (Tecentriq®) en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de atezolizumab (Tecentriq® en el tratamiento de c√°ncer de pulm√≥n no microc√≠tico

IPT, 25/2018. V1

Fecha de publicación: 25 de julio de 2018

INTRODUCCI√ďN

El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial, siendo el tabaco el responsable 71% de las muertes (1,2).

La edad media de aparici√≥n del c√°ncer de pulm√≥n oscila entre los 55 y los 75 a√Īos y es m√°s frecuente en hombres que en mujeres

En Espa√Īa, el c√°ncer de pulm√≥n es el tercer tipo de c√°ncer m√°s frecuente, con 28.347 casos diagnosticados en el a√Īo 2015 (22.430 en hombres y 5.917 en mujeres), situ√°ndose por detr√°s del c√°ncer decolorrectal y pr√≥stata (3). La tasa de incidencia ajustada para la poblaci√≥n masculina en nuestro pa√≠s es de 52,5 por cada 100.000 habitantes/ a√Īo, y es superior a la tasa ajustada mundial. En el caso de lasmujeres la tasa de incidencia ajustada (11,3 por cada 100.000 habitantes/a√Īo) se sit√ļa algo por debajo de la tasa ajustada mundial (13,5 por cada 100.000 habitantes/ a√Īo) (4,5).

El c√°ncer de pulm√≥n se asocia con una elevada tasa de mortalidad. En el a√Īo 2014 se registraron en nuestro pa√≠s 21.220 muertes por c√°ncer de pulm√≥n, la mayor√≠a en varones (6). En mujeres, el aumento delconsumo de tabaco iniciado hace d√©cadas, ha conducido a un aumento en el n√ļmero de muertes, hasta llegar pr√°cticamente a duplicarse (2).

Los tumores pulmonares se clasifican en dos grandes grupos: carcinomas de pulm√≥n microc√≠ticos o de c√©lulas peque√Īas (CCP), que representan aproximadamente un 15-20% de los c√°nceres de pulm√≥n; ycarcinomas de pulm√≥n no microc√≠ticos o de c√©lulas no peque√Īas (CNMP), los cuales representan el 80-85% de los c√°nceres de pulm√≥n.
Dentro de los CNMP se distinguen a su vez tres subtipos histológicos: adenocarcinoma (37-47%), carcinoma de células grandes (10-18%) y carcinoma epidermoide o de células escamosas (25-32%). Lacaracterización histológica del tumor es un elemento esencial por sus implicaciones en el pronóstico y en el tratamiento de la enfermedad (7).

M√°s de dos tercios de los pacientes son diagnosticados en un estadio avanzado o metast√°sico de la enfermedad (estadio IIIB y estadio IV), sin opciones de tratamiento potencialmente curativo, porlo que su pron√≥stico es muy desfavorable, especialmente en la enfermedad metast√°sica, donde las tasas de supervivencia a 5 a√Īos no superan el 4% (8).

Es frecuente además, que el paciente se vea afectado emocionalmente (miedo, ira, dolor, ansiedad, depresión, soledad, etc.), requiriendo ser atendido psicológicamente (9).

A la hora de seleccionar una estrategia de tratamiento del CNMP localmente avanzado o metastásico deben tenerse en cuenta factores como la histología del tumor, la patología molecular, edad, estadofuncional, comorbilidades y las preferencias del paciente (10).

Las terapias de elecci√≥n en pacientes con CNMP localmente avanzado (IIIB) o metast√°sico (IV) se han centrado tradicionalmente en la combinaci√≥n de agentes quimioter√°picos basados en platino(cisplatino, carboplatino), con f√°rmacos como gemcitabina, vinorelbina, taxanos (paclitaxel, docetaxel), pemetrexed o bevacizumab (11). Pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido frente el receptorde muerte programada 1 (PD-1), ha demostrado superioridad a la quimioterapia con platino en pacientes cuyo tumor exprese fuertemente PD-L1 (‚Č•50%) y sin mutaciones del receptor del factor de crecimiento epid√©rmico (EGFR) o la quinasa del linfoma anapl√°sico(ALK) (12). En aquellos tumores que presentan mutaci√≥n de EGFR o translocaciones del gen que codifica ALK, f√°rmacos como erlotinib, afatinib o gefitinib en el primer caso o crizotinib, ceritinib o alectinib en el segundo, son tambi√©n una opci√≥n de tratamiento.

Las alternativas de tratamiento para pacientes con CNMP que progresan tras una primera línea de tratamiento incluyen agentes como docetaxel, pemetrexed, erlotinib, afatinib, crizotinib, ceritinib, alectinib,nivolumab y pembrolizumab, todos ellos administrados en monoterapia y otros administrados en terapia combinada con docetaxel como son ramucirumab y nintedanib.

ATEZOLIZUMAB (TECENTRIQ®) (13)

Atezolizumab está indicado en el tratamiento del CNMPlocalmente avanzado o metastásico en adultos que hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo. Los pacientes con mutaciones positivas de EGFR o ALK también deben haber recibido tratamiento aprobado para estas mutaciones antes de recibir atezolizumab.

Atezolizumab est√° indicado tambi√©n como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos en carcinoma urotelial (CU) localmente avanzado o metast√°sico despu√©s de quimioterapia previa que contenga platino o en los que no se consideran aptos para el tratamiento con cisplatino y cuyos tumores tengan una expresi√≥n de PD-L1 ≥5%.

Se presenta como concentrado para solución para infusión, en viales de 20 ml, que contiene 1.200 mg de atezolizumab. La concentración tras la dilución es de 4,4 mg/ml (1,200 mg/270 ml).

La dosis recomendada de atezolizumab es de 1.200 mg administrados por vía intravenosa durante 30 minutos (60 minutos la primera administración) cada 3 semanas.

Se recomienda prolongar el tratamiento mientras no aparezca toxicidad inaceptable y exista beneficio para el paciente, con ausencia de progresión.

No se recomienda escalar ni disminuir la dosis de atezolizumab, pero sí puede ser necesario retrasar o suspender la administración de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual.

Únicamente la indicación en CNMP será objeto de este informe.

Farmacología (13)
Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) que se une directamente a PD-L1 y proporciona un doble bloqueo de los receptores PD1 y B7.1, generando la inhibici√≥n mediada por PD-L1/PD-1 de la respuesta inmune, incluyendo la reactivaci√≥n de la respuesta inmune antitumoral sin inducir la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. Atezolizumab promueve la interacci√≥n PD-L2/PD-1 permitiendo que persistan las se√Īales inhibitorias mediadas por PD- L2/PD-1.

PD-L1 puede expresarse en células tumorales y / o en células inmunitarias que infiltran tumores, y puede contribuir a la inhibición de la respuesta inmune antitumoral en el microambiente tumoral. La interrupción de las vías PD-L1 / PD-1 y PD-L1 / B7.1 anula la inhibición de la actividad de las células T antitumorales e incluye la reactivación de la respuesta inmunitaria antitumoral sin inducir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo.

Eficacia
Los datos de eficacia de atezolizumab en CNMP proceden del ensayo clínico fase III OAK (GO28915) y del ensayo clínico fase II POPLAR (GO28753). Además se incluyeron como estudios de soporte dos ensayos clínicos fase II no controlados, BIRCH (GO28754) y FIR.

Estudio OAK (GO28915) (14,15)
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado con docetaxel en pacientes con CNMP localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB/IV) previamente tratados con un esquema con platino.

Entre los criterios de inclusi√≥n destacan: pacientes con histolog√≠a escamosa y no escamosa, pacientes que hubieran experimentado progresi√≥n tras tratamiento con una o dos l√≠neas (incluida quimioterapia basada en platino), y un estado funcional ≤1 seg√ļn la escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o translocaci√≥n ALK deb√≠an haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de EGFR o ALK respectivamente.

Se excluyeron del ensayo pacientes que hubieran recibido tratamiento previo con docetaxel o con un inhibidor de PD-1, PD- L1, PD-L2, CD137 o CTLA-4, pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune, metástasis cerebrales activas o cortico- dependientes, administración de agentes inmunoestimuladores sistémicos en las 4 semanas previas o medicamento inmunosupresor sistémico en las dos semanas anteriores a la inclusión.

Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1 a recibir tratamiento con atezolizumab o docetaxel. Atezolizumab fue administrado como una dosis fija de 1.200 mg por infusión intravenosa cada 3 semanas y los pacientes fueron tratados hasta la pérdida de beneficio clínico determinado por el investigador. Docetaxel fue administrado a una dosis de 75 mg/mpor infusión intravenosa el día 1 de cada ciclo de 3 semanas hasta progresión de la enfermedad. No se permitió el cruce de pacientes del brazo control al brazo experimental. Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 6 semanas durante las primeras 36 semanas y cada 9 semanas después.

Las muestras de tumor se evaluaron prospectivamente para la detecci√≥n de la expresi√≥n de PD-L1 en c√©lulas tumorales (CT) y c√©lulas inmunes infiltrantes del tumor (CI). La aleatorizaci√≥n se estratific√≥ en funci√≥n de la expresi√≥n de PD-L1 en CI (cuatro categor√≠as CI0 [<1%], CI1 [≥1% y <5%], CI2 [≥5% y <10%] y CI3 [>10%]), histolog√≠a (escamosa vs. no escamosa) y n√ļmero de tratamientos previos (1 vs. 2).

La variable principal del estudio fue la supervivencia global (SG). Como variables secundarias se incluyeron la supervivencia libre de progresi√≥n (SLP), la tasa de respuesta objetiva (TRO, suma de las respuestas completas + las respuestas parciales) y la duraci√≥n de la respuesta (DR), evaluadas por el investigador seg√ļn criterios RECIST 1.1.

El an√°lisis principal de eficacia se llev√≥ a cabo en la poblaci√≥n por intenci√≥n de tratar (ITT). Se incluyeron un total de 850 pacientes que fueron aleatorizados a recibir atezolizumab (n=425) o docetaxel (n=425). Posteriormente, se increment√≥ el tama√Īo hasta 1.225 pacientes como consecuencia de los resultados intermedios del estudio POPLAR, con el fin de obtener potencia estad√≠stica suficiente para comparar pacientes con alta expresi√≥n de PD-L1 en un an√°lisis secundario. De acuerdo al plan de an√°lisis los primeros 850 pacientes aleatorizados se incluyeron en el an√°lisis primario de eficacia.

Las caracter√≠sticas basales estuvieron en general equilibradas entre todos los brazos de tratamiento. La mediana de edad fue de 64 a√Īos (33-85), siendo cerca del 11% ≥ 75 a√Īos, y el 61% hombres. La mayor√≠a de los pacientes eran de raza blanca (70%) y eran o hab√≠an sido fumadores (82%). En el 74% de los pacientes el tumor era dehistolog√≠a no escamosa y el 94% presentaba enfermedad metast√°sica. El estado funcional ECOG fue 0 (37%) y 1 (63%). El 75% hab√≠an recibido s√≥lo una l√≠nea previa basada en platino mientras que un 25% recibieron atezolizumab en tercera l√≠nea o m√°s.

El porcentaje de pacientes con translocación ALK fue del 0,2% y un 10% presentaban mutación positiva de EGFR.

Los principales resultados de eficacia del estudio OAK se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Resumen de la eficacia en la población del análisis primario (independientemente del nivel de expresión de PD-L1)* (Ensayo OAK)

Variable de eficacia

Atezolizumab
(n = 425)

Docetaxel
(n = 425)

Variable de eficacia principal

SG

N√ļmero de muertes (%)

271 (64%)

298 (70%)

Mediana de duración SG (meses)

13,8

9,6

IC 95%

(11,8;15,7)

(8,6; 11,2)

Hazard ratio estratificadaǂ(IC 95%)

0,73 (0,62; 0,87)

Valor-p**

0,0003

SG a los 12 meses (%)***

218 (55%)

151 (41%)

SG a los 18 meses (%)***

157 (40%)

98 (27%)

Variables secundarias

SLP evaluada por el investigador (RECIST v1.1)

N√ļmero de acontecimientos (%)

380 (89%)

375 (88%)

Mediana de duración de SLP (meses)

2,8

4,0

IC 95%

(2,6; 3,0)

(3,3; 4,2)

Hazard ratio estratificada (IC 95%)

0,95 (0,82; 1,10)

TRO evaluada por el investigador (RECIST v1.1)

N√ļmero de respondedores (%)

58 (14%)

57 (13%)

IC 95%

(10,5; 17,3)

(10,3; 17,0)

DR evaluada por el investigador(RECIST v1.1)

n = 58

n = 57

Mediana en meses

16,3

6,2

IC 95%

(10,0; NE)

(4,9; 7,6)

IC=intervalo de confianza; DR=duración de la respuesta; NE=no estimable; TRO=tasa de respuesta objetiva; SG= supervivencia global; SLP= supervivencia libre de progresión; RECIST= Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1.
* La población del análisis primario consiste en los primeros 850 pacientes aleatorizados
ǂ Estratificado por la expresi√≥n de PD-L1 en c√©lulas inmunes infiltrantes de tumor, el n√ļmero de reg√≠menes de quimioterapia previos, y la histolog√≠a.
** Basado en el test de log-rank estratificado.
*** Basado en las estimaciones de Kaplan-Meier.

Los resultados de SG, con una mediana de seguimiento de 21 meses, fueron favorables para atezolizumab, con un HR de 0,73 (IC95% 0,62-0,87), p=0,0003, siendo la mediana de SG de 13,8 meses (IC95% 11,8-15,7) con atezolizumab y de 9,6 meses (IC95%8,6-11,2) con docetaxel (Figura 1).

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de SG (Ensayo OAK)


Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de SLP (Ensayo OAK)



En cuanto a las variables secundarias, no se observaron diferencias estad√≠sticamente significativas entre los brazos experimental y control en la SLP con un HR de 0,95 (IC95% 0,82-1,10) (Figura 2). La TRO fue similar en los dos brazos de tratamiento, 13,6% con atezolizumab y 13,4% con docetaxel (p=0,9202). El n√ļmero de respuestas completas fue de 6 (1,4%) entre los tratados con atezolizumab y de 1 (0,2%) con docetaxel. Laduraci√≥n de respuesta fue mayor en los pacientes tratados con atezolizumab con una mediana de 16,3 meses vs. 6,2 meses para docetaxel (HR: 0,34 [IC95% 0,21-0,55]).

Los resultados de SG en los distintos subgrupos seg√ļn la expresi√≥n de PD-L1 demostraron mayor beneficio con atezolizumab en todos ellos, incluido el subgrupo con expresi√≥n de PD-L1<1% (CI0 y CT0), que representaba el 45% de la poblaci√≥n del ensayo (HR: 0,75 [IC95% 0,59-0,96]) con una mediana de SG de 12,6 vs.8,9 meses para atezolizumab y docetaxel respectivamente. El beneficio de atezolizumab frente a la quimioterapia con docetaxel parece aumentar en los subgrupos con una mayor expresi√≥n de PD-L1 (Figura 3).

La mejora observada en la SG fue consistente en los resultados del an√°lisis por subgrupos seg√ļn la histolog√≠a, obteniendo en ambos un HR de 0,73, coincidente con el resultado global del estudio.

Figura 3. Forest plot de SG por subgrupos de expresión de PD- L1 (Ensayo OAK)




Respecto al resto de subgrupos analizados (sexo, edad, estado funcional, consumo de tabaco, metástasis cerebrales, KRAS, mutación EGFR), los resultados muestran un mayor beneficio en SG con atezolizumab comparado con docetaxel en la mayoría de los subgrupos, incluido el subgrupo de pacientes sin antecedentes de consumo de tabaco (n=156), aunque en este caso las diferencias no fueron estadísticamente significativas (HR 0,71 [IC 95% 0,47-1,08]). Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con mutación de EGFR (n=85), el beneficio parece inclinarse a favor de docetaxel, con un HR de 1,24 (IC 95% 0,71-2,18).

El resultado en la calidad de vida, evaluada mediante el cuestionario de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Lung Cancer 13 (EORTC QLQ-LC13), fue similar entre atezolizumab y docetaxel en cuanto al tiempo hasta el deterioro por otros síntomas del cáncer de pulmón (tos, disnea y dolor de brazo / hombro).

Estudio POPLAR (GO28753) (14)
Se trata de un ensayo fase II, multicéntrico, internacional, aleatorizado, abierto y controlado con docetaxel, en pacientes con CNMP localmente avanzado o metastásico previamente tratados con un esquema con platinos.

Los pacientes se incluyeron independientemente de la expresión de PD-L1. Los criterios de inclusión y exclusión fueron similares a los del ensayo OAK.

La variable primaria de eficacia fue la SG. Como variables secundarias se incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duraci√≥n de la respuesta y la SLP, evaluadas todas ellas seg√ļn criterios RECIST 1.1.

Un total de 287 pacientes fueron aleatorizados en proporci√≥n 1:1 para recibir atezolizumab (1.200 mg por infusi√≥n intravenosa cada 3 semanas hasta la p√©rdida de beneficio cl√≠nico, a criterio del investigador) o docetaxel (75 mg/m2por infusi√≥n intravenosa el d√≠a 1 de cada ciclo de 3 semanas hasta la progresi√≥n de la enfermedad). Se estratific√≥ la aleatorizaci√≥n seg√ļn el grado de expresi√≥n de PD-L1 en CI (CI0, CI1, CI2, y CI3), el n√ļmero de l√≠neas de quimioterapia previas (1 vs. 2) y la histolog√≠a (escamosa vs. no escamosa).

El análisis de eficacia también fue por ITT.

En cuanto a las caracter√≠sticas basales, los pacientes incluidos en el estudio ten√≠an una mediana de edad de 62 a√Īos (36-84), el 59% eran hombres, la mayor√≠a de raza blanca (79%), fumadores o ex fumadores (80%) y presentaban, en su mayor√≠a un tumor de histolog√≠a no escamosa (66%), en estadio metast√°sico (96%) y hab√≠an recibido una √ļnica l√≠nea de tratamiento (66%).

El análisis de la variable primaria, SG, tras una mediana de seguimiento de 22 meses, cuando se había producido ya cerca del70% de eventos, muestra superioridad de atezolizumab sobre docetaxel con un HR de 0,69 (IC 95% 0,52-0,92) y medianas de SG de 12,6 meses y 9,7 meses en los brazos experimental y control respectivamente.

La TRG en el brazo de atezolizumab fue del 15,3%, con una duración mediana de la respuesta de 18,6 meses comparado con docetaxel donde la TRG y la duración de la respuesta fueron respectivamente del 14,7% y 7,2 meses.

En el análisis de subgrupos de SG de acuerdo a la expresión de PD-L1, el beneficio de atezolizumab sobre la quimioterapia resulta consistente en los diversos subgrupos, aunque es compatible con un incremento relacionado con la expresión de PD-L1, siendo inferior en el subgrupo de pacientes con expresión de PD-L1 < 1% (CI0 y CT0; n= 92), con un HR de 0,88 (IC 95% 0,55-1,42). Los resultados fueron también similares en los subgrupos de histología no escamosa (n=190; HR 0,69 [IC 95% 0,49-0,98]) y escamosa (n=97; HR 0,66 [IC 95% 0,41-1,05]).

En cuanto a la SLP, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los brazos experimental y control (HR 0,95 [IC 95% 0,82-1,10]), con medianas de SLP de 2,8 meses (IC 95% 2,6-3,0) y 4 meses (IC 95% 3,3-4,2)

Seguridad (14)
El perfil de seguridad de atezolizumab se basa en los datos de 2.160 pacientes, incluyendo 1.636 pacientes con CNMP (estudios OAK, BIRCH, POPLAR, FIR y PCD4989g) y 524 pacientes con carcinoma urotelial (estudios IMvigor 210 y PCD4989g).

La duraci√≥n mediana de la exposici√≥n a atezolizumab en la poblaci√≥n con CNMP fue de 3,6 meses. El 56% de los pacientes hab√≠a recibido tratamiento durante m√°s de 3 meses, un 38% m√°s de 6 meses y el 21% durante m√°s de 1 a√Īo.

En t√©rminos generales, el 95% de los pacientes tratados con atezolizumab para CNMP presentaron alg√ļn acontecimiento adverso (AA), de los que un 66% se consideraron relacionados con el tratamiento. Hubo un 40% de AA grado 3-4, siendo el 13% relacionado con el tratamiento.

Los AA m√°s frecuentes (≥ 20%) en los pacientes tratados con atezolizumab para CNMP fueron fatiga (31%), disminuci√≥n del apetito (25%), tos (25%), disnea (23%) y n√°useas (22%). Entre los AA grado 3-4 destacan disnea (4%), fatiga (2,7%), hiponatremia (2,6%), anemia (2,4%) y neumon√≠a (3,6%). Se observ√≥ una mayor incidencia de tos y disnea comparado con los pacientes con carcinoma urotelial.

Alrededor del 30% del total de pacientes (n=2.160) que recibieron tratamiento con atezolizumab presentaron alg√ļn AA de especial inter√©s (AAEI), siendo los m√°s frecuentes erupci√≥n cut√°nea (11%), erupci√≥n maculopapular (2%), elevaci√≥n de aspartato aminotransferasa (5%) y alanino aminotransferasa (5%), hipotiroidismo (3%) y neumonitis (2,5%). La mayor√≠a de estos AAEI fueron de grado 1 √≥ 2, si bien cerca de un 4% de los pacientes presentaron un AAEI grave, siendo el m√°s frecuente la neumonitis (1,3%, mayoritariamente en pacientes con CNMP).

Se registraron un 39% de AA graves (el 9% relacionados con el tratamiento), siendo este porcentaje mayor en los pacientes con carcinoma urotelial (45%) comparado con la población de CNMP (37%). Entre los pacientes con CNMP los AA graves más frecuentes (> 1%) fueron neumonía (4,2%), disnea (2,9%), pirexia (1,9%), derrame pleural (1,5%), neumonitis (1,4%) y embolia pulmonar (1,1%).

En el momento del an√°lisis, se hab√≠an producido un 55% de muertes en los pacientes con CNMP tratados con atezolizumab, la mayor√≠a debidas a la progresi√≥n de la enfermedad y un 4% a AA. Se registr√≥ una muerte por insuficiencia respiratoria (52 d√≠as despu√©s de la √ļltima dosis recibida) que se consider√≥ relacionada con el tratamiento con atezolizumab.

En general, el manejo de los AA no precisó la retirada del tratamiento, aunque sí modificación de la dosis o la interrupción temporal del mismo (27,6%). La incidencia de discontinuación del tratamiento debido a AA fue del 7,2% en los pacientes con CNMP, ligeramente superior a la observada en los pacientes con carcinoma urotelial (5,7%).

Al igual que otros inhibidores de PD-1/PD-L1 atezolizumab se asocia con reacciones adversas de tipo inmunológico, siendo las más frecuentes hipotiroidismo (4,7%) y neumonitis (3,1%, uno de ellos mortal). Se observaron también reacciones relacionadas con la infusión (14,3% de pacientes). La mayoría de las reacciones observadas fueron reversibles, principalmente a nivel respiratorio (disnea), y se resolvieron con la interrupción del tratamiento o la administración de corticoides. Sólo un 1% de los casos fue de grado 3-4.

En relación a la expresión de anticuerpos anti tratamiento (ATA, de sus siglas en inglés), el 39% de los pacientes (785/2007) desarrollaron ATA. Se observó una mayor incidencia de AA grado 3-4 en los pacientes ATA-positivos (47% vs. 40,1%) y de AA graves(40,5% vs. 34%).

En el ensayo OAK, el porcentaje de AA globales fue similar entre los tratados con atezolizumab (94%) y docetaxel (96%), si bien se observ√≥ una mayor porcentaje de AA grado 3-4 en el brazo de quimioterapia (54% vs. 37%). Asimismo, el total de AA relacionados con el tratamiento grado 3-4 fue tambi√©n superior con docetaxel (43% vs. 15%). Hubo un mayor n√ļmero de pacientes que precisaron la retiradadel tratamiento con docetaxel comparado con atezolizumab (19% vs. 8%) y tambi√©n hubo mayor n√ļmero de modificaciones/interrupciones de dosis en el brazo control (36% vs. 25%).

No se han observado diferencias en seguridad en cuanto a la expresión de PD-L1. Tampoco se observaron diferencias importantes en cuanto a la edad.

No se dispone de datos en insuficiencia hep√°tica moderada o grave, y los datos de insuficiencia renal son limitados.

DISCUSI√ďN

En el ensayo clínico OAK atezolizumab ha demostrado superioridad en términos de SG frente a docetaxel en pacientes con CNMP localmente avanzado o metastásico tras progresión a una primera línea de tratamiento, con una ganancia en la mediana de SG de 4,2 meses (HR 0,73 [IC 95% 0,62-0,87]) (14). El beneficio de atezolizumab sobre la quimioterapia se observa aproximadamente a partir de los 3 meses, momento en que las curvas de supervivencia se separan (Figura 1).

Las tasas de respuesta, en cambio, fueron similares en ambos brazos de tratamiento (14% con atezolizumab y 13% con docetaxel), si bien las respuestas fueron más duraderas con atezolizumab (13,6 meses vs. 6,2 meses). Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas en la SLP, incluso la mediana de SLP fue superior en el brazo control (4 meses vs. 2 meses), aunque a partir de los 6 meses el beneficio en términos de SLP también parece mayor con atezolizumab, tal y como se desprende del análisis de las curvas de supervivencia.

Estos resultados vienen respaldados también por los observados en el estudio POPLAR, un ensayo fase II en el que atezolizumab se comparó con docetaxel. Los resultados de este ensayo están en línea con los observados en el ensayo OAK.

El beneficio de atezolizumab sobre la quimioterapia se observa en todos los subgrupos analizados de acuerdo al nivel de expresi√≥n de PD-L1 (medido no s√≥lo en la c√©lula tumoral sino tambi√©n en las c√©lulas inmunes que infiltran el tumor), incluso en el subgrupo de pacientes (45%) con una baja o nula expresi√≥n de PD-L1 (< 1%). Cabe se√Īalar, no obstante, que este beneficio aumenta a medida que lo hace la expresi√≥n del biomarcador, siendo mayor en aquellos pacientes con una expresi√≥n de PD-L1 ≥ 10% en CI o ≥ 50% en CT, donde se alcanzaron medianas de SG de 20,5 meses con atezolizumab vs. 8,9 meses con docetaxel (HR 0,45 [IC 95% 0,27-0,64]), lo que supone un incremento de 11,6 meses en la mediana de SG (14).

El beneficio con este tipo de fármacos no es homogéneo en la población, sino que parecen existir subpoblaciones con resultados diversos, por lo que sería interesante disponer de biomarcadores predictores de respuesta que permitan seleccionar a los pacientes de forma más específica.

Una cuestión a tener en cuenta en el tratamiento del CNMP es la histología del tumor. En el ensayo OAK, el 74% de los pacientes tenía un tumor de histología no escamosa. El beneficio de atezolizumab sobre la quimioterapia con docetaxel se mantiene independientemente de la histología del tumor.

Una limitaci√≥n de estos estudios es su dise√Īo abierto, lo que podr√≠a afectar a los resultados de las variables menos robustas, como son la TRO o la SLP. Sin embargo, el dise√Īo estar√≠a justificado debido a la dificultad de enmascarar el tratamiento con docetaxel. Asimismo, la existencia de una variable primaria robusta, como es la SG, confiere una mayor validez a los resultados. Por otro lado este dise√Īo no es infrecuente en estudios de estas caracter√≠sticas. Respecto a la poblaci√≥n incluida en el estudio, cabe se√Īalar que el n√ļmero de pacientes de edad avanzada (≥ 75 a√Īos) era reducido (11%), lo que puede estar relacionado con los problemas detolerabilidad de docetaxel, pero supone una falta de evidencia en pacientes mayores, cuya inmunidad mediada por linfocitos T tiende a estar disminuida. Esta carencia se produce tambi√©n en los otros f√°rmacos del grupo (nivolumab y pembrolizumab). Tambi√©n fue reducido el n√ļmero de pacientes con met√°stasis cerebrales (10%); adem√°s √ļnicamente se incluyeron pacientes con met√°stasis cerebrales asintom√°ticas. No se incluyeron pacientes con enfermedad autoinmune o que no presentaran un buen estado funcional (ECOG > 1).

En este contexto, adem√°s de docetaxel, durante mucho tiempo considerado el est√°ndar de tratamiento, entre las alternativas actualmente disponibles para el tratamiento del CNMP localmente avanzado o metast√°sico tras fallo a una primera l√≠nea de tratamiento, se incluyen agentes como pemetrexed, en pacientes con tumores de histolog√≠a no escamosa o las combinaciones de docetaxel con nuevos agentes como ramucirumab o nintedanib. En aquellos pacientes con mutaci√≥n activadora de EGFR, los inhibidores de tirosina quinasa como erlotinib o afatinib ser√≠an tambi√©n una opci√≥n de tratamiento. Y por √ļltimo, los anticuerpos monoclonales inhibidores de PD-1, nivolumab y pembrolizumab.

F√°rmacos como crizotinib, ceritinib o alectinib, son una alternativa de tratamiento para aquellos casos en los que exista reordenamiento de ALK, presente en aproximadamente un 2-7% de los tumores pulmonares (16). En los ensayos cl√≠nicos de atezolizumab, si bien la presencia de dicha translocaci√≥n no fue criterio de exclusi√≥n, el reducido n√ļmero de pacientes incluidos (0,2% en el ensayo OAK) hace dif√≠cil poder realizar cualquier tipo de comparaci√≥n que permita determinar la eficacia de atezolizumab frente a las alternativas disponibles en este grupo de pacientes.

La combinaci√≥n de ramucirumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-2) y docetaxel mostr√≥ un aumento marginal de la mediana de SG (1,4 meses) frente a la monoterapia con docetaxel. Esta modesta mejora en la SG se acompa√Īa adem√°s de una mayor toxicidad (17). Ramucirumab no est√° financiado en Espa√Īa para el tratamiento del CNMP.

Nintedanib, por su parte, asociado a docetaxel ha demostrado prolongar la SLP as√≠ como la SG en pacientes con tumores de histolog√≠a adenocarcinoma en comparaci√≥n con docetaxel en monoterapia. El tratamiento con nintedanib proporcion√≥ una ganancia en SG de 2,3 meses respecto a la monoterapia con docetaxel (12,6 meses vs. 10,3 meses), con un HR de 0,83 (IC 95%0,70-0,99) (18). La adici√≥n de nintedanib al tratamiento con docetaxel, supone tambi√©n la adici√≥n de sus efectos adversos. En el ensayo pivotal, se observ√≥ un mayor n√ļmero de AA grado ≥ 3 en lospacientes tratados con la combinaci√≥n, especialmente AA gastrointestinales y elevaci√≥n de enzimas hep√°ticas. Teniendo en cuenta los resultados de eficacia y especialmente el perfil deseguridad, atezolizumab podr√≠a considerarse una mejor alternativa de tratamiento para estos pacientes.

El estudio de pemetrexed que demostr√≥ su eficacia en segunda l√≠nea de tratamiento fue un ensayo fase III, en el que pemetrexed demostr√≥ no-inferioridad frente a docetaxel en t√©rminos de SG (mediana de SG 8,3 meses pemetrexed vs. 7,9 meses docetaxel), con un perfil de tolerabilidad algo m√°s favorable. En un an√°lisis retrospectivo acerca de la influencia de la histolog√≠a del tumor sobre el efecto del tratamiento en la SG, este fue favorable a pemetrexed en los pacientes con histolog√≠a predominantemente no escamosa (n=399), con medianas de SG de 9,3 meses con pemetrexed frente a8,0 meses con docetaxel (HR 0,78 [IC 95 % 0,61 ‚Äď 1,00], p=0,047) y fue favorable a docetaxel para la histolog√≠a escamosa (n = 172; HR 1,56 [IC 95 % 1,08 ‚Äď 2,26,] p=0,018) (19). Pemetrexed est√° indicado √ļnicamente en pacientes con CNMP de histolog√≠a no escamosa.

Las mutaciones de EGFR se asocian mayoritariamente a tumores de histolog√≠a adenocarcinoma, pacientes asi√°ticos y no fumadores (20). En el ensayo OAK de atezolizumab, un 10% (n=85) de los pacientes presentaban mutaciones activadoras de EGFR (14). Los resultados del an√°lisis de subgrupos sugieren que el beneficio en este subgrupo de pacientes podr√≠a ser mayor con docetaxel (HR 1,24 [IC95% 0,75 ‚Äď 2,18]), con medianas de SG de 10,5 meses con atezolizumab vs. 16,2 meses con docetaxel. Si bien estos resultados no pueden ser considerados concluyentes por s√≠ solos, resultan consistentes con un metaan√°lisis que no mostr√≥ beneficio en SG frente a la quimioterapia para pacientes con CNMP y mutaci√≥n EGFR tratados con f√°rmacos inmunooncol√≥gicos (nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab).

La inmunoterapia con agentes inhibidores de PD-1/PD-L1 ha supuesto un avance en el manejo del CNMP localmente avanzado o metast√°sico. Nivolumab, el primer agente autorizado en este contexto, en pacientes que ya han recibido una primera l√≠nea de tratamiento, dispone de un ensayo pivotal en pacientes con tumor de histolog√≠a no escamosa (CheckMate 057) y otro en tumores de histolog√≠a escamosa (CheckMate 017), en ambos casos comparado con docetaxel. En el ensayo CheckMate 057 (n=582) nivolumab demostr√≥ superioridad a docetaxel en t√©rminos de SG, con un HR de0,73 (IC 95% 0,59-0,89) y una mediana de SG de 12,19 meses vs. 9,36 meses con quimioterapia (21). En este ensayo se observ√≥ un mayor n√ļmero de muertes entre los tratados con nivolumab durante los 6 primeros meses de tratamiento y especialmente en los tres primeros meses. La existencia de ciertos factores de mal pron√≥sticoo enfermedad agresiva junto con una baja expresi√≥n de PD-L1 podr√≠an explicar en parte estos resultados. La TRO fue tambi√©n superior en los pacientes tratados con nivolumab (19,2% vs. 12,4%) y las respuestas fueron m√°s duraderas (17,15 meses vs. 5,55 meses).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en SLP (HR 0,92 [IC 95% 0,77-1,11]). En el ensayo CheckMate 017 (n=272) la mediana de SG en el brazo de nivolumab fue de 9,23 meses, superior también a la alcanzada en el brazo control (6,01 meses), conun HR de 0,59 (IC 95% 0,43-0,81]). La TRO fue del 20% comparada con la alcanzada con docetaxel que fue del 8,8% (21). En cuanto a la SLP, las medianas de SLP en los brazos experimental y control fueron 3,48 meses y 2,83 meses respectivamente (HR 0,62[IC 95% 0,47-0,81]). En ambos ensayos los pacientes se incluyeron independientemente de la expresión de PD-L1.

En el ensayo OAK, la eficacia, en términos de SG, de atezolizumab vs. docetaxel fue similar tanto en el subgrupo de pacientes con histología no escamosa (HR 0,73 [IC 95% 0,60-0,89], como en los pacientes con histología escamosa (HR 0,73 [IC 95%0,54-0,98] (14). En los pacientes con baja expresión de PD-L1 (<1%), el beneficio de la inmunoterapia sobre la quimioterapia condocetaxel parece más claro con atezolizumab que con nivolumab en pacientes con histología no escamosa, sin la objeción considerada para nivolumab en pacientes con peor pronóstico de supervivencia.

Pembrolizumab ha sido autorizado en CNMP en pacientes previamente tratados en base a los resultados del estudio KEYNOTE-010 (n=1.033). A diferencia de los ensayos de nivolumab y atezolizumab, en este ensayo √ļnicamente se incluyeron pacientes con expresi√≥n de PD-L1 ≥ 1%. Pembrolizumab demostr√≥ superioridad a docetaxel en t√©rminos de SG, con un HR de 0,71 (IC95% 0,58-0,88) y medianas de SG de 10,4 meses y 8,5 meses para pembrolizumab y docetaxel respectivamente (22). La TRO de los pacientes tratados con pembrolizumab fue del 18%, el doble que en el brazo control (9,3%).

Los resultados de eficacia de atezolizumab en la poblaci√≥n con expresi√≥n de PD-L1 ≥ 1% (TC1/2/3 √≥ IC1/2/3) fueron similares a los de la poblaci√≥n total, con medianas de SG de 15,7 meses con atezolizumab vs. 10,3 meses con docetaxel y un HR de 0,74 (IC0,58-0,93). Hay que tener en cuenta que en el ensayo de atezolizumab se midi√≥ la expresi√≥n de PD-L1 no s√≥lo en la c√©lula tumoral sino tambi√©n en las c√©lulas inmunes infiltrantes del tumor y se desconoce en qu√© medida esto podr√≠a afectar a los resultados observados.

En l√≠neas generales las poblaciones incluidas en los ensayos presentaban caracter√≠sticas similares. Todos los pacientes ten√≠an un estado funcional ECOG ≤ 1 y la mayor√≠a presentaba un estadio IV de la enfermedad. La mediana de edad estaba comprendida entre 62 y 64 a√Īos, eran mayoritariamente hombres y la mayor√≠a eran o hab√≠an sido fumadores, aunque este porcentaje fue ligeramente superior en los pacientes con histolog√≠a escamosa tratados con nivolumab. La mayor√≠a de los pacientes hab√≠a recibido una √ļnica l√≠nea de tratamiento previa. Sin embargo, en los ensayos de atezolizumab (25%) y pembrolizumab (27%) el porcentaje de pacientes que hab√≠an recibido 2 √≥ m√°s l√≠neas de tratamiento previo fue mayor que en los ensayos con nivolumab (12% en el ensayo CheckMate 057).

En los ensayos con inmunoterapia en pacientes con CNMP (a excepci√≥n del ensayo pivotal de nivolumab en histolog√≠a escamosa) se observa una cierta asociaci√≥n entre el grado de expresi√≥n de PD- L1 basal y la eficacia del tratamiento. En el ensayo de pembrolizumab toda la poblaci√≥n expresaba PD-L1 (≥ 1%), y un43% de los pacientes ten√≠an una expresi√≥n mayor al 50%.

En cuanto a la seguridad, los AA más frecuentemente observados en pacientes con CNMP tratados con atezolizumab fueron fatiga, disminución del apetito, tos, disnea y náuseas.

Comparado con docetaxel, atezolizumab presenta un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad. En el ensayo OAK se observ√≥ un menor n√ļmero de AA grado 3-4 (54% vs. 37%) y de AA relacionados con el tratamiento grado 3-4 (43% vs. 15%) con atezolizumab.

Hubo un mayor n√ļmero de pacientes que precisaron la retirada del tratamiento con docetaxel comparado con atezolizumab (19% vs. 8%) y tambi√©n hubo mayor n√ļmero de modificaciones/interrupciones de dosis en el brazo control (36% vs. 25%). Asimismo, se observ√≥ un mayor n√ļmero de interrupciones y discontinuaciones de tratamiento con docetaxel.

Al igual que los inhibidores de PD-1, como pembrolizumab y nivolumab, atezolizumab se asocia con la aparición de reacciones adversas de tipo inmunológico. En los ensayos con atezolizumab, el hipertiroidismo y la neumonitis fueron las más frecuentes.

En líneas generales el perfil de seguridad de atezolizumab parece similar al de los inhibidores de PD-1.

CONCLUSI√ďN

Atezolizumab ha demostrado superioridad a docetaxel en el tratamiento del CNMP localmente avanzado o metast√°sico en pacientes previamente tratados con quimioterapia, con un aumento cl√≠nicamente relevante en la mediana de SG de 4,2 meses (HR 0,73 [IC 95% 0,62-0,87]). El beneficio parece ser mayor cuanto mayor es el nivel de expresi√≥n de PD-L1, en la c√©lula tumoral y en las c√©lulasinmunes que infiltran el tumor. El beneficio es independiente de la histolog√≠a escamosa o no escamosa y resulta dudoso en pacientes con mutaci√≥n activadora del EGFR, lo cual parece ser com√ļn a losdem√°s f√°rmacos del grupo.

La evidencia es m√°s limitada en mayores de 75 a√Īos y en pacientes con mutaci√≥n ALK. No ha sido evaluado en pacientes con met√°stasis cerebrales activas ni en aquellos con un estado funcionalECOG > 1.

Atezolizumab presenta un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad que la quimioterapia. Destacan las reacciones adversas inmunorrelacionadas

El perfil de eficacia y seguridad de atezolizumab no parece diferente al de los inhibidores de PD-L1, nivolumab y pembrolizumab, por lo que todos ellos podr√≠an considerarse alternativas de tratamiento v√°lidas en este contexto, con la √ļnica salvedad de que pembrolizumab carece de evidencia en pacientes con expresi√≥n de PD-L1 <1% y nivolumab no presenta beneficio en pacientes con PD-L1<1% y factores de riesgo para mal pron√≥stico.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La elección entre atezolizumab y el resto de alternativas se basará fundamentalmente en criterios de eficiencia.

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GRUPO DE EXPERTOS


(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Comunidad Autónoma de Cantabria

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y el Foro Espa√Īol de Pacientes han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.



† Fecha de adopci√≥n de la fase I del informe por el GCPT: 26 de junio de 2018.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO
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Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.