Cáncer de próstata
Informe de Posicionamiento Terapéutico de radio-223 (Xofigo®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT/V1/02032015

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de radio-223 (223Ra) (Xofigo)

Fecha de publicaci贸n: 2 de marzo de 2015

El c谩ncer de pr贸stata (CP) representa un problema de salud de primera magnitud. Se trata del tumor maligno m谩s frecuente en varones europeos, con alrededor de 417.000 diagn贸sticos nuevos cada a帽o. Se estima que, en Espa帽a, unos 27.800 varones son diagnosticados anualmente de esta neoplasia. Alrededor de 5.500 fallecen como consecuencia de la misma y la prevalencia estimada a5 a帽os ronda los 102.000 pacientes (1-3).

A pesar de estas cifras, la mayor parte de los casos son diagnosticados en estadios tempranos donde la posibilidad de curaci贸n es elevada. As铆, se estima que s贸lo en torno a un 5% de los pacientes se presentan en fase avanzada en el momento del diagn贸stico. A 茅stos hay que sumar un 20-30% de pacientes que tras un diagn贸stico de enfermedad localizada recaer谩n de forma sist茅mica.

En los pacientes con CP diseminado, el lugar predominante de enfermedad metast谩sica es el hueso. Las met谩stasis 贸seas (MO) son un evento frecuente (su frecuencia se estima entre el 65-85% en funci贸n de las series) y con repercusi贸n cl铆nica notable al generar s铆ntomas como dolor, debilidad o deterioro funcional (4).

El tratamiento establecido para el c谩ncer de pr贸stata avanzado incluye inicialmente la terapia de bloqueo androg茅nico. Este abordaje tiene una alta eficacia que se estima en un 80%. Sin embargo, la duraci贸n del beneficio es limitada en el tiempo con una mediana de 18-24 meses, progresando la mayor铆a de los pacientes a una situaci贸n denominada de 鈥渞esistencia a la castraci贸n鈥. En este contexto existen opciones terap茅uticas como los tratamientos que interfieren con el est铆mulo androg茅nico del crecimiento tumoral (abiraterona, enzalutamida), la inmunoterapia y la quimioterapia con taxanos, entre otros. Si los pacientes presentan met谩stasis 贸seas osteobl谩sticas multifocales se administran tratamientos sist茅micos o radioterapia externa y, si son incontrolables, los radiof谩rmacos terap茅uticos con afinidad 贸sea pueden ofrecer beneficio paliativo significativo. As铆, la decisi贸n terap茅utica est谩 condicionada por la presencia o ausencia de s铆ntomas, por el tiempo de doblaje del ant铆geno prost谩tico especifico (PSA) y por la distribuci贸n de la enfermedad metast谩sica (presencia o ausencia de met谩stasis viscerales versus solo enfermedad 贸sea).

DICLORURO DE RADIO-223(223Ra) (XOFIGO®)

Xofigo ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con c谩ncer de pr贸stata resistente a castraci贸n, con met谩stasis 贸seas sintom谩ticas y sin met谩stasis viscerales conocidas (5).

Xofigo es un radiof谩rmaco que se presenta como soluci贸n inyectable a una concentraci贸n de 1.000 kBq/ml. Cada vial de 6 ml contiene 6 MBq de dicloruro de radio-223(223Ra) en la fecha y hora de referencia. El 223Ra es un emisor alfa con un periodo de semidesintegraci贸n de 11,4 d铆as. La desintegraci贸n radiactiva del223Ra genera radionucl茅idos de corto periodo de semidesintegraci贸n, emiti茅ndose un 95,3% de la energ铆a en forma de part铆culas alfa(energ铆a de 5-7,5 MeV), un 3,6% en forma de part铆culas beta (promedio de energ铆a de 0,445 MeV y 0,492 MeV) y un 1,1% en forma de radiaci贸n gamma (energ铆a de 0,01-1,27 MeV).

Debe ser administrado exclusivamente por personal cualificado, que est茅 debidamente autorizado para el uso y manipulaci贸n de radionucl茅idos, en centros asistenciales autorizados y despu茅s de que el paciente haya sido evaluado por un m茅dico cualificado.

La actividad recomendada del dicloruro de radio-223(223Ra) es de un total de 6 inyecciones de 50 kBq por kg de peso corporal mediante inyecci贸n intravenosa lenta (hasta 1 min.), administradas cada una a intervalos de 4 semanas. No es necesario ajustar la actividad en pacientes ancianos, pacientes con insuficiencia hep谩tica o insuficiencia renal.

Deben suprimirse los suplementos de calcio y fosfatos y/o vitamina D en los d铆as previos al tratamiento con dicloruro de radio-223(223Ra).

La quimioterapia concomitante con Xofigo puede tener efectos aditivos sobre la supresi贸n de la m茅dula 贸sea.

Farmacolog铆a

El dicloruro de radio-223(223Ra) es un radiof谩rmaco para tratamiento emisor de part铆culas alfa. El radio (223Ra) imita al calcio y se une selectivamente al hueso, espec铆ficamente a 谩reas de met谩stasis 贸seas, formando complejos con la hidroxiapatita 贸sea. La elevada energ铆a de transferencia lineal de las part铆culas alfa (80 keV/micr贸metro) ocasiona rupturas de las cadenas dobles de DNA en las c茅lulas tumorales adyacentes con mucha frecuencia, causando un potente efecto citot贸xico. Tambi茅n provoca efectos adicionales en el microambiente tumoral incluyendo los osteoblastos y osteoclastos. El recorrido de las part铆culas alfa del radio (223Ra) es menor de 100 micr贸metros (menos de 10 di谩metros celulares), lo que minimiza el da帽o al tejido normal circundante.

Se dispone de un total de 7 estudios cl铆nicos para avalar la eficacia y seguridad (incluyendo farmacocin茅tica) del dicloruro de radio-223(223Ra): 3 estudios fase I, 3 estudios fase II y el estudio pivotal fase III (6).

Eficacia

La eficacia del dicloruro de radio-223(223Ra) ha sido evaluada en921 pacientes de un ensayo cl铆nico fase III (BC1-06, 15245 o ALSYMPCA) y en 286 pacientes incluidos en tres ensayos cl铆nicos fase II (BC1-02, BC1-03 y BC1-04). Los pacientes deb铆an estardiagnosticados de c谩ncer de pr贸stata resistente a castraci贸n con met谩stasis 贸seas sintom谩ticas.

La posolog铆a propuesta para el estudio pivotal (un total de 6 inyecciones intravenosas de 50 kBq por kg de peso corporal administradas cada una a intervalos de 4 semanas) fue seleccionada teniendo en cuenta los resultados del estudio fase II BC01-04 de b煤squeda de dosis, y tambi茅n contribuy贸 el estudio fase I ATI-BC1.

El estudio ALSYMPCA fue un ensayo multic茅ntrico, aleatorizado y doble ciego, en el que se compar贸 dicloruro de radio-223(223 Ra) y el mejor tratamiento est谩ndar versus placebo y el mejortratamiento est谩ndar (5-7). Por tratamiento est谩ndar se entendi贸radioterapia externa local, bifosfonatos, corticosteroides, antiandr贸genos, estr贸genos, estramustina o ketoconazol.

Los pacientes incluidos en el estudio fueron sujetos adultos con adenocarcinoma de pr贸stata, confirmado histol贸gica o citol贸gicamente, resistente a castraci贸n y con m煤ltiples met谩stasis esquel茅ticas visibles en una gammagraf铆a 贸sea en las 12 semanas previas, previamente tratados con docetaxel, o no elegibles para docetaxel por su situaci贸n cl铆nica o rechazo del paciente o no tenerlo disponible. Adem谩s se requiri贸 un estado funcional en la escala de actividad del grupo oncol贸gico cooperativo (ECOG) de 0-2 y una expectativa de vida mayor de 6 meses. Se excluyeron pacientes conmet谩stasis viscerales y aquellos con linfadenopat铆a maligna mayor de 3 cm. Tambi茅n se excluyeron pacientes elegibles para tratamiento con primer ciclo de docetaxel o sometidos previamente a radioterapia externa hemicorporal. Asimismo se excluyeron aquellos que hab铆an recibido en las 24 semanas previas tratamiento sist茅mico con estroncio (89Sr), samario (153Sm), renio (186Re) o renio (188Re).

La supervivencia global (SG) fue la variable principal del estudio. Como variables secundarias se incluyeron la respuesta de la fosfatasa alcalina (FA) total, eventos 贸seos y la progresi贸n del PSA. Se midi贸 la calidad de vida mediante un cuestionario gen茅rico (EQ-5D) y uno espec铆fico (FACT-P).

Un total de 921 pacientes fueron aleatorizados (2:1) a dicloruro de radio-223(223Ra) (n=614) 50 kBq/kg o a placebo (n=307), administrados como bolo intravenoso lentos 6 veces a intervalos de4 semanas entre cada administraci贸n. Ambos grupos recibieron el mejor tratamiento est谩ndar previamente mencionado. El estudio se llev贸 a cabo en 136 centros de 19 pa铆ses. Se estratific贸 en funci贸n de los niveles de FA total (<220 U/l y 鈮220 U/l), tratamientosimult谩neo con bifosfonatos (s铆/no), y uso previo de docetaxelde radio-223(223Ra) en pacientes con c谩ncer de pr贸stata y met谩stasis(s铆/no).

La mayor铆a de los pacientes que recibieron dicloruro de radio-223(223Ra) fueron de raza cauc谩sica (94%), con una edad media de70 a帽os (con rango de 49 a 90 a帽os). Todos los pacientes ten铆an un estado dentro de la escala ECOG de 0 a 2 (87% ECOG 0-1). Un 57% de los pacientes ten铆an FA total <220 U/l, un 41% recib铆an tratamiento con bifosfonatos y un 43% no hab铆an recibido tratamiento previo con docetaxel. Un 46% de los pacientes presentaban dolor leve, escala 1 de dolor de la OMS. Respecto al n煤mero de met谩stasis, un 16% presentaban menos de 6, 43% presentaban de 6-20 met谩stasis y un 41% mostraron m谩s de 20 o superscan. En general, no se observaron diferencias entre grupos en las variables basales demogr谩ficas, factores de estratificaci贸n y caracter铆sticas de la enfermedad.

En un an谩lisis intermedio pre-especificado con fecha de corte de14 de octubre de 2010, se observ贸 una mejor铆a significativa en la variable principal del ensayo de SG (p<0,0019) (test de log-rankestratificado) (tabla 1). La recomendaci贸n del Comit茅 deMonitorizaci贸n de Datos Independiente fue parar el estudio para realizar el an谩lisis intermedio ya que el an谩lisis principal de eficaciade SG hab铆a superado el l铆mite predefinido de eficacia.

Tabla 1: Supervivencia global (poblaci贸n por intenci贸n de tratar, an谩lisis intermedio y an谩lisis actualizado)

An谩lisis intermedio
An谩lisis actualizado
Xofigo
n = 541
Placebo
n = 268
Xofigo
n = 614
Placebo
n = 307
N煤mero de muertes (%) 191 (35,3%) 123 (45,9%) 333 (54,2%) 195 (63,5%)
Mediana (meses) (95% IC) 14,0 (12,1鈥15,8) 11,2 (9,0鈥13,2) 14,9 (13,9鈥16,1) 11,3 (10,4鈥12,8)
Hazard ratio (95% IC)
0,695 (0,552鈥0,875)
0,695 (0,581鈥0,832)
p (bilateral)
0,00185
0,00007

En un an谩lisis con datos m谩s maduros, an谩lisis actualizado (tabla1), los resultados de SG a fecha 15 de julio de 2011 mostraron una mejor铆a significativa de SG (p<0,0001) [HR 0,695 IC95% (0,58-0,83)]. Las medianas de supervivencia ofrecen una gananciaestimada de 3,6 meses (14,9 y 11,3 meses de SG para dicloruro de radio-223(223Ra) y placebo, respectivamente). El porcentaje de pacientes fallecidos a los 36 meses fue de un 54% y 64% para dicloruro de radio-223(223Ra) y placebo, respectivamente asociado auna reducci贸n del 30% en el riesgo de muerte (hazard ratio, 0,70;95% CI, 0,58 a 0,83; P<0,001).

En el an谩lisis de subgrupos, la variable de SG mostr贸 la solidez de los datos, independientemente de los 3 estratos predefinidos. As铆, en el an谩lisis seg煤n uso previo de docetaxel, el tratamiento con dicloruro de radio-223 mostr贸 un aumento significativo de la supervivencia independientemente del uso previo o no de docetaxel [HR 0,71 IC 95% (0,57-0,89); HR 0,75 IC 95% (0,56-0,99), respectivamente].

Las variables secundarias principales tambi茅n mostraron una mejor铆a significativa en el grupo de Xofigo en comparaci贸n con placebo (ver tabla 2 al final del documento).

No se lograron resultados cl铆nicamente relevantes en los cuestionarios sobre calidad de vida.

Adem谩s del estudio pivotal ALSYMPCA, se presentaron los resultados del estudio BC1-02, un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de fase II, en el que se evalu贸 la eficacia del dicloruro de radio-223(223Ra) en pacientes con c谩ncer de pr贸stata y met谩stasis贸seas dolorosas (6). Concretamente, se incluyeron pacientes condiagn贸stico de adenocarcinoma de pr贸stata con met谩stasis 贸seas m煤ltiples 贸 1 lesi贸n dolorosa con 2 elevaciones consecutivas de los niveles de PSA medidas en un intervalo de al menos 2 semanas.

Un total de 64 pacientes fueron aleatorizados (1:1) a dicloruro de radio-223(223Ra) (n=33) 50 kBq/kg o a placebo (n=31), administrados como 4 inyecciones a intervalos de 4 semanas entre cada administraci贸n.

Las variables principales del estudio fueron el tiempo hasta el primer evento 贸seo, y el cambio en los niveles de FA espec铆fica 贸sea a las 4 semanas despu茅s de la 煤ltima inyecci贸n.

El seguimiento de 24 meses se complet贸 en un 30% y 10% de los sujetos en el grupo de dicloruro de radio-223(223Ra) y placebo, respectivamente. Los resultados de las variables co-primarias se presentan en las tablas 3 y 4.

Tabla 3: Tiempo hasta el primer evento 贸seo (semanas)

Xofigo n = 33 Placebo n = 31
p
Poblaci贸n por protocolo n observados Media (DE)
Mediana n censurados (%)
25
15,1 (14,0)
16,0
6 (19%)
25
14,0 (12,5)
11,0
2 (7%)
0,2144
Poblaci贸n total del an谩lisis n observados Media (DE)
Mediana n censurados (%)
26
15,0 (13,7)
14,0
7 (21%)
21
18,8 (11,6)
26,0
6 (22%)
0,2570

Asimismo se presentaron los resultados del estudio BC1-03, un ensayo aleatorizado, a doble ciego, de fase II, en el que se evalu贸 la relaci贸n entre la dosis de radio-223 y la respuesta en t茅rminos de control del dolor en pacientes con c谩ncer de pr贸stata y met谩stasis 贸seas dolorosas (6). Un total de 100 pacientes fueron aleatorizados para recibir una inyecci贸n 煤nica de dicloruro de radio-223(223Ra) (5,25, 50 y 100 kBq/kg peso corporal). M谩s de la mitad de los reclutados presentaban ECOG de 1 y en 42% de los casos la extensi贸n de la enfermedad era grado 3 (>20 met谩stasis).

La variable principal del estudio fue el 铆ndice de dolor. Se observ贸 una relaci贸n dosis-respuesta en la semana 2 (p=0.035) con 铆ndice promedio mayor en los 2 grupos de menor dosis (4,8 y 4,1 para los grupos de 5 y 25 kBq/kg peso corporal, respectivamente) comparado con los 2 grupos de mayor dosis (3,9 tanto para 50 como100 kBq/kg peso corporal).

Tabla 4: Cambio en los niveles de FA espec铆fica 贸sea a las 4 semanas despu茅s de la 煤ltima inyecci贸n

Xofigo
n = 33
Placebo
n = 31
p
Poblaci贸n por protocolon observados3328
Respuesta de FA espec铆fica 贸sea confirmada (50%) (n, %)24 (73)4 (14)0,0000
Reducci贸n 鈮 50% en niveles s茅ricos (n, %)27 (82)7 (25)0,0000
Cambio relativo frente a basal
(mediana)
-669<0,001
Poblaci贸n total del an谩lisisn observados3127
Respuesta de FA espec铆fica 贸sea confirmada (50%) (n, %)23 (74)4 (15)0,0000
Reducci贸n 鈮 50% en niveles s茅ricos (n, %)26 (84)7 (26)0,0000
Cambio relativo frente a basal
(mediana)
-669<0,001

Seguridad

Los datos de seguridad se basan fundamentalmente en 600 pacientes del estudio pivotal ALSYMPCA, todos ellos que deb铆an ser tratados con un total de 6 inyecciones intravenosas de 50 kBq/kg de dicloruro de radio-223(223Ra) a intervalos de 4 semanas entre cada administraci贸n. El estudio pivotal se considera la principal fuente de datos para la poblaci贸n diana.

En el mismo, la duraci贸n media de tratamiento fue de 141 d铆as para el grupo de dicloruro de radio-223(223Ra) y de 128 d铆as para los pacientes del grupo placebo, con un n煤mero medio de dosis de 5,1 y4,5, respectivamente. Un total de 105 (17,5%) de los pacientes recibieron tratamiento con Xofigo durante menos de 13 semanas, y 212 (35,3%) casos recibieron menos de las 6 inyecciones planificadas con 18 (3%) casos recibiendo tan s贸lo 1 inyecci贸n.

Se presentaron eventos adversos en el grupo de Xofigo en un total de 558 (93%) pacientes, siendo considerados graves en 281 (46,8%) de los casos y de grado 3 贸 4 en 339 (56,5%). Los respectivos datos en el grupo de placebo fueron 290 (96,3%), 181 (60,1%) y 188 (62,5%).

Un total de 380 pacientes (63,3%) presentaron eventos adversos relacionados con Xofigo, y fueron graves en 72 casos (12%). Las reacciones adversas m谩s comunes notificadas con dicloruro de radio-223(223Ra) incluyen n谩useas (36%), diarrea (25%), v贸mitos (19%), trombocitopenia (12%), neutropenia (5%) y leucopenia (4%). Lasreacciones adversas m谩s graves son trombocitopenia y neutropenia.

Entre las reacciones adversas de especial inter茅s se describieron reacciones en el punto de inyecci贸n, otros tumores, trombocitopenia y neutropenia, osteonecrosis de la mand铆bula y trastornos oculares. Los casos descritos de otro tumor primario durante el desarrollo cl铆nico no se pudieron relacionar con dicloruro de radio-223(223Ra).

En resumen, los datos indican que el aparato gastrointestinal y las c茅lulas sangu铆neas son los 贸rganos diana en toxicidad.

DISCUSI脫N

La indicaci贸n autorizada de dicloruro de radio-223(223Ra) es el tratamiento de pacientes adultos con c谩ncer de pr贸stata resistente a castraci贸n, met谩stasis 贸seas sintom谩ticas y sin met谩stasis viscerales conocidas. Por tanto, de esta indicaci贸n se desprende que puede administrarse tanto en pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia como en pacientes que no han respondido a quimioterapia de primera l铆nea.

El tratamiento actual del c谩ncer de pr贸stata metast谩sico resistente a castraci贸n incluye medicamentos que interfieren con la estimulaci贸n androg茅nica del crecimiento del c谩ncer de pr贸stata (abiraterona, enzalutamida), inmunoterapia (Sipuleucel-T) y quimioterapia citot贸xica con taxanos (docetaxel y cabazitaxel) (8-10). No existen tratamientos curativos.

Xofigo es un radiof谩rmaco para tratamiento marcado con radio (223Ra) emisor de part铆culas alfa. No existen actualmente radiof谩rmacos emisores alfa aprobados en la Uni贸n Europea. Es una opci贸n terap茅utica novedosa que, por su mecanismo de acci贸n como emisor alfa, difiere tanto de los tratamientos existentes que son antihormonales o quimioter谩picos como de ciertos radiof谩rmacos emisores beta autorizados. La avidez del dicloruro de radio-223(223Ra) por el hueso permite que sea captado selectivamente y retenido de forma prolongada en 谩reas con aumento de actividadosteobl谩stica y, as铆, depositar radiaci贸n de energ铆a elevada (alfa) enlas mismas. Se recomienda que los pacientes tengan un rastreo 贸seo previo para tener una valoraci贸n global de su afectaci贸n 贸sea.

Otros radiof谩rmacos terap茅uticos actualmente autorizados, como el samario (153Sm) lexidronam (Quadramet) y el cloruro de estroncio (89mSr) (Metastron), tienen tambi茅n afinidad por el tejido esquel茅tico y se concentran en 谩reas de intercambio 贸seo asociados con hidroxiapatita (11,12). Sin embargo, son radiof谩rmacos emisores de part铆culas beta que, debido a su largo recorrido, provocan toxicidad de las c茅lulas hematopoy茅ticas de la m茅dula 贸sea. Por tanto, se restringe su uso principalmente como tratamiento paliativo del dolor 贸seo en pacientes con met谩stasis esquel茅ticas osteobl谩sticas (11,12). Actualmente su uso es escaso y se prescriben 煤nicamente en estadios muy avanzados de la enfermedad, a medida que disminuye la calidad de vida, y despu茅s de otros tratamientos (13).

El dicloruro de radio-223(223Ra) emite part铆culas alfa, que tienen recorrido m谩s corto que las part铆culas beta permitiendo as铆 reducir latoxicidad a los tejidos sanos adyacentes a la met谩stasis como por ejemplo la m茅dula 贸sea. En este sentido, la dosis de radiaci贸nabsorbida por la m茅dula 贸sea de un adulto es de 4 Gy paraQuadramet, 1,7 Gy para Metastron y 0,49 Gy para Xofigo.

Los resultados del estudio principal ALSYMPCA de dicloruro de radio-223(223Ra), en t茅rminos de SG, se consideran cl铆nicamente relevantes en estadios tumorales avanzados. La ganancia de aproximadamente 3,6 meses en SG para el tratamiento con dicloruro de radio-223(223Ra) respecto a placebo se traduce en una mediana de esperanza de vida de 14,9 meses, y una supervivencia a los 36 meses del 46% de los pacientes, asociado a una reducci贸n del 30% en el riesgo de muerte. Los resultados de la variable SG fueron consistentes entre los diferentes estratos de la aleatorizaci贸n, tanto en pacientes que hab铆an recibido previamente docetaxel como en aquellos que no lo hab铆an recibido.

Los resultados de las variables secundarias apoyan el efecto positivo del tratamiento con dicloruro de radio-223(223Ra) en los eventos 贸seos sintom谩ticos (por ejemplo, el uso de la radioterapia externa para aliviar el dolor) y en los marcadores 贸seos, confirmando su eficacia en las met谩stasis 贸seas.

El tratamiento actual para el c谩ncer de pr贸stata resistente a castraci贸n incluye f谩rmacos que han demostrado ganancia en la SG en ensayos en fase 3 en un segmento relativamente limitado de la poblaci贸n potencial. Sin embargo, los resultados no pueden compararse directamente entre ellos debido a la falta de estudios aleatorizados comparativos y a las diferencias en las poblaciones reclutadas, especialmente si consideramos la presencia de met谩stasis viscerales.

Durante el desarrollo cl铆nico del dicloruro de radio-223(223Ra), este no se compar贸 directamente con otros medicamentosautorizados para tratamiento sist茅mico del c谩ncer de pr贸stata, ni con otros radiof谩rmacos autorizados para paliar el dolor en la enfermedad 贸sea. Tampoco se estableci贸 la seguridad y eficacia del uso concomitante de quimioterapia citost谩tica.

Este radiof谩rmaco es una opci贸n en el arsenal terap茅utico disponible actualmente para los pacientes con c谩ncer de pr贸stata resistente a la castraci贸n y con presencia de met谩stasis 贸seas. No reemplaza a otros tratamientos indicados, que adem谩s han demostrado una ganancia estimada de la mediana de supervivencia en el mismo orden de magnitud que la del dicloruro de radio-223(223Ra): 4,6 meses para abiraterona (8,14), 4,8 meses para enzatulamida (9,15), 4,1 meses para Sipuleucel-T (16), 2,9 mesespara docetaxel (17) y 2,4 meses para cabazitaxel (10,18). Sin embargo, tal comparaci贸n es metodol贸gicamente sesgada y tambi茅n arriesgada debido sobre todo a las diferencias en la naturaleza de las met谩stasis. As铆, de todos ellos, 煤nicamente Sipuleucel-T analiz贸 el subgrupo de pacientes adultos con c谩ncer de pr贸stata resistente a castraci贸n, met谩stasis 贸seas y sin met谩stasis viscerales conocidas aunque las met谩stasis 贸seas eran asintom谩ticas o m铆nimamente sintom谩ticas.

Las reacciones adversas del dicloruro de radio-223(223Ra) (gastrointestinales y hematol贸gicas) fueron manejables y de menor intensidad que las asociadas con el uso de citost谩ticos alternativos (por ejemplo, docetaxel). A pesar de que no se disponga de datos sobre la tolerabilidad a la quimioterapia tras la administraci贸n de dicloruro de radio-223(223Ra), no es previsible que 茅sta se vea afectada debido a la baja toxicidad hematol贸gica de esteradiof谩rmaco. Los riesgos a largo plazo, como tumores secundarios, no son un problema importante considerando la esperanza de vida de la poblaci贸n con c谩ncer de pr贸stata avanzado.

Seg煤n la posolog铆a autorizada de Xofigo, el radiof谩rmaco se administra en funci贸n del peso corporal del paciente, y no de c谩lculos dosim茅tricos basados en im谩genes espec铆ficos del paciente (que permiten adaptar perfectamente la dosis a cada paciente individual, de forma que puede administrarse la mayor dosis de radiaci贸n posible a las lesiones 贸seas mientras se limita la dosis a los 贸rganos y tejidos cr铆ticos por debajo de un umbral para los efectos biol贸gicos negativos) (19). Utilizando la alternativa de la dosis fija (por peso corporal) se ignora la variabilidad farmacocin茅tica entre pacientes y tambi茅n la extensi贸n del posible ac煤mulo de Xofigo (que depende de factores como la dosis administrada, la carga metast谩sica, y la localizaci贸n y permeabilidad de las lesiones 贸seas).Sin embargo, el radio (223Ra) se acumula r谩pidamente en el hueso y las lesiones 贸seas y adem谩s se excreta r谩pidamente por v铆a intestinal,lo que reduce substancialmente la variabilidad espec铆fica delpaciente de la actividad en la lesi贸n.

Aunque el estudio BC1-04 de b煤squeda de dosis evalu贸 la eficacia y seguridad en ciclos espaciados 6 semanas, qued贸 justificado seleccionar un intervalo de 4 semanas suponiendo que las reacciones adversas hematol贸gicas se resolv铆an en la mayor铆a de los pacientes a las 3 semanas y en todos ellos a las 4 semanas. El n煤mero total de dosis autorizadas es aceptable hasta que se disponga de m谩s datos de optimizaci贸n de dosis.

CONCLUSI脫N

El dicloruro de radio-223(223Ra) est谩 indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con c谩ncer de pr贸stata resistente a castraci贸n con met谩stasis 贸seas sintom谩ticas y sin met谩stasis viscerales conocidas. La administraci贸n del medicamento ha conseguido un efecto positivo en los eventos 贸seos sintom谩ticos y en los marcadores 贸seos, sin a帽adir toxicidad rese帽able en comparaci贸ncon placebo teniendo en cuenta la esperanza de vida de los pacientes.

Xofigo es una opci贸n m谩s en el arsenal terap茅utico disponible actualmente, tanto prequimioter谩pica como postquimioterapia, para los pacientes con c谩ncer de pr贸stata resistente a la castraci贸n y con presencia de met谩stasis 贸seas y ausencia de enfermedad visceral.

Se desconoce el efecto de este tratamiento en pacientes con quimioterapia citost谩tica concomitante o en aquellos en los que est茅n recibiendo terapia hormonal con abiraterona o enzalutamida.

Seg煤n los datos actuales, y considerando las limitaciones de la comparaci贸n, la mielosupresi贸n producida por el dicloruro de radio-223(223Ra) es menor que con los radiof谩rmacos con avidez 贸seaautorizados exclusivamente para paliar el dolor 贸seo metast谩sico.Estos tienen actualmente un uso escaso y en fases avanzadas de la enfermedad. El dicloruro de radio-223(223Ra) ha demostrado actuar adem谩s para aumentar la supervivencia global y, por tanto, puede indicarse en fases m谩s tempranas aunque queda por determinar los riesgos a largo plazo del f谩rmaco, como la aparici贸n de tumores secundarios.

La posolog铆a autorizada del dicloruro de radio-223(223Ra) es aceptable hasta disponer de datos adicionales de optimizaci贸n de dosis.

La elecci贸n entre Xofigo庐 y sus alternativas terap茅uticas debe hacerse en base a criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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4. Duran I et al.Clin Transl Oncol. 2014 Mar;16(3):322-9.

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10. Assessment report for Jevtana (cabazitaxel). EMA/CHMP/66633/2011. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002018/WC500104766.pdf(acceso 20 de noviembre de 2013)

11. Ficha t茅cnica de Quadramet. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000150/WC500041751.pdf(acceso 20 de noviembre de 2013)

12. Informaci贸n de Metastron. Disponible enhttp://www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=verPresentaciones&codigo=59337

13.Current use and future needs of radiopharmaceuticals labelled with radionuclides produced in reactors and possible alternatives. Workshop outcome and recommendations. EMA/150127/2010. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/06/WC500093525.pdf(acceso 20 de noviembre de 2013)

14. Fizazi K, Scher HI, Molina A, Logothetis CJ, Chi KN, Jones RJ, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration- resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU- AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13:983-92.

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17. Berthold DR, Pond GR, Soban F, de Wit R, Eisenberger M, Tannock IF. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008; 26:242-5.

18. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376:1147-54.

19. Stabin MG. Dosimetric and radiobiologial considerations. In: Ell PJ, Gambhir SS. Nuclear Medicine in clinical diagnosis and treatment. Third Edition. Churchill Livingstone 2004; pp. 363-73.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Enrique Gonz谩lez Billalabeitia
Servicio de Oncolog铆a. Hospital Universitario Morales Meseguer.Murcia

Ra煤l Mart铆nez L谩zaro
Servicio de Medicina Nuclear. Idcsalud Hospital Albacete.Albacete

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Oncolog铆a M茅dica y el Grupo Espa帽ol de Pacientes con C谩ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Tabla 2: Variables secundarias de eficacia del estudio ALSYMPCA (an谩lisis intermedio)

Incidencia An谩lisis tiempo al evento (95% IC)
[n (%) de pacientes][mediana del n潞 de meses] Hazard ratio
<1 favorece a Xofigo
p-value
Xofigo
n = 541
Placebo
n = 268
Xofigo
n = 541
Placebo
n = 268
Eventos 贸seos sintom谩ticos (EOS)Variable composici贸n de EOS132 (24,4%) 82 (30, 6%)13,5 (12,2鈥19,6) 8,4 (7,2 鈥 NE)b0,610 (0,461 鈥 0,807) 0,00046
Componentes de EOSRadioterapia externa para aliviar el dolor122 (22, 6%) 72 (26, 9%)17,0 (12,9鈥揘E) 10,8 (7,9 鈥 NE) 0,649 (0,483 鈥 0,871) 0,00375
Compresi贸n de la medula espinal17 (3,1%) 16 (6,0%)NE NE 0,443 (0,223 鈥 0,877) 0,01647
Cirug铆a9 (1,7%) 5 (1,9%)NE NE 0,801 (0,267 鈥 2,398) 0,69041
Fracturas 贸seas20 (3,7%) 18 (6,7%)NE NE 0,450 (0,236 鈥 0,856) 0,01255
Progresi贸n de FA total c79 (14,6%)116 (43,3%)NE 3,7 (3,5 鈥 4,1) 0,162 (0,120 鈥 0,220) <0,00001
Progresi贸n de PSAd288 (53,2%)141 (52,6%)3,6 (3,5 鈥 3,7) 3,4 (3,3 鈥 3,5) 0,671 (0,546 鈥 0,826) 0,00015

FA = fosfatasa alcalina; IC = intervalo de confianza; NE = no estimable; PSA = ant铆geno prost谩tico espec铆fico; EOS = eventos 贸seos sintom谩ticos
a. Definida como cualquiera de los siguientes factores: uso de radioterapia externa para aliviar el dolor, o fractura patol贸gica, o compresi贸n de la m茅dula espinal, o cirug铆a ortop茅dica relacionada con el tumor.
b. No estimable debido a eventos insuficientes despu茅s de la mediana
c. Definida como un incremento 鈮25% frente al valor basal/nadir
d. Definida como un incremento 鈮25% y un incremento del valor absoluto de 鈮2ng/ml frente al valor basal/nadir.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.