Cáncer de próstata
Informe de Posicionamiento Terapéutico de enzalutamida (Xtandi®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICOPT-ENZALUTAMIDA/V1/30072015

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de enzalutamida (Xtandi®)

Fecha de publicaci贸n: 30 de julio de 2015

El c谩ncer de pr贸stata (CP) representa un problema de salud de primera magnitud. Se trata del tumor maligno m谩s frecuente en varones europeos, con alrededor de 417.000 nuevos diagn贸sticos al a帽o. En Espa帽a se estima que unos 27.800 varones son diagnosticados anualmente de esta neoplasia. Alrededor de 5.500 fallecen como consecuencia de la misma y la prevalencia estimada a5 a帽os ronda los 102.000 pacientes (1-3).

A pesar de estas cifras, la mayor parte de los casos son diagnosticados en estadios tempranos donde la posibilidad de curaci贸n es elevada. As铆, se estima que s贸lo en torno a un 5% de los pacientes se presentan en fase avanzada en el momento del diagn贸stico (4). A 茅stos hay que sumar un 20-30% de pacientes que tras un diagn贸stico de enfermedad localizada recaer谩n de forma sist茅mica.

En los pacientes con CP diseminado, el lugar predominante de la enfermedad metast谩sica es el hueso. Las met谩stasis 贸seas (MO) son un evento frecuente (su frecuencia se estima entre el 65-85% en funci贸n de las series) y con repercusi贸n cl铆nica notable al generar s铆ntomas como dolor, debilidad o deterioro funcional (5).

El tratamiento establecido para el c谩ncer de pr贸stata avanzado pivota entorno a la anulaci贸n del eje andr贸geno-receptor habiendo consistido tradicionalmente en la anulaci贸n de la producci贸n de testosterona mediante la castraci贸n (farmacol贸gica o quir煤rgica). La castraci贸n tiene una alta eficacia en el control de la enfermedad diseminada que se estima en un 80%. Sin embargo, la duraci贸n del beneficio es limitada en el tiempo con una mediana de 18-24 meses, progresando la mayor铆a de los pacientes a una situaci贸n denominada de 鈥渞esistencia a la castraci贸n鈥. En este contexto las diferentes opciones terap茅uticas incluyen tratamientos que interfieren con el est铆mulo androg茅nico del crecimiento tumoral, inmunoterapia, radiof谩rmacos y quimioterapia con taxanos entre otros. La elecci贸n entre una u otra alternativa suele estar condicionada por la situaci贸n cl铆nica del paciente (sintom谩tico vs con leves s铆ntomas/asintom谩tico), por la distribuci贸n de la enfermedad avanzada (met谩stasis 贸seas vs met谩stasis viscerales) y por la din谩mica del ant铆geno prost谩tico especifico [PSA] (tiempo de doblaje del PSA largo vs Corto).

ENZALUTAMIDA(XTANDI®)

Enzalutamida ha sido autorizado para:

  • Tratamiento de hombres adultos con c谩ncer de pr贸stata metast谩sico resistente a la castraci贸n (CPRCm) que sean asintom谩ticos o levemente sintom谩ticos tras el fracaso del tratamiento de deprivaci贸n de andr贸genos en los cuales la quimioterapia no est谩 a煤n cl铆nicamente indicada.
  • Tratamiento de hombres adultos con CPRCm cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con docetaxel (6).

La dosis recomendada de enzalutamida es de 160 mg (cuatro c谩psulas de 40 mg) en una sola dosis diaria oral para ambas indicaciones.

Durante el tratamiento con enzalutamida, se debe mantener la castraci贸n m茅dica con un an谩logo de la LHRH en los pacientes no sometidos a castraci贸n quir煤rgica.

Farmacolog铆a

Enzalutamida es un inhibidor potente de la se帽alizaci贸n de los receptores androg茅nicos que bloquea varios pasos en la v铆a de se帽alizaci贸n del receptor androg茅nico . Enzalutamida inhibe de manera competitiva la uni贸n de los andr贸genos a los receptores androg茅nicos, inhibe la translocaci贸n nuclear de los receptores activados e inhibe la asociaci贸n del receptor androg茅nico activado con el ADN. El tratamiento con enzalutamida disminuye el crecimiento de las c茅lulas del c谩ncer de pr贸stata y puede inducir la muerte de las c茅lulas cancerosas y la regresi贸n del tumor.

La dosis recomendada es de 160 mg de enzalutamida (cuatro c谩psulas de 40 mg) en una sola dosis diaria oral. Las c谩psulas se deben tragar enteras con agua y se pueden tomar con o sin alimentos.

Eficacia

La actividad de este f谩rmaco se ha testado en dos contextos muy diferentes: a) Pacientes no pre-tratados con quimioterapia; b) Pacientes que ya han recibido tratamiento citot贸xico previo con docetaxel y han fracasado al mismo.

Pacientes no expuestos a docetaxel

La eficacia de enzalutamida se bas贸 fundamentalmente en el estudio MDV3100-03 (PREVAIL) ensayo fase III, multic茅ntrico, aleatorizado (1:1) doble ciego, comparado con placebo, que incluy贸1717 pacientes con CPRCm con fracaso al tratamiento de deprivaci贸n de andr贸genos (mediante an谩logos de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH] o debida a orquiectom铆abilateral) y que no hubieran sido a煤n tratados con quimioterapia ketoconazol o abiraterona (7). Los dos objetivos primarios de este estudio eran la supervivencia libre de progresi贸n radiol贸gica y la supervivencia global.

Fueron incluidos pacientes que presentaban progresi贸n por marcador (dos elevaciones consecutivas de PSA con al menos una semana de diferencia con un valor > 2 ng/mL), progresi贸n por imagen (贸sea o en tejidos blandos) o ambas situaciones.

Se requer铆a que los pacientes incluidos tuvieran un estado funcional ECOG 0-1 y que estuvieran asintom谩ticos o con sintomatolog铆a leve. Se admitieron pacientes con afectaci贸n visceral (pulmonar o hep谩tica) y con antecedentes de insuficiencia cardiaca leve o moderada (clase 1 贸 2 NYHA) o toma de f谩rmacos que puedan disminuir umbral epilept贸geno.

Aproximadamente el 45% de los pacientes presentaba enfermedad en tejidos blandos y el 12% de los pacientes ten铆an met谩stasis viscerales (pulm贸n y/o h铆gado).

El 67% de los pacientes estaban asintom谩ticos (puntuaci贸n 0-1) y el 32% levemente asintom谩ticos (puntaci贸n 2-3) definidos ambos seg煤n la puntuaci贸n de la escala resumida del dolor BPI (Brief Pain Inventory) (peor dolor en las 24 horas anteriores medido en una escala del 0 al 10). La mayor铆a de los pacientes ten铆an ECOG 0 (un tercio ten铆an ECOG 1 y ninguno EOCG 2). Se excluyeron pacientes propensos o con historia de convulsiones, as铆 como a pacientes con sospecha de met谩stasis cerebrales o enfermedad leptomen铆ngea activa.

El tratamiento se mantuvo hasta progresi贸n radiol贸gica o aparici贸n de un evento 贸seo. Si bien el protocolo del estudio permit铆a la posibilidad de mantener el tratamiento hasta que se decidiera iniciar la quimioterapia, no se hizo un an谩lisis para ver siprolongar el tratamiento m谩s all谩 de la progresi贸n redundaba en un beneficio cl铆nico.

Ochocientos cuarenta y cuatro pacientes recibieron placebo y871 recibieron 160mg diarios de enzalutamida.

Las co-variables primarias de eficacia fueron supervivencia libre de progresi贸n radiol贸gica evaluada por un comit茅 central independiente (SLPr) y supervivencia global (SG). Como variables secundarias se incluyeron tiempo hasta la quimioterapia, tasa de respuesta objetiva de tejidos blandos, tiempo hasta el primer evento 贸seo, respuesta de PSA (disminuci贸n 鈮50% y 鈮90% desde el inicio), tiempo hasta la progresi贸n del PSA, tiempo hasta el empeoramiento de la escala FACT-P P y tasa de progresi贸n del dolor.

En un an谩lisis intermedio planificado, los resultados en SG en la poblaci贸n de intenci贸n de tratar fueron estad铆sticamente significativos, resultados que se mantuvieron en el 煤ltimo an谩lisis actualizado con un mayor n煤mero de eventos (tabla y figura 1).

Tabla 1: SG en el estudio PREVAIL

Enzalutamida
(N=872)
Placebo
(N=845)
An谩lisis intermedio preestablecido
  N煤mero de muertes (%)241 (27,6%)299 (35,4%)
  Mediana de supervivencia, meses (IC del 95%)32,4 (30,1; NA)30,2 (28,0; NA)
  Valor pa
< 0,0001
 Hazard ratio (IC del 95%)b
0,71 (0,60, 0,84)
An谩lisis de supervivencia actualizado
  N煤mero de muertes (%)368 (42,2%)416 (49,2%)
  Mediana de supervivencia, meses (IC del 95%)35,3 (32,2; NA)31,3 (28,8; 34,2)
  Valor pa
0,0002
  Hazard ratio (IC del 95%)b
0,77 (0,67; 0,88)

aEl valor de p se deriva de una prueba de rangos logar铆tmicos no estratificada
bHazard ratio se deriva de un modelo no estratificado de riesgos proporcionales. Hazard ratio < 1 favorece a enzalutamida
NA, no alcanzado.

En vista de los resultados, se decidi贸 la apertura del ciego del estudio y el cruce de pacientes al brazo de enzalutamida.

Una actualizaci贸n de los resultados, con un total de 784 eventos, continu贸 mostrando el beneficio en supervivencia [HR 0,77 IC95% (0,67; 0,88) mediana de SG de 35,3 meses vs 31,3 meses, enzalutamida y placebo respectivamente]. Un 81% de los pacientes tratados con placebo hab铆an recibido otros tratamientos en el momento de la actualizaci贸n y un 52% en el brazo tratado con enzalutamida (7).

En relaci贸n a los resultados en SLPr, tambi茅n se obtuvieron diferencias estad铆sticamente significativas en la poblaci贸n ITT [HR= 0,186 (IC del 95%: 0,149; 0,231)]. Mientras que la mediana en el grupo placebo fue de 3,9 meses, en el grupo tratado con enzalutamida no se alcanz贸.

El an谩lisis de la SLPr seg煤n el investigador , mostr贸 una mejora estad铆sticamente significativa entre los grupos de tratamiento , con una reducci贸n del 69,3% en el riesgo de progresi贸n radiol贸gica o muerte [HR = 0,307 (IC del 95%: 0,267; 0,353)]. La mediana de la SLPr fue de 19,7 meses en el grupo de enzalutamida y de 5,4 meses en el grupo de placebo.

Los resultados fueron consistentes entre los diferentes subgrupos analizados (edad, ECOG, PSA, LDH, Gleason y afectaci贸n visceral) tanto para SLPr como para SG.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citot贸xica fue de 28 meses para los pacientes que recibieron enzalutamida y de 10,8 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR=0,350, IC del 95%: [0,303; 0,403]). La proporci贸n de pacientes tratados con enzalutamida con enfermedad medible basalque lograron una respuesta objetiva en tejidos blandos fue del 58,8% (IC del 95%: 53,8; 63,7) en comparaci贸n con el 5% (IC del 95%: 3;7,7) de pacientes que recibieron placebo p < 0,0001, con una tasa de respuesta completa seg煤n criterios Recist 1.1 de 19,7% con enzalutamida vs 1% con placebo. Enzalutamida disminuy贸 significativamente el riesgo de primer evento 贸seo en un 28% [HR =0,718 (IC del 95%: 0,610; 0,844)]. El tratamiento con enzalutamida obtuvo una respuesta confirmada del PSA 鈮50% del 78% vs 3,5% en el brazo placebo, y una respuesta 鈮 90% del 46,8% vs 1,2% en el brazo de placebo. La mediana del tiempo hasta la progresi贸n delPSA seg煤n los criterios PCWG2 fue de 11,2 meses para los pacientes tratados con enzalutamida y de 2,8 meses para los pacientes que recibieron placebo [HR=0,169, (IC del 95%: 0,147;0,195)]. El tratamiento con enzalutamida redujo el riesgo deempeoramiento de la FACT-P en un 37,5% en comparaci贸n con placebo (p<0,001). La mediana del tiempo hasta el empeoramiento de la FACT-P fue de 11,3 meses en el grupo de enzalutamida y de5,6 meses en el grupo de placebo [HR=0,625].

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de SLPr en el Ensayo PREVAIL (poblaci贸n ITT)

Pacientes previamente tratados con docetaxel

Los datos de eficacia provienen del ensayo (AFFIRM) (8) un estudio fase III, multic茅ntrico, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con CPRCm que hubieran recibido docetaxel y estuvieran utilizando un an谩logo de la LHRH o se hubieran sometido a una orquiectom铆a. Se asign贸 aleatoriamente a un total de 1199 pacientes en una proporci贸n 2:1 para recibir enzalutamida por v铆a oral en una dosis de 160 mg (4 capsulas de 40 mg) una vez al d铆a (n= 800) o placebo una vez al d铆a (n = 399).

La situaci贸n funcional de acuerdo a la clasificaci贸n de ECOG fue de 0-1 en el 91,5% y 2 en el 8,5% de los pacientes; el 28% tuvo una puntuaci贸n media en la escala del dolor BPI 鈮 4 (media del peor dolor notificado por el paciente en las 24 horas previas calculadas durante los siete d铆as antes de la aleatorizaci贸n). La mayor铆a (91%) de los pacientes presentaba met谩stasis 贸seas y el 23% presentaba afectaci贸n visceral pulmonar y/o hep谩tica. En el momento de la inclusi贸n en el estudio, el 41% de los pacientes aleatorizados presentaba s贸lo progresi贸n del PSA, mientras que el 59% presentaba progresi贸n radiol贸gica.

Se excluy贸 a los pacientes con predisposici贸n a sufrir crisis epil茅pticas y aquellos en tratamiento con medicamentos que disminuyen el umbral epil茅ptico, as铆 como pacientes con enfermedades cardiovasculares cl铆nicamente significativas, como hipertensi贸n incontrolada, antecedentes recientes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable, insuficiencia card铆aca declase III o IV seg煤n la New York Heart Association (a menos que la fracci贸n de eyecci贸n fuera 鈮 45%), arritmias ventriculares cl铆nicamente significativas o bloqueo AV (sin marcapasos permanente).

La variable principal estudiada fue la supervivencia global. El an谩lisis intermedio tras 520 muertes preestablecido en el protocolo, mostr贸 una superioridad estad铆sticamente significativa en cuanto a supervivencia global en los pacientes tratados con enzalutamida en comparaci贸n con placebo (Tabla 2).

Tabla 2: SG de los Pacientes Tratados con Enzalutamida o con Placebo en el Ensayo AFFIRM (poblaci贸n ITT)

Enzalutamida (N = 800)Placebo (N = 399)
Muertes (%)308 (38,5%)212 (53,1%)
Mediana de supervivencia (meses) (IC del 95%)18,4 (17,3; NA)13,6 (11,3; 15,8)
Valor pa
< 0,0001
Hazard ratio (IC del 95%)b
0,631 (0,529; 0,752)

aEl valor p se deriva de una prueba de rangos logar铆tmicos estratificada de acuerdo a la puntuaci贸n del estado funcional ECOG (0-1 frente a 2) y la puntuaci贸n media de dolor (< 4 frente a 鈮 4).
bHazard ratio se deriva de un modelo estratificado de riesgos proporcionales. Hazard ratio < 1 favorecea enzalutamida.
NA, no alcanzado.

El an谩lisis de la SG en los distintos subgrupos de pacientes, seg煤n edad, estado funcional ECOG, nivel de dolor, n潞 de l铆neas previas de quimioterapia, tipo de progresi贸n en el momento de la inclusi贸n en el estudio, valor basal de LDH y PSA, puntuaci贸n Gleason y afectaci贸n visceral, mostr贸 de manera general un resultado concordante con el total de la poblaci贸n.

Adem谩s de la mejor铆a observada en la supervivencia global, las variables secundarias principales (progresi贸n del PSA, supervivencia libre de progresi贸n radiol贸gica y tiempo hasta el primer evento 贸seo) favorecieron a enzalutamida y fueron estad铆sticamente significativas despu茅s de realizar los ajustes necesarios para los distintos an谩lisis.

La supervivencia libre de progresi贸n radiol贸gica evaluada por el investigador [para tejidos blandos de acuerdo a RECIST y para la enfermedad osea de acuerdo a PCWG2], fue de 8,3 meses en los pacientes tratados con enzalutamida y de 2,9 meses en los que recibieron placebo (HR = 0,404; IC del 95%: [0,350; 0,466]).

La disminuci贸n confirmada del PSA del 50% o 90% fue del52,5% y 23,9%, respectivamente, en los pacientes tratados con enzalutamida y del 1,5% y 0,9%, respectivamente, en los querecibieron placebo (p < 0,0001). La mediana del tiempo hasta laprogresi贸n del PSA fue de 8,3 meses en los pacientes tratados con enzalutamida y de 3 meses en los que recibieron placebo (HR=0,248; IC del 95%: [0,204; 0,303]).

La mediana del tiempo hasta el primer evento 贸seo fue de 16,7 meses en los pacientes tratados con enzalutamida y de 13,3 meses en los que recibieron placebo (HR = 0,688; IC del 95%: [0,566, 0,835]). Se defini贸 evento 贸seo como radioterapia o cirug铆a 贸sea, fractura 贸sea patol贸gica, compresi贸n medular o modificaci贸n del tratamiento antineopl谩sico para tratar el dolor 贸seo.

Seguridad

La tolerabilidad y toxicidad de enzalutamida en pacientes con c谩ncer de pr贸stata proviene de nueve estudios cl铆nicos, de los cuales dos fueron aleatorizados controlados con placebo fase III. En conjunto estos estudios comprenden aproximadamente unos 2900 pacientes.

En relaci贸n a los pacientes no expuestos a docetaxel, el estudio fase III PREVAIL es la principal fuente de datos a la hora de describir el perfil de seguridad de enzalutamida. En este estudio la mayor铆a de pacientes experiment贸 al menos un acontecimientoadverso (AA) (97% vs 93% enzalutamida, placebo respectivamente). La mediana de tiempo de duraci贸n de tratamiento y exposici贸n al f谩rmaco, fue 3 veces mayor con enzalutamida en relaci贸n con placebo (17,5 meses en tratamiento vs 5,4 meses con placebo). Hubo m谩s pacientes en el brazo de enzalutamida con AAs grado 3 贸 superior (43%) y AAs graves (32%) que el brazo placebo (37%;27% respectivamente). Por el contrario, los porcentajes fueron muy similares en cuanto a AAs que causaron la discontinuaci贸n del tratamiento (5,6% vs 6% enzalutamida y placebo respectivamente) o la interrupci贸n (11% vs 10% enzalutamida y placebo respectivamente) y ligeramente superior para enzalutamida (2%) respecto a placebo (1%) en el caso de AAs que motivaran la reducci贸n de las dosis. El tiempo hasta la aparici贸n de un efecto adverso grave fue mayor en el brazo con enzalutamida; 22,3 meses, que con placebo; 13,3 meses.

No se observaron diferencias entre enzalutamida y placebo en el estudio PREVAIL en cuanto a las alucinaciones, aunque s铆 las hubo en el estudio de los pacientes pre-tratados con docetaxel. Tampoco se observaron para las convulsiones (0,1% en ambos brazos del estudio), sin que tampoco puedan explicarse estas diferencias entre los dos estudios pivotales que avalan ambas indicaciones. Podr铆a deberse a que los pacientes pudieran estar mejor identificados en el estudio PREVAIL, pero sigue siendo una reacci贸n adversa relacionada con el medicamento teniendo en cuenta los datos precl铆nicos, el mecanismo de acci贸n y una relaci贸n dosis-respuesta.

Se han asociado casos de trastornos cognitivos al tratamiento con enzalutamida, si bien son poco frecuentes.

Las reacciones adversas m谩s frecuentemente descritas para enzalutamida fueron diarrea, estre帽imiento, fatiga, astenia, edema perif茅rico, disgeusia, dolor de cabeza, sofocos e hipertensi贸n.

En un 4% de pacientes tratados con enzalutamida frente a un 1% de los incluidos en el grupo placebo, se observaron eventos de neoplasias secundarias malignas. No se ha encontrado un patr贸n seg煤n la localizaci贸n anat贸mica, pese a que se observ贸 un ligero incremento en el n煤mero de c谩nceres g谩stricos, colorrectales y de c茅lulas transicionales del tracto urotelial. En la siguiente actualizaci贸n de datos del estudio PREVAIL as铆 como en el seguimiento de seguridad post-autorizaci贸n se seguir谩n monitoriz谩ndose los casos de neoplasias secundarias.

El porcentaje de muertes asociadas a AAs fueron pr谩cticamente similares en ambos grupos (4,2% enzalutamida 3,8% placebo).

El perfil de seguridad de enzalutamida evaluado en la indicaci贸n de pacientes expuestos a docetaxel se bas贸 principalmente en el estudio pivotal AFFIRM (800 pacientes tratados con enzalutamida y399 pacientes tratados con placebo).

Los AAs m谩s frecuentes en el grupo de la enzalutamida vs placebo fueron fatiga (33,6% vs. 29,1%), diarrea (21,4% vs. 17,5%), sofocos (20,3% vs. 10,3%), artralgia (19% vs. 17,3%), edema perif茅rico (15,3% vs.13,3%), dolor musculoesquel茅tico (14,5% vs.11,5%), dolor de cabeza (11,6% vs. 5,5% ), disnea (9,9% frente a9,8%), debilidad muscular (9,3% vs. 6,8%), insomnio (8,8% vs.6%), mareos (6,9% frente a 5,5%), hematuria (6,5% vs. 4,5%) y la hipertensi贸n (6,1% vs. 2,8%).

La duraci贸n media de exposici贸n fue mayor en el grupo con enzalutamida 8,3 meses frente a 3 meses en el grupo placebo, en el an谩lisis de incidencias que suceden durante los primeros 60 d铆as y eventos por 100 pacientes, los sofocos, el dolor de cabeza y la hipertensi贸n se produjeron con m谩s frecuencia en el grupo tratado con enzalutamida.

Las efectos adversos probablemente relacionados con el tratamiento m谩s frecuentes en el grupo de la enzalutamida vs placebo fueron sofocos (20% vs.10%), dolor de cabeza (12% vs.6%), ansiedad (6% vs 4%), hipertensi贸n (6% vs 2,8%), ca铆das (4 vs1,3%), prurito (4% vs 1,3%), sequedad de piel (3,5% vs 1,3%), y fracturas no patol贸gicas del m煤sculo esquel茅tico o tejido conjuntivo (3,5% vs 0,8%).

La incidencia de reacciones adversas de grado 3-4 fue de 47% con enzalutamida vs. 53% con placebo, las reacciones adversas que llevaron a la muerte fue menor en el grupo de enzalutamida que en el grupo placebo (2,9% versus 3,5 %). La interrupci贸n del tratamiento por las reacciones adversas tambi茅n fue menor con enzalutamida (8% vs. 9,8%).

De los efectos adversos graves la fractura patol贸gica (1,2% vs.0,5%), el dolor metast谩sico (1,4% vs. 0,8%) y la compresi贸n de la m茅dula espinal (5,2% vs. 3,8%), se produjeron en mayor medida en el grupo tratado con enzalutamida, si bien estos eventos parecen estar relacionados con la evoluci贸n de la enfermedad y de la localizaci贸n y n煤mero de las met谩stasis 贸seas.

En el ensayo AFFIRM, seis (0,8%) de los 800 pacientes tratados con enzalutamida presentaron una crisis epil茅ptica, mientras que no se produjeron crisis en los tratados con placebo.

DISCUSI脫N

El tratamiento de c谩ncer de pr贸stata metast谩sico ha experimentado un cambio significativo en los 煤ltimos a帽os debido a la autorizaci贸n de nuevos tratamientos, los cuales han mejorado la expectativa de vida de estos pacientes. Desde un punto de vista regulatorio, se ha establecido una divisi贸n operativa entre pacientes previamente tratados con docetaxel y aquellos no expuestos previamente a quimioterapia. El tratamiento con docetaxel se ha venido utilizando en aquellos pacientes previamente tratados con terapia hormonal y en progresi贸n, o potencialmente en aquellos que por su carga tumoral y sintomatolog铆a podr铆an beneficiarse de la administraci贸n de quimioterapia. En este sentido, los datos presentados por Sweeney et al (9) en ASCO de 2014, estudio CHAARTED (E3805), y que han sido refrendados recientemente por los resultados del estudio STAMPEDE (10) en ASCO 2015, parecen mostrar que la adici贸n de 6 ciclos de docetaxel al tratamiento de deprivaci贸n hormonal en pacientes con tumores metast谩sicos sensibles a castraci贸n, aumentar铆a su SG [HR 0,61 (IC95% 0,47,0,80) y HR 0,73 (IC95% 0,59; 0,89)]. Estos datos, si bien merecedores de atenci贸n, necesitan debate y confirmaci贸n, sobretodo teniendo en cuenta que el 煤nico estudio publicado hasta elmomento (estudio GETUG-15) (11) indica lo contrario, la ausencia de beneficio en SG de la adici贸n de docetaxel a la primera l铆neaterap茅utica en pacientes sin tratamiento hormonal previo (HR 1,01, IC95% 0,75; 1,36). Quiz谩s esta discrepancia se deba a que el beneficio terap茅utico de la quimioterapia precoz concomitante al inicio de la castraci贸n, s铆 que parece real en pacientes con alta carga tumoral (HR 0,6, IC95% 0,45-0,81) mientras que quiz谩s no ser铆a talen los de baja carga tumoral (HR 0,63, IC95% 0,34-1,17) como apunta el propio estudio CHAARTED.

Con todo ello y enfoc谩ndonos ahora en aquellos pacientes con c谩ncer de pr贸stata metast谩sico y resistentes a la castraci贸n, conviene revisar los tratamientos autorizados en esta poblaci贸n, que por otro lado es la candidata a recibir enzalutamida. Tanto docetaxel, cabazitaxel, sipuleucel T (actualmente no se encuentra comercializado), como abiraterona, enzalutamida y dicloruro de radio-223 han mostrado un claro beneficio en t茅rminos de SG en pacientes con c谩ncer de pr贸stata resistentes a la castraci贸n.

El dicloruro de radio-223 ha sido autorizado en pacientes adultos con c谩ncer de pr贸stata resistente a castraci贸n, con met谩stasis 贸seas sintom谩ticas y sin met谩stasis viscerales conocidas (12), mientras que en los estudios con sipuleucel-T se reclutaron pacientes adultos con c谩ncer de pr贸stata resistente a castraci贸n, met谩stasis 贸seas y sinmet谩stasis viscerales conocidas aunque las met谩stasis 贸seas eran asintom谩ticas o m铆nimamente sintom谩ticas (13). Adem谩s, tanto en los estudios con dicloruro de radio-223 como en los estudios con sipuleucel-T se incluyeron tanto pacientes previamente tratados con docetaxel como con sujetos no candidatos a quimioterapia. Por otro lado, cabazitaxel en combinaci贸n con prednisona o prednisolona fue estudiado en pacientes con c谩ncer de pr贸stata metast谩tico hormono- resistente, tratados anteriormente con una pauta terap茅utica conteniendo docetaxel.

En l铆neas generales, todos estos productos han logrado aumentos de la supervivencia similares, en torno a los 3-5 meses respecto a los comparadores utilizados. As铆, el tratamiento con sipuleucel T mostr贸 una mejor铆a estad铆sticamente significativa de la supervivencia global, en comparaci贸n con el grupo control [HR 0,775IC95%(0,614; 0,979)] con unas medianas de supervivencia de 25,8 meses vs 21,7 meses para el grupo control.

En relaci贸n al tratamiento con dicloruro de radio-223, 茅ste mostr贸 que la supervivencia global era significativamente mayor en los pacientes tratados con dicloruro de radio-223 m谩s el mejor tratamiento de soporte est谩ndar, que en los pacientes tratados con placebo m谩s el mejor tratamiento de soporte est谩ndar (HR 0,695IC95% 0,581 鈥 0,832) con unas medianas de supervivencia de 14,9 y11,3 meses para dicloruro de radio-223 y grupo control respectivamente. Por 煤ltimo, cabazitaxel en combinaci贸n con prednisona o prednisolona mostr贸 un aumento de la SG respecto a mitoxantrona [15,1 meses versus 12,7 meses, respectivamente; HR0,70 IC95% (0,59-0,83)] (14).

Respecto a abiraterona en pre-quimioterapia (estudio COU-AA-302), en el an谩lisis final planificado de la SG , tras observar que del n煤mero total de muertes (741) 354 (65%) correspond铆an a pacientes tratados con abiraterona , en comparaci贸n con el 71% de lospacientes tratados con placebo , se demostr贸虂 un beneficio estad铆sticamente significativo en la SG a favor del grupo tratado con abiraterona con una reducci贸n del riesgo de muerte del 19,4% (HR=0,806; IC del 95%: [0,697; 0,931]) y una mejora en la medianade la SG de 4,4 meses (abiraterona 34,7 meses, placebo 30,3 meses) (15).

Pese a obtener ganancias de supervivencia relativamente similares, el an谩lisis crudo de los datos de supervivencia de todos estos productos muestran una clara diferencia en las medianas, tanto en el grupo control, como en el grupo de tratamiento experimental, siendo abiraterona y enzalutamida los productos con resultados m谩s similares. Estas diferencias son probablemente debidas a dos factores: el reclutamiento de diferentes poblaciones con distintos factores pron贸sticos por un lado y el uso de tratamientos previos a la entrada en estudio. As铆, m谩s del 50% de los pacientes incluidos en el estudio de dicloruro de radio-223 hab铆an recibido tratamiento previo con docetaxel, si bien en el an谩lisis seg煤n uso previo de docetaxel, el tratamiento con dicloruro de radio-223 mostr贸 un aumento significativo de la supervivencia independientemente del uso previo o no de docetaxel [HR 0,71 IC 95% (0,57-0,89); HR 0,75 IC 95% (0,56-0,99)], respectivamente. En el caso del sipuleucel, alrededor de un 15% de los pacientes incluidos en el estudio IMPACT fue tratado previamente con docetaxel, si bien los an谩lisis de subgrupos no mostraron diferencias notables entre los pacientes tratados previamente con docetaxel o no.

En s铆ntesis, desde un punto de vista metodol贸gico el acetato de abiraterona parece ser el comparador adecuado con enzalutamida, tanto en resultados de eficacia y seguridad como en poblaci贸n reclutada en los estudios.

Por tanto, ahondando en la comparaci贸n indirecta no ajustada de estos dos f谩rmacos y a expensas de los sesgos inherentes a toda comparaci贸n indirecta, merece la pena analizar las variables estudiadas y aquellos aspectos m谩s relevantes de ambos estudios.

Como se ha resaltado previamente, ambas poblaciones son similares, si bien en el caso del estudio de la enzalutamida en poblaci贸n pre-quimioterapia (Estudio PREVAIL), un 12% de los pacientes presentaron afectaci贸n visceral, lo que a priori representa un peor pron贸stico. No obstante, debido a que en el estudio COU- AA-302 de abiraterona no se reclutaron pacientes con afectaci贸n visceral, es imposible determinar el efecto de la misma sobre este subgrupo de pacientes, aunque no parece plausible esperar diferencias entre ambos f谩rmacos en esta poblaci贸n, cuando adem谩s acetato de abiraterona ya demostr贸 eficacia en pacientes con afectaci贸n visceral en post-docetaxel (Estudio 301).

Los datos de SG no muestran diferencias notables acorde a los valores de HR (0,77 y 0,81 enzalutamida y abiraterona respectivamente) aunque estos valores podr铆an no ser el mejor indicador del beneficio de estos tratamientos, debido al efecto de los tratamientos recibidos (generalmente tras la progresi贸n) en los grupos control de ambos estudios (44% de los pacientes del grupo control del estudio 302 recibieron acetato de abiraterona como terapia posterior y un 29,5% de los pacientes en el grupo placebo del estudio PREVAIL recibieron enzalutamida). Tambi茅n es rese帽able la diferencia en el porcentaje de eventos alcanzados en ambos estudios, con un 65% de muertes para los pacientes tratados con acetato de abiraterona en el estudio 302, frente a un 42% en el caso de enzalutamida. Por tanto, tratando de encontrar un estimador que en la medida de lo posible no se viese influenciado por el cruce de pacientes, ni por el n煤mero de eventos, y en menor medida por los tratamientos post-progresi贸n, este podr铆a ser la tasa de supervivencia a los 12 y 24 meses. As铆, enzalutamida posee una tasa de supervivencia de aproximadamente un 92% y un 72% a 12 y 24 meses respectivamente, con un 30% de eventos acumulados a los 24 meses, mientras que acetato de abiraterona obtiene una tasa de supervivencia de aproximadamente un 95% y 70% a los 12 y 24 meses, lo que de nuevo se帽ala la similitud entre ambos productos.

Pese a estos resultados, el perfil de las curvas de supervivencia de ambos estudios no son superponibles. En el ensayo PREVAIL, se observa una separaci贸n de las curvas a partir de los 4 meses, mientras que en el estudio 302, esta separaci贸n no se produce en ning煤n caso antes de los 12 meses. No se conocen las razones para esta diferencia, y su interpretaci贸n y causas no son sencillas, siendo el uso de prednisona y la inclusi贸n de pacientes con enfermedad visceral las diferencias m谩s notables entre ambos estudios.

En relaci贸n a los resultados de SLPr, enzalutamida obtuvo un mejor HR [0,186 (IC del 95%: 0,149; 0,231)] que abiraterona [HR0,425 (0,347; 0,522)] con un porcentaje de eventos del 27% y 37% respectivamente. En un an谩lisis con mayor n煤mero de eventos, tanto en el estudio de abiraterona (56%) como en el estudio de enzalutamida (52%), la diferencia entre tratamientos se redujo, sibien todav铆a muestra un mejor resultado para enzalutamida [HR0,307 (IC del 95%: 0,267; 0,353) vs HR 0,530 (IC 95% 0,451;0,623) enzalutamida y abiraterona respectivamente]. La mediana del grupo tratado con enzalutamida fue de 19,7 meses en el an谩lisis m谩sreciente, mientras que abiraterona obtuvo una mediana de 16,5 meses. Esta diferencia de 3 meses entre ambos tratamientos podr铆a valorarse en relaci贸n a las diferencias observadas con sus respectivos controles. Comparadores que muestran una discrepanciasignificativa en las medianas de SLPr, 8,3 y 5,4 meses en el estudio302 y PREVAIL respectivamente. La inesperada ausencia de similitud, dada la comparabilidad de las poblaciones, en las medianas de progresi贸n de los grupos controles, podr铆a ser interpretada como una ventaja a favor del tratamiento conenzalutamida, ya que el beneficio absoluto es significativamente mayor (ganancia de 14 meses para enzalutamida frente a los 8 meses para abiraterona). Por contra, si asumimos que prednisona puede tener alg煤n efecto en el retraso de la progresi贸n tumoral, tal y comoha sido sugerido (16,17), esta diferencia en t茅rminos de ganancia no ser铆a tan relevante.

Por otro lado, es tambi茅n razonable pensar que quiz谩 el porcentaje de pacientes con afectaci贸n visceral (11-12%) sea un factor a tener en cuenta a la hora de analizar los resultados, dado el peor pron贸stico. As铆, para determinar en qu茅 medida el subgrupo de pacientes con enfermedad visceral ha podido influir en los resultados, parece sensato analizar cu谩les son los resultados en el grupo complementario, es decir, aquellos sin afectaci贸n visceral. En estos pacientes, los resultados tanto en SG (HR 0,69 IC95% 0,57-0,83) como en SLP (HR 0,17 IC95% 0,14-0,22) son similares a los del resto de la poblaci贸n, por lo que podemos asumir que el subgrupo con peor pron贸stico no ha influido significativamente en los resultados del estudio.

As铆 pues, tras analizar toda la informaci贸n disponible, es plausible concluir que esta discrepancia en los tiempos de progresi贸n, es probablemente un reflejo de la mayor actividad antitumoral exhibida por enzalutamida, tal y como atestiguan los valores de tasa de respuesta; 59% frente a un 36% en los pacientes tratados con abiraterona. Hecho que se ve tambi茅n corroborado por el mayor porcentaje de pacientes que alcanzan al menos una reducci贸n del 50% en los niveles de PSA (78% vs 62%).

Sin embargo, esta mayor actividad antitumoral, sin tener en cuenta la duraci贸n de la misma, mostrada por enzalutamida, no parece trasladarse en un mayor beneficio a largo plazo para el paciente en comparaci贸n con el tratamiento de abiraterona, ni en t茅rminos de SG, ni en tiempo hasta el inicio de quimioterapia (25 y28 meses para abiraterona y enzalutamida, respectivamente) ni en tiempo hasta progresi贸n del PSA (11 meses en ambos casos).

Por 煤ltimo, el an谩lisis de subgrupos del estudio PREVAIL no mostr贸 ninguna subpoblaci贸n en la que el beneficio fuese significativamente diferente del total de los sujetos del ensayo, lo que interpretado de otro modo, se帽ala el beneficio que enzalutamida posee en los pacientes con enfermedad visceral, tanto en SG (HR0,82 IC95%: 0,55; 1,23) como en SLPr (HR 0,28 IC95%: 0,16;0,49).

Al igual que en pre-quimioterapia, en post-quimioterapia, tras progreso de la enfermedad con docetaxel, tanto abiraterona como enzalutamida se presentan como claros competidores en los pacientes con caracter铆sticas cl铆nicas adecuadas para ser tratados con terapia hormonal, en detrimento de la quimioterapia con cabazitaxel u otros tratamientos, como dicloruro de radio-223 o sipuleucel, con los que es muy arriesgado establecer comparaciones debido a las diferencias en las poblaciones reclutadas en los estudios cl铆nicos.

El mismo an谩lisis de los resultados de eficacia llevado a cabo anteriormente, puede ser extrapolado a aquellos pacientes previamente expuestos a docetaxel. Tanto acetato de abiraterona como enzalutamida en sus respectivos estudios (301 (1,8) y AFFIRM (7)) obtienen un aumento de la SG de una magnitud similar (enzalutamida HR 0,631 IC95% 0,529; 0,752) (abiraterona HR 0,646 IC95% 0,543; 0,768) con una diferencia entre las dos terapias hormonales en t茅rminos de ganancia de supervivencia de apenas un mes. Las diferencias en las medianas de supervivencia de enzalutamida (18,4 meses) y de abiraterona (14,8 meses 贸 15,8 meses en la actualizaci贸n) probablemente est茅n capturando los tratamientos recibidos tras la progresi贸n (12 pacientes recibieron cabazitaxel en el estudio de abiraterona frente a los 78 pacientes que lo recibieron en el caso del estudio de enzalutamida). El HR del estudio de abiraterona fue modificado en el an谩lisis final (HR 0,740IC95% 0,638; 0,859) reflejando probablemente el hecho de que los pacientes con un curso mas indolente son los que m谩s permanecen.

El cruce de pacientes no fue permitido hasta despu茅s de la 煤ltimaactualizaci贸n de los datos.

La mayor actividad antitumoral ya mostrada en el estudio PREVAIL, tambi茅n se manifiesta en el escenario post-docetaxel, con unos datos de SLPr, que se帽alan una reducci贸n del riesgo de progresi贸n o muerte del 33% para los pacientes tratados con abiraterona (HR= 0,673; IC del 95 %: [0,585; 0,776]) y del 60% para los tratados con enzalutamida (HR = 0,404; IC del 95%: [0,350;0,466]). Las medianas de SLPr fueron de 5,6 y 8,3 meses para acetato de abiraterona y enzalutamida respectivamente, con 3,6 y 2,9 meses para los grupos control de cada estudio respectivamente. Como vemos, de nuevo surge la duda del efecto de la prednisona a tenor de las medianas de SPLr en los respectivos controles.

La disminuci贸n confirmada del PSA del 50% ocurri贸 en 53% y38% de los hombres tratados con enzalutamida y abiraterona respectivamente. Por otro lado, el tiempo hasta la progresi贸n seg煤nPSA fue de 8,3 y 10,2 meses para enzalutamida y abiraterona, y de 3 y 6,6 meses para sus respectivos grupos controles.

Pre-docetaxel
Post-docetaxel
Enzalutamida
(PREVAIL)
Abiraterona
(302)
Enzalutamida
(AFFIRM)
Abiraterona
(301)
Tratamientos
Enzalutamida vs placebo
Abiraterona+prednisone vs placebo+prednisona
Enzalutamida vs placebo
Abiraterona+prednisone vs placebo+prednisona
SG (meses)
Mediana (experimental)35,334,718,414,8
Mediana (control)31,330,313,610,9
HR (IC 95%)0,77 (0,67, 0,88)10,81 (0,70- 0,93)20,63 (0,53- 0,75)30,65 (0,54- 0,77) 4
SLPr (meses)
Mediana (experimental)19,716,58,35,6
Mediana (control)5,48,32,93,6
HR (IC 95%)0,31 (0,27- 0,35) 50,53 (0,45- 0,62) 60,4 (0,35-0,47)0,67 (0,59- 0,78)
Tasa respuesta
% pacientes (experimental)58,83628,914
% pacientes (placebo)5,0163,83
Respuesta PSA (>50% reducci贸n)
% pacientes (experimental)786253,538
% pacientes (placebo)3,5241,510
Tiempo a progresi贸n PSA (meses)
Mediana (experimental)11,211,18,310,2
Mediana (placebo)2,85,63,06,6

1Ultima actualizaci贸n de los resultados, con un total de 784 eventos
2An谩lisis final planificado de la SG tras observarse 741 muertes
3An谩lisis intermedio tras 520 muertes
4An谩lisis previo realizado despu茅s de observar 552 fallecimientos
5SLPr basado en la evaluaci贸n de la progresi贸n radiol贸gica por parte del investigador(52% de eventos de progresi贸n o muerte)
656% de eventos de progresi贸n radiol贸gica o muerte

A la vista de los resultados, se podr铆a afirmar que enzalutamida parece poseer una mayor actividad antitumoral que abiraterona, pero que no se traslada en un mayor incremento en la expectativa de vida que el logrado por acetato de abiraterona; ni en la poblaci贸n no candidata a quimioterapia ni en aquella previamente tratada con docetaxel.

Por otra parte, tanto docetaxel como cabazitaxel han mostrado un beneficio en supervivencia global en pacientes CPRCm, si bien la llegada de alternativas terap茅uticas menos t贸xicas ha producido un retraso en su uso con la intenci贸n de demorar los efectos adversos asociados a su uso. Docetaxel contin煤a siendo una alternativa en pacientes con riesgo de progresi贸n r谩pida o que por elevada sintomatolog铆a y/o carga tumoral, se consideren candidatos al mismo. En pacientes pre-tratados con docetaxel, cabazitaxel tambi茅n ha mostrado un aumento de la supervivencia global y constituye una alternativa posible de tratamiento bien contrastada.

Desde un punto de vista de tolerabilidad, tanto acetato de abiraterona como enzalutamida son en general bien tolerados, con un perfil de reacciones adversas diferente, caracterizado por edema perif茅rico, hipopotasemia, elevaci贸n de transaminasas, hipertensi贸n e infecci贸n urinaria para el tratamiento con acetato de abiraterona y con astenia/fatiga, sofocos, cefalea e hipertensi贸n en el caso de la enzalutamida. En ambos tratamientos, el perfil de toxicidad viene determinado por el mecanismo de acci贸n y por el tratamiento concomitante con prednisona en el caso de la abiraterona.

Establecer diferencias en materia de seguridad es a priori arriesgado. Es cierto que enzalutamida puede poseer ciertas ventajas a la hora de valorar la toxicidad de este tratamiento frente a las alternativas. El perfil cardiovascular, las reacciones hep谩ticas parecen beneficiar a este producto sobre el tratamiento con acetato de abiraterona, aunque por otro lado, enzalutamida tambi茅n posee algunas precauciones de uso que deben ser tenidas en cuenta y que representan desventajas (riesgo de crisis epil茅pticas o eventos de neoplasias secundarias malignas) y un amplio abanico de posibles interacciones medicamentosas por su particular metabolismo. A d铆a de hoy se desconoce cu谩l es la secuencia ideal para maximizar los beneficios de todas estas nuevas terapias ni el valor que puedan tener las resistencias cruzadas a la hora de establecer secuencias y/o combinaciones de los tratamientos en el CPRCm.

CONCLUSI脫N

Enzalutamida y acetato de abiraterona aumentan la supervivencia de manera cl铆nicamente relevante en pacientes con c谩ncer de pr贸stata metast谩sico y resistentes a la castraci贸n, independientemente del tratamiento previo con docetaxel.

Ambos tratamientos est谩n indicados en hombres adultos con c谩ncer de pr贸stata metast谩sico resistente a la castraci贸n que sean asintom谩ticos o levemente sintom谩ticos tras el fracaso del tratamiento de deprivaci贸n de andr贸genos en los cuales la quimioterapia no est谩 a煤n cl铆nicamente indicada, y en aquellos pacientes cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con docetaxel. El tratamiento debe mantenerse hasta intolerancia o la progresi贸n de la enfermedad (evidencia de progresi贸n radiol贸gica, un evento 贸seo o progresi贸n cl铆nica).

Ambos tratamientos, enzalutamida y acetato de abiraterona, se pueden considerar alternativas terap茅uticas v谩lidas, siendo las caracter铆sticas propias de cada paciente y perfil de toxicidad de los medicamentos, las que orienten hacia uno u otro tratamiento.

Tanto dicloruro de radio-223 como docetaxel y cabazitaxel son una opci贸n m谩s en el arsenal terap茅utico disponible actualmente para los pacientes con c谩ncer de pr贸stata resistente a la castraci贸n.

En el caso de dicloruro de radio-223, su uso se limita a aquellos pacientes con presencia de met谩stasis 贸seas, independientemente del tratamiento previo con docetaxel, mientras que en pacientes pretratados con docetaxel, cabazitaxel tambi茅n ha mostrado un aumento de la supervivencia global y constituye una alternativa posible de tratamiento en funci贸n de las caracter铆sticas propias de cada paciente.

Debido a las diferencias en los estudios de todos estos medicamentos, no es posible establecer comparaciones entre enzalutamida y acetato de abiraterona con respecto al resto de alternativas terap茅uticas disponibles.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Dado que no se han encontrado diferencias cl铆nicamente relevantes en los balances beneficio/riesgo del medicamento evaluado y abiraterona, una vez realizado el an谩lisis econ贸mico, la elecci贸n entre ellos se basar谩 fundamentalmente en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

1. G贸nzalez del Alba A. C谩ncer de pr贸stata. Disponible enhttp://www.seom.org/en/informacion-sobre-el-cancer/info-tipos-cancer/genitourinario/prostata (acceso 3 de febrero de 2015).

2. Incidencia del c谩ncer de pr贸stata. Disponible enhttps://www.aecc.es/SobreElCancer/CancerPorLocalizacion/cancerdeprostata/Paginas/incidencia.aspx (acceso 17 de noviembre de 2013).

3. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. Global estimates of cancer prevalence for 27 sites in the adult population in 2008. Int J Cancer. 2013 Mar1;132(5):1133-45.

4. C贸zar JM, Mi帽ana B, G贸mez-Veiga F, et al.25 Urology Units, Asociaci贸n Espa帽ola de Urolog铆a, Cantalapiedra A, Pedrosa E. Prostate cancer incidence and newly diagnosed patient profile in Spain in 2010. BJU Int. 2012 Dec;110.

5. Duran I et al.Clin Transl Oncol. 2014 Mar;16(3):322-9.

6. Ficha t茅cnica de Xtandi. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002639/WC500144996.pdf(acceso junio 2015).

7. Assessment report for Xtandi (Enzalutamida). Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/002639/WC500180617.pdf(acceso junio 2015).

8. Assessment report for Xtandi (Enzalutamida). Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002639/WC500144998.pdf(acceso junio 2015).

9. Sweeney C, Chen YH, Carducci MA, et al J Clin Oncol 32:5s,2014 (suppl; abstr LBA2).

10. James ND, Sydes MR, Mason MD, et al. Docetaxel and/or zoledronic acid for hormone-na茂ve prostate cancer: First overall survival results from STAMPEDE (NCT00268476). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 5001).

11. Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:149-58.

12. Informe p煤blico de evaluaci贸n para cabazitaxel. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002018/WC500104766.pdf(acceso junio 2015).

13. Assessment report for Xofigo. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002653/WC500156174.pdf(acceso junio 2015).

14. Assessment report for Provenge. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002513/WC500151101.pdf(acceso junio 2015).

15. Assessment report for Zytiga. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-(acceso junio 2015).

16. Herr I, Pfitzenmaier J. Glucocorticoid use in prostate cancer and other solid tumours: implications for effectiveness of cytotoxic treatment and metastases. Lancet Oncol. 2006 May;7(5):425-30.

17. Fakih M, Johnson CS, Trump D. Glucocorticoids and treatment of prostate cancer: a preclinical and clinical review. Urology.2002 Oct;60(4):553-61.

18. Assessment report for Zytiga. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002321/WC500112860.pdf(acceso junio 2015).

GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Centro de Informaci贸n Farmacoterap茅utica del Servizo Galego de Sa煤de

Comunidad Aut贸noma de Andaluc铆a

Servicio Aragon茅s de Salud

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Oncolog铆a M茅dica, la Sociedad Espa帽ola de Oncolog铆a Radioter谩pica, la Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria, el Grupo Espa帽ol de Tumores Genitourinarios Oncol贸gicos y la Asociaci贸n Espa帽ola de Urolog铆a han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.