Cáncer de mama
Informe de Posicionamiento Terapéutico de palbociclib (Ibrance®) en cáncer de mama


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de palbociclib (Ibrance¬ģ) en c√°ncer de mama

IPT, 3/2018. V1
Fecha de publicación: 9 de enero de 20181

El c√°ncer de mama es el c√°ncer m√°s frecuente en mujeres a nivel mundial. Cada a√Īo se diagnostican en Espa√Īa unos 26.500 casos, con edades comprendidas entre los 35 y 80 a√Īos, siendo la franja de 45 a 65 a√Īos la de mayor incidencia, y unas 6000-6500 muertes al a√Īo (1). El c√°ncer de mama es una enfermedad biol√≥gicamente diversa con varios subgrupos definidos seg√ļn sus caracter√≠sticas gen√≥micas o moleculares. A nivel cl√≠nico se definen habitualmente tres grupos con diferentes necesidades terap√©uticas: tumores con receptores hormonales positivos para estr√≥genos y/o progesterona (hormono- dependiente o luminal) y Her2 negativo (RH+ y Her2-), tumores Her2 positivo (sobre-expresan la prote√≠na Her2), y tumores triple negativo (con receptores hormonales y Her2 negativos). Aproximadamente el 60-65% de los casos son tumores RH+ y Her2-, el 20-25% tumores Her2+, y el 15-18% tumores TN (2).

En las pacientes que debutan con enfermedad metast√°sica (aproximadamente el 5%) y aquellas que presentan una reca√≠da a distancia tras el tratamiento inicial (20-25%) el tratamiento sist√©mico es la principal opci√≥n. La elecci√≥n del mismo puede depender de varios factores como la biolog√≠a del tumor, los tratamientos previos, la duraci√≥n del intervalo libre de enfermedad, comorbilidades, etc√©tera. Casi todos los c√°nceres de mama metast√°sicos son incurables por lo que el tratamiento est√° encaminado a mantener o incrementar la calidad de vida y, en la medida de lo posible, aumentar la supervivencia (2). La supervivencia global media del c√°ncer de mama metast√°sico en nuestro medio es de 32-34 meses tras el diagn√≥stico de enfermedad a distancia, variando entre los 19 meses de supervivencia media para las pacientes con tumores TN a los 38 meses de supervivencia media para la pacientes con tumores RH+ y Her2-; en este subgrupo de pacientes, el 30-35% de las pacientes est√°n vivas m√°s all√° de los 5 a√Īos del diagn√≥stico de enfermedad diseminada (3).

De acuerdo con las guías de práctica clínica (2-6), el tratamiento hormonal es la principal opción terapéutica en el cáncer de mama metastásico RH+ y Her2-; la recomendación es el uso de tratamientos hormonales secuenciales excepto en los casos en que la extensión de la enfermedad es amenazante para la vida de la pacientes, o cuando hay una afectación visceral importante o sintomática, en los que se recomienda utilizar quimioterapia. Los medicamentos utilizados suelen ser tamoxifeno, fulvestrant, inhibidores de la aromatasa (IA) (anastrozol, letrozol y exemestano) y análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (goserelina, leuprorelina y triptorelina). El uso de uno u otro viene marcado por diferentes factores, como el estado menopáusico de la paciente, el uso previo de alguno de ellos y/o el perfil de seguridad.

Actualmente, la primera línea de tratamiento para las mujeres postmenopáusicas incluye habitualmente el uso de un IA o fulvestrant, con tiempos medianos a la progresión de 10-16 meses. En la segunda y sucesivas líneas de tratamiento, en caso de haber conseguido un beneficio clínico con una primera línea de tratamiento hormonal, las opciones de tratamiento también pasan por el tratamiento endocrino, en caso del uso de IA en primera línea la opción es un segundo IA o fulvestrant, con medianas de tiempo a la progresión de la enfermedad de 3-6 meses. Tamoxifeno también es una opción en sucesivas líneas o en caso de intolerancia.

Sin embargo, algunos de estos tumores presentan una hormono- resistencia inicial o, más frecuentemente, adquirida tras una o más líneas de tratamiento endocrino. En ese momento las pacientes frecuentemente reciben quimioterapia, con baja-moderada actividad clínica y frecuentemente asociada a una toxicidad significativa.

En 2012 se introdujo en la pr√°ctica cl√≠nica una nueva estrategia de tratamiento dirigido a una diana molecular, la inhibici√≥n de mTOR con everolimus; este f√°rmaco a√Īadido a un tratamiento con exemestano demostr√≥ un aumento en la supervivencia libre de progresi√≥n (SLP) en este grupo de pacientes que ya hab√≠an progresado a una primera l√≠nea de tratamiento hormonal.
La pérdida de regulación del ciclo celular por alteraciones de la vía ciclina D-CDK4/6-Retinoblastoma es frecuente en el cáncer de mama luminal, y esta observación ha llevado a la identificación de CDK4/6 como una diana terapéutica muy atractiva. El desarrollo de los inhibidores de CDK4/6 y la introducción de palbociclib, el primero de esta clase de fármacos, en la práctica clínica podría representar un importante avance en el arsenal terapéutico del cáncer de mama metastásico (7).

PALBOCICLIB (IBRANCE¬ģ)

Palbociclib está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, positivo para el receptor hormonal (HR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2):

  • en combinaci√≥n con un inhibidor de la aromatasa;
  • en combinaci√≥n con fulvestrant en mujeres que hayan recibido hormonoterapia previa.

En mujeres pre o perimenop√°usicas, la hormonoterapia se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).

Palbociclib se presenta como cápsulas duras de 125, 100 y 75 mg para administración oral.

La dosis recomendada es de 125 mg de palbociclib una vez al d√≠a durante 21 d√≠as consecutivos, seguido de 7 d√≠as sin tratamiento (esquema 3/1) para completar un ciclo de 28 d√≠as. Se permiten reducciones de dosis a 100 mg o 75 mg una vez al d√≠a, seg√ļn la seguridad y tolerabilidad individual. Se debe realizar un hemograma completo antes de empezar el tratamiento y al principio de cada ciclo, as√≠ como el d√≠a 14 de los primeros 2 ciclos y seg√ļn est√© cl√≠nicamente indicado (7,8).

Farmacología

Palbociclib es un inhibidor altamente selectivo y reversible de las CDK 4 y 6. Los estudios preclínicos de palbociclib han demostrado su potencial capacidad de inhibir el crecimiento de las células de cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos, de actuar sinérgicamente con los antiestrógenos y de revertir la resistencia endocrina (7,8).

Existe una estrecha relaci√≥n entre la acci√≥n de los estr√≥genos y la proliferaci√≥n celular. La detenci√≥n del crecimiento de las c√©lulas de c√°ncer de mama con expresi√≥n de RH inducida por un anti-estr√≥geno se acompa√Īa de la disminuci√≥n de la ciclina D1; en las l√≠neas celulares de c√°ncer de mama RH+, el tratamiento combinado con f√°rmacos anti- estrog√©nicos y palbociclib conduce a un aumento de la inhibici√≥n de la s√≠ntesis de DNA y de la proliferaci√≥n celular, y tambi√©n mejora la inducci√≥n de la senescencia.

Palbociclib se metaboliza vía hepática. Sin embargo no se requieren medidas especiales en la administración concomitante con inhibidores o inductores leves o moderados del CYP3A, aunque se debe evitar con inhibidores o inductores potentes.

Eficacia

Estudio PALOMA-2 (9)

La eficacia de palbociclib en combinación con letrozol frente a letrozol con placebo se evaluó en un estudio fase III, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con brazos paralelos y multicéntrico realizado en mujeres con cáncer de mama RE+ y Her2-, localmente avanzado no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa o metastásico y que no habían recibido tratamiento sistémico previo para su enfermedad avanzada.

En un periodo de 18 meses un total de 666 mujeres posmenopáusicas fueron aleatorizadas en una proporción 2:1 (444 palbociclib, 222 placebo) a recibir 125 mg de palbociclib por día, administrado por vía oral en ciclos de 4 semanas (3 semanas de tratamiento seguido de 1 semana de descanso) o placebo; Todas las pacientes recibieron 2,5 mg de letrozol por día, administrados oralmente (tratamiento continuo).

Se estratific√≥ a las pacientes seg√ļn la localizaci√≥n de la enfermedad (visceral o no visceral), el intervalo de tiempo libre de enfermedad desde el final del tratamiento (neo) adyuvante hasta la recurrencia de la enfermedad (metast√°sica de novo/≤ 12 meses o > 12 meses), y por el tipo de tratamiento (neo) adyuvante previo contra el c√°ncer (hormonoterapia previa frente a ninguna hormonoterapia previa). Las pacientes con met√°stasis cerebrales o afectaci√≥n visceral avanzada y sintom√°tica, con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo no fueron elegibles en el reclutamiento del estudio.

Se permitía el tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo con tamoxifeno, un IA esteroideo sin restricción temporal de su uso o no esteroideo a menos que la enfermedad hubiera recurrido mientras la paciente recibía el tratamiento o dentro de los 12 meses después de completar el tratamiento. Los criterios de elegibilidad también incluían un estado funcional ECOG de 0 a 2 (el 1,8% de los pacientes presentaban ECOG 2).

Las pacientes continuaron recibiendo el tratamiento asignado hasta la progresión objetiva de la enfermedad, el empeoramiento sintomático, la toxicidad inaceptable, la muerte o la revocación del consentimiento, lo que ocurriera primero. No se permitió el cruce entre los brazos de tratamiento.

La variable principal del estudio fue la supervivencia libre de progresi√≥n (SLP) evaluada por el investigador seg√ļn los criterios de evaluaci√≥n de respuesta en tumores s√≥lidos (RECIST) v1.1. Las variables secundarias de eficacia inclu√≠an la supervivencia global (SG) respuesta objetiva (OR), la tasa de beneficio cl√≠nico (CBR), la duraci√≥n de la respuesta (DOR) la seguridad y el cambio en la calidad de vida (QoL).

Las caracter√≠sticas basales (demogr√°ficas y factores pron√≥sticos) de las pacientes estaban bien balanceadas entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de edad de las pacientes incluidas en este estudio fue de 62 a√Īos (intervalo de 28 a 89 a√Īos); el 62,8% de las pacientes hab√≠a recibido tratamiento previo por el c√°ncer de mama (adyuvante o neoadyuvante), el 48,3% de las pacientes hab√≠a recibido quimioterapia y el 56,3% hab√≠a recibido tratamiento endocrino, en el 37,2% de la pacientes el diagn√≥stico de c√°ncer de mama avanzado era de novo, y por tanto no hab√≠an recibido tratamiento previo. La mayor√≠a de las pacientes (97,4%) ten√≠a enfermedad metast√°sica al inicio del estudio; el 48,6% de las pacientes ten√≠a enfermedad visceral y el 22,7% de las pacientes solo ten√≠a enfermedad √≥sea. M√°s de la mitad (54%) ten√≠a una capacidad funcional ECOG de 0.

En el momento del análisis final, se habían contabilizado 331 eventos de progresión de enfermedad o muerte, 194 en el brazo de palbociclib (43,7% de las pacientes) y 137 en el brazo control (61,7% de las pacientes). La intensidad de dosis de palbociclib fue del 93% y del 100% para el placebo y el letrozol; se redujo la dosis en el 36% de las pacientes que recibían palbociclib y en el 1,4% de la pacientes que recibían placebo; el 7,4% de las pacientes que recibían palbociclib y el 4,5% de las pacientes que recibían placebo abandonaron el tratamiento a causa de los efectos adversos.

El estudio alcanzó su objetivo principal al demostrar la mejoría de la SLP. El cociente de riesgo (hazard ratio, HR) observado fue 0,576 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,46; 0,72) a favor de palbociclib con letrozol, con un valor p unilateral de la prueba del log-rank estratificada < 0,000001. La mediana de la SLP de las pacientes en el brazo de palbociclib con letrozol fue de 24,8 meses (IC del 95%: 22,1, NE) y 14,5 meses (IC del 95%: 12,9, 17,1) para las pacientes en el brazo de placebo con letrozol (gráfica 1). La revisión independiente de los datos mostró resultados relativos similares (HR 0,65, IC 95%; 0,51, 0,84), p = 0,001), aunque con un aumento considerable en términos absolutos (30,5 vs. 19,3 en el grupo de palbociclib con letrozol y letrozol respectivamente). La duración media del seguimiento fue de 23 meses.

Gráfica 1: Kaplan-Meier de SLP (ITT, evaluación por el investigador) estudio PALOMA 2

Se realiz√≥ una serie de an√°lisis de la SLP en subgrupos pre- especificados, seg√ļn los factores pron√≥sticos y las caracter√≠sticas basales, para investigar la consistencia interna del efecto del tratamiento. Se observ√≥ una reducci√≥n en el riesgo de progresi√≥n de la enfermedad o muerte a favor del brazo de palbociclib con letrozol, en todos los subgrupos de pacientes individuales definidos por factores de estratificaci√≥n y caracter√≠sticas basales.

Por el momento, no se dispone de ning√ļn biomarcador que permita identificar las pacientes que m√°s se beneficiar√≠an del tratamiento con palbociclib (10).

La adición de palbociclib a letrozol no implica diferencias significativas en cuanto a los parámetros de QoL cuando se comparan con el uso de letrozol solo, incluso a pesar de la mayor duración del tratamiento en el brazo de palbociclib y letrozol (11).

datos de supervivencia global son todavía inmaduros, el análisis final de supervivencia global se realizará cuando ocurran 390 muertes. El doble ciego se mantendrá durante el seguimiento hasta que se realice este análisis.

Estudio PALOMA-3 (8, 12, 13)

La eficacia de palbociclib en combinación con fulvestrant frente a fulvestrant con placebo se evaluó en un estudio fase III, internacional, aleatorizado, doble ciego, con brazos paralelos y multicéntrico realizado en mujeres con cáncer de mama RE+ y HER- localmente avanzado no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa o metastásico, independientemente de su estado menopáusico, cuya enfermedad había progresado después de la hormonoterapia previa en el contexto adyuvante (durante el tratamiento o en los 12 meses posteriores a su finalización) o metastásico.

En un periodo de 11 meses un total de 521 mujeres pre, peri y posmenop√°usicas cuya enfermedad hab√≠a progresado durante o en los 12 meses siguientes a la finalizaci√≥n de la hormonoterapia adyuvante, o durante o en el mes siguiente a la hormonoterapia previa para la enfermedad avanzada, fueron aleatorizadas en una proporci√≥n 2:1 (347 palbociclib, 174 placebo) a recibir palbociclib (125 mg por d√≠a por v√≠a oral durante 3 semanas, seguido de 1 semana de descanso) y fulvestrant (500 mg intramuscularmente cada 14 d√≠as para las primeras tres inyecciones y luego cada 28 d√≠as) o a recibir placebo y fulvestrant. Las pacientes premenop√°usicas o perimenop√°usicas recibieron goserelina durante el tratamiento del estudio, comenzando al menos 4 semanas antes de la aleatorizaci√≥n y continuando cada 28 d√≠as. Se estratific√≥ seg√ļn la sensibilidad documentada a la hormonoterapia previa, el estado menop√°usico a la entrada del estudio (pre/perimenop√°usicas o posmenop√°usicas) y la presencia de met√°stasis viscerales. Se permit√≠a una l√≠nea previa de quimioterapia en el contexto de enfermedad avanzada. No se permit√≠a el tratamiento previo con fulvestrant o everolimus. Solo se permiti√≥ la entrada de pacientes con ECOG de 0 a 1.

Las pacientes con metástasis cerebrales o afectación visceral avanzada y sintomática, con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo no fueron elegibles para el estudio.

Las pacientes continuaron recibiendo el tratamiento asignado hasta la progresión objetiva de la enfermedad, el empeoramiento sintomático, la toxicidad inaceptable, la muerte o la revocación del consentimiento, lo que ocurriera primero. No se permitió el cruce entre los grupos de tratamiento.

La variable principal del estudio fue la SLP evaluada por el investigador seg√ļn RECIST 1.1. Los an√°lisis de apoyo de la SLP se basaron en revisi√≥n radiol√≥gica central independiente. Las variables secundarias inclu√≠an OR, CBR, SG, DOR, seguridad y QoL.

Las caracter√≠sticas basales (demogr√°ficas y factores pron√≥sticos) de las pacientes estaban bien balanceadas entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de edad de las pacientes incluidas en este estudio fue de 57 a√Īos (intervalo de 29 a 88 a√Īos). En cada brazo de tratamiento la mayor√≠a de las pacientes ten√≠an sensibilidad documentada a la hormonoterapia previa y eran posmenop√°usicas. Aproximadamente el 20 % de las pacientes eran pre/perimenop√°usicas. Todas las pacientes hab√≠an recibido tratamiento sist√©mico previo; el 34% de las pacientes hab√≠a recibido una l√≠nea de quimioterapia para enfermedad avanzada y el 60 % hab√≠a recibido m√°s de 1 tratamiento hormonal previo para su diagn√≥stico primario; en el grupo de palbociclib, un mayor porcentaje de pacientes hab√≠an recibido 2 l√≠neas previas de tratamiento hormonal que en el grupo de placebo (40% vs. 35%). M√°s de la mitad (62%) ten√≠a una capacidad funcional ECOG de 0 y el 60% ten√≠a met√°stasis viscerales.

En el momento del √ļltimo an√°lisis (8), se hab√≠an contabilizado 333 eventos de progresi√≥n de enfermedad o muerte, 200 en el brazo de palbociclib (57,6% de las pacientes) y 133 en el brazo de placebo (76,4% de las pacientes). La media de la intensidad relativa de dosis fue del 87% en las pacientes que recibieron palbociclib y fulvestrant y del 97% en las pacientes que recibieron placebo y fulvestrant; se redujo la dosis en el 31% de las pacientes que recib√≠an palbociclib y en el 1,7% de la pacientes que recib√≠an placebo; el 0,6% de las pacientes que recib√≠an palbociclib y el 1,7% de las pacientes que recib√≠an placebo abandonaron el tratamiento a causa de los efectos adversos.

El estudio alcanzó su objetivo principal al demostrar la mejoría de la SLP, evaluada por el investigador; la HR observada fue 0,497 (IC del 95%: 0,398; 0,620) a favor de palbociclib con fulvestrant, con un valor p unilateral de la prueba del log-rank estratificada < 0,000001. La mediana de la SLP de las pacientes en el brazo de palbociclib con fulvestrant fue de 11,2 meses (IC del 95%: 9,5; 12,9) y 4,6 meses (IC del 95%: 3,5; 5,6) para las pacientes en el brazo de placebo con fulvestrant (gráfica 2).

Gráfica 2: Kaplan-Meier de SLP (ITT, evaluación por el investigador) estudio PALOMA 3

El beneficio de palbociclib + fulvestrant con respecto a fulvestrant, resultó consistente en los análisis de subgrupos preespecificados.

Los datos de supervivencia global son todavía inmaduros, en un análisis intermedio pre-especificado, a fecha de 23 de octubre de 2015, hay un total de 112 muertes, 71 (20,5%) en el brazo de palbociclib y fulvestrant frente a 41 (23,6%) en el brazo de placebo y fulvestrant. El doble ciego se mantendrá durante el seguimiento hasta que se realice el análisis final con 198 eventos de muerte ocurridos.

Pr√°cticamente el 90% de las pacientes han recibido alg√ļn tratamiento tras la progresi√≥n al tratamiento del ensayo, principalmente exemestano con o sin everolimus y monoquimioterapia (capecitabina o paclitaxel). El beneficio de estos sucesivos tratamientos se mantuvo por igual en los dos grupos, por lo que el beneficio de haber recibido palbociclib se mantiente en las l√≠neas siguientes de tratamiento.

En cuanto a la QoL (14), la combinaci√≥n palbociclib + fulvestrant obtuvo una mejora marginal con respecto a placebo + fulvestrant en la valoraci√≥n general en la escala EORTC QLQ-C30, con una puntuaci√≥n de 66,1 (IC 95 %: 64,5 ‚ÄĒ 67,7) vs. 63,0 (IC 95 %: 60,6 ‚ÄĒ 65,3), p: 0,0313. En la puntuaci√≥n de las subescalas, el grupo de tratamiento solo fue superior al control en la subescala funcional de emoci√≥n, y en las subescalas de s√≠ntomas de dolor y de n√°useas/v√≥mitos, de la escala EORTC QLQ-C30. Por otra parte se observaron diferencias significativas a favor del grupo control en la subescala de s√≠ntomas: p√©rdida de pelo de la escala EORTC QLQ-BR23, sin diferencias en el resto de subescalas.

Estudio PALOMA-1 (15)

El estudio fase I/II PALOMA-1 no se ha considerado estudio pivotal por la EMA dados los resultados de los dos estudios fase III.

Se trata de un ensayo fase I/II que comparaba mujeres postmenop√°usicas con c√°ncer de mama RE+ y HER2 ‚Äď metast√°sico a recibir de forma abierta palbociclib y letrozol frente letrozol, en primera l√≠nea de tratamiento para enfermedad avanzada, en dos cohortes sucesivas, para comparar su SLP. Se aleatorizaron 165 pacientes; los resultados mostraron un beneficio significativo en mejor√≠a de la SLP para el brazo de la combinaci√≥n frente a la monoterapia (20,2 meses frente a 10,2 meses, HR de 0,488, IC 95% 0,319-0,748, p=0,0004). En este estudio s√≠ se presentaron los datos de SG, con una mediana de 37,5 meses en el grupo de palbociclib + letrozol y de 33,3 meses en el de letrozol, con un HR de 0,813, y sin diferencias estad√≠sticamente significativas.

Seguridad

El perfil de seguridad global de palbociclib se basa en datos agrupados de 872 pacientes que recibieron palbociclib en combinación con hormonoterapia (N=527 en combinación con letrozol y N=345 en combinación con fulvestrant) en los estudios clínicos aleatorizados en cáncer de mama metastásico o avanzado RH+ y Her2- (9, 12, 15). En conjunto, el perfil de seguridad es consistente entre los diferentes estudios.

Las reacciones adversas m√°s frecuentes (‚Č• 20 %) de cualquier grado, notificadas en pacientes tratados con palbociclib en los ensayos cl√≠nicos aleatorizados, fueron neutropenia, infecciones, leucopenia, fatiga, n√°useas, estomatitis, anemia, alopecia y diarrea. Las reacciones adversas de palbociclib m√°s frecuentes (‚Č• 2 %) de grado ‚Č• 3 fueron neutropenia, leucopenia, anemia, fatiga e infecciones.

En los ensayos clínicos aleatorizados se produjeron reducciones o modificaciones de la dosis debido a alguna reacción adversa en el 34,4% de los pacientes tratados con palbociclib, independientemente de la combinación; asimismo se produjo una interrupción permanente debido a alguna reacción adversa en el 4,1 % de los pacientes tratados con palbociclib, independientemente de la combinación. La media de la intensidad relativa de dosis de palbociclib fue del 94% en el estudio PALOMA-2 y del 87% en el estudio PALOMA-3, indicando una tolerancia aceptable para las respectivas combinaciones.

En total, se notific√≥ neutropenia de cualquier grado en 703 pacientes (80,6 %) que recibieron palbociclib independientemente de la combinaci√≥n (estudios PALOMA-1, PALOMA-2 Y PALOMA-3) , notific√°ndose neutropenia de grado 3 en 482 pacientes (55,3 %) y neutropenia de grado 4 en 88 pacientes (10,1 %). La mediana de tiempo hasta el primer episodio de neutropenia de cualquier grado fue de 15 d√≠as (13-317 d√≠as) y la mediana de duraci√≥n de la neutropenia de grado ‚Č• 3 fue de 7 d√≠as en los 3 estudios cl√≠nicos aleatorizados. Se ha notificado neutropenia febril en el 0,6 % de los pacientes que recibieron palbociclib en combinaci√≥n con fulvestrant y en el 1,8 % de los pacientes que recibieron palbociclib en combinaci√≥n con letrozol.

Por tanto, la adición de palbociclib a letrozol o fulvestrant se asocia con un incremento significativo de la tasa de eventos de mielosupresión, principalmente neutropenia grado 3, que lleva a una alta proporción de pacientes con interrupciones temporales del tratamiento, así como retraso o reducción de la dosis.

La elevación de transaminasas, en cualquier grado, se constató en el 8-8,5% de las pacientes tratadas dentro de los ensayos clínicos, y fue de grado 3-4 en el 1,8-2% de las pacientes.

Se han comunicado datos de un pooled-analysis de los 3 estudios publicados en referencia a la toxicidad acumulada tras un tiempo prolongado de administraci√≥n (hasta 3 a√Īos) sin que haya un incremento temporal de los efectos adversos y descartando por tanto el riesgo de toxicidad acumulativa o toxicidad tard√≠a.

DISCUSI√ďN

Palbociclib ha sido estudiado en combinación en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado negativo para Her 2 y positivo para el receptor hormonal. Las combinaciones incluyen un antagonista del receptor de estrógeno, fulvestrant (estudio PALOMA-3) en pacientes hormonorresistentes en primera o sucesivas líneas de tratamiento para enfermedad metastásica y un inhibidor de la aromatasa, letrozol (estudios PALOMA-1 y -2) en primera línea de tratamiento de enfermedad metastásica. Todos los estudios han empleado la SLP como variable primaria de eficacia y, entre otras, la TRG y la SG como secundarias.

Los resultados de los estudios muestran diferencias en las medianas de SLP entre los brazos de palbociclib en combinaci√≥n respecto a placebo en combinaci√≥n del orden de 6-10 meses, todos ellos con HR del orden de 0,5 y con intervalos de confianza dentro de la significaci√≥n estad√≠stica. Estos resultados se consideran adem√°s relevantes en la pr√°ctica cl√≠nica y fueron consistentes en los subgrupos analizados (edad, ECOG, estado menop√°usico asumiendo tratamiento con agonistas de LHRH, presencia o no de enfermedad visceral, administraci√≥n previa de quimioterapia, administraci√≥n previa de hormonoterapia adyuvante o el intervalo libre de enfermedad desde la adyuvancia). Las diferencias en TRG son aproximadamente del 10%. En cuanto a los datos de SG a√ļn eran inmaduros en los 3 estudios, no habi√©ndose demostrado por el momento superioridad en el estudio PALOMA-1 ni habi√©ndose alcanzado la mediana de SG en los estudios PALOMA-2 y -3. Por otra parte, no se observa un efecto en la calidad de vida.

Los estudios presentados asumen que en pacientes pre- perimenopáusicas, el uso de análogos de LHRH + IA es comparable al uso de IA en posmenopáusicas; este escenario es aceptable en base a la práctica clínica habitual y a la guías de tratamiento europeas e internacionales, si bien los resultados en pacientes hormonorresistentes pre-perimenopáusicas en primera y sucesivas líneas de tratamiento para enfermedad metastásica se basan en los datos de 99 pacientes con este estado menopáusico tratadas con la adición de goserelina en el brazo de tratamiento que les correspondiera dentro del estudio PALOMA-3. En primera línea el fármaco no ha sido probado en este tipo de pacientes.

Tambi√©n se asume que pueden extrapolarse los resultados obtenidos con letrozol y goserelina a cualquier inhibidor de la aromatasa (anastrozol y exemestano) y a cualquier agonista de LHRH, lo que estar√≠a avalado seg√ļn su intercambiabilidad en la pr√°ctica cl√≠nica habitual.

Por regla general, la primera l√≠nea de tratamiento en mujeres postmenop√°usicas incluye el uso de un inhibidor de aromatasa, comparador directo de palbociclib (PALOMA-1 y PALOMA-2), habi√©ndose obtenido resultados favorables para √©ste √ļltimo.

En pacientes que no hab√≠an recibido ning√ļn tratamiento hormonal previo, el estudio FALCON (16) obtuvo una SLP de 16,6 meses con el uso de fulvestrant a altas dosis en primera l√≠nea de tratamiento respecto a los 13,8 meses observados para anastrozol, no observ√°ndose diferencias significativas en el subgrupo de pacientes con enfermedad visceral y siendo m√°s pronunciado el efecto en pacientes sin enfermedad visceral (22,3 meses frente a 13,8 meses). Como se ha comentado anteriormente en los an√°lisis de subgrupos, en el estudio PALOMA-2 los resultados fueron significativos independientemente de la presencia o ausencia de enfermedad visceral.

Se dispone de otro estudio (FIRST) (17) donde también se compara fulvestrant con anastrozol. En este estudio fase II, fulvestrant obtuvo un aumento de la SG respecto al comparador (54,1 vs. 48,4 meses; HR: 0,70, IC95 %: 0,50 - 0,98; p: 0,04).

El uso de fulvestrant y un IA se ha estudiado en varios ensayos de tratamiento en primera l√≠nea (18). En el estudio SWOG0226 (18) la combinaci√≥n de fulvestrant y anastrozol tiene un beneficio estad√≠sticamente significativo pero peque√Īo frente a anastrozol (15 vs. 13,5 meses); sin embargo, estos resultados no se confirman en los estudios FACT y SOFEA (19-20), lo que hace poco atractiva esta combinaci√≥n excepto en casos muy seleccionados.

En caso de haber empleado en primera línea de tratamiento un IA y de haber conseguido un beneficio clínico, podría valorarse el tratamiento con un segundo IA o fulvestrant, habiéndose demostrado el beneficio de la combinación de palbociclib frente a fulvestrant en el estudio PALOMA-3. En relación al IA, el estudio BOLERO-2 (21), que incluyó un 81% de pacientes en segunda y tercera línea de tratamiento hormonal, comparó la combinación de exemestano y everolimus frente a exemestano, observándose un aumento de la SLP (7,8 vs. 3,2 meses; hazard ratio [HR], 0.45; IC 95%, 0.,38-0.54; p: 0,001). No hay una comparación directa entre IA + palbociclib frente a IA + everolimus. Tampoco existe ninguna comparación indirecta con rigor metodológico para poder obtener conclusiones fiables sobre los resultados de eficacia o seguridad comparadas de ambos tratamientos. Sí se aprecian diferencias en el perfil de toxicidad de ambas combinaciones, con diferente impacto clínico; mientras la combinación de palbociclib presenta efectos adversos centrados en la toxicidad hematológica (neutropenia, leucopenia, etc.), la combinación con everolimus presenta una toxicidad más dispersa entre estomatitis, anemia, disnea, etc.

En el caso de pacientes premenop√°usicas, con c√°ncer de mama avanzado, RH+ y Her2-, las diferentes gu√≠as cl√≠nicas y la pr√°ctica habitual avalan hacer el mismo tratamiento que las postmenop√°usicas, a√Īadiendo una supresi√≥n/ablaci√≥n ov√°rica.

Por el momento, no se dispone de ning√ļn biomarcador que permita identificar las pacientes que m√°s se beneficiar√≠an del tratamiento con palbociclib.

El principal efecto de seguridad es la mielosupresi√≥n (neutropenia en grado 3 principalmente) que dio lugar a mayores reducciones de dosis y suspensiones temporales de tratamiento que el brazo control, si bien no hubo un aumento preocupante en el n√ļmero de infecciones por neutropenia. En cualquier caso, es particularmente relevante el manejo del medicamento por especialistas, ya que probablemente los pacientes tratados con palbociclib requieran controles m√°s frecuentes que con la terapia habitual, especialmente aquellos tratados en primera l√≠nea debido a la baja toxicidad de los f√°rmacos utilizados y al menor deterioro de las pacientes. De los estudios realizados se desprende que no parece haber un riesgo de toxicidad acumulativa o toxicidad tard√≠a.

CONCLUSI√ďN

En el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, la adición de palbociclib al tratamiento de referencia consigue aumentos significativos en la SLP tanto en primera línea (24,8 meses en el grupo de palbociclib + letrozol frente a 14,5 meses en el grupo de letrozol; HR: 0,58), como en pacientes previamente tratados (11,2 meses en el grupo de palbociclib + fulvestrant frente a 4,6 meses en el grupo de fulvestrant; HR: 0,49) sin un efecto sobre la calidad de vida. Sin embargo, no se dispone de datos maduros de SG. Los pacientes candidatos a tratamiento pueden por tanto haber progresado después de la hormonoterapia previa en el contexto adyuvante (durante el tratamiento o en los 12 meses posteriores a su finalización) o metastásico.

La mielosupresión, y más concretamente la neutropenia, es la principal toxicidad del fármaco. Sin embargo se ha manejado fácilmente en los estudios con retrasos y/o reducciones de dosis. El tratamiento se mantiene hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se aconseja una monitorización leucocitaria antes de cada ciclo y a las dos semanas de los dos primeros ciclos, así como cuando esté clínicamente indicado. Si aparece neutropenia de grado 3 o superior, se aconseja monitorizar una semana después. También es aconsejable monitorizar periódicamente la posible aparición de otras reacciones adversas.

En primera línea, y a la espera de los datos de SG, los datos de SLP de la combinación palbociclib + letrozol muestran un beneficio importante comparado con las alternativas existentes, con un perfil de toxicidad aceptable. Por tanto, desde un punto de vista clínico, esta combinación se podría priorizar sobre las alternativas existentes.

En segunda línea de enfermedad metastásica, tras progresión a hormonoterapia, con los datos actuales y de nuevo a la espera de los resultados de SG, no es posible determinar si palbociclib + fulvestrant es una combinación superior a everolimus + exemestano. El perfil de toxicidad de ambas combinaciones es diferente.

En mujeres pre- o perimenop√°usicas, el tratamiento debe combinarse con un agonista de LHRH.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Tras realizar el análisis farmacoeconómico, en el caso de tratamiento en primera línea, no se considera necesario modificar el posicionamiento, y en segunda línea, la elección del tratamiento deberá basarse en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS
(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios
Comunidad Autónoma de Andalucía
Comunidad Autónoma de la Región de Murcia
Miguel √Āngel Segu√≠-Palmer.

Oncólogo médico del Hospital de Sabadell-Consorcio Sanitario Parc Taulì de Sabadell (Barcelona).

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

1Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 5 de abril de 2017.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.