Cáncer colorrectal
Informe de Posicionamiento Terapéutico de regorafenib (Stivarga®) en cáncer colorrectal


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT/V1/04032015

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de regorafenib (Stivarga®) en c√°ncer colorrectal

Fecha de publicación: 4 de marzo de 2015

El c√°ncer colorrectal (CCR) es el segundo c√°ncer m√°s com√ļn en Europa y el tercero del mundo, con una tasa de incidencia ajustada por edad en la Uni√≥n Europea de 46,3/100.000 habitantes en 2012 (1). En Espa√Īa, la tasa estimada ajustada por edad oscila entre 45-65 nuevos casos por cada 100.000 habitantes para hombres y en 24-36 casos por cada 100.000 habitantes para mujeres, con una mortalidad ajustada por edad de entre 17-26/100.000 y 8-12/100.000 habitantes para hombres y mujeres respectivamente (1-3).

La mayor√≠a de los pacientes con CCR tienen m√°s de 60 a√Īos en el momento del diagn√≥stico y no es frecuente que aparezca en menores de 40 a√Īos.

Se han identificado algunos factores de riesgo que se han relacionado con una mayor probabilidad de aparición de CCR. Entre otros, se pueden citar la alimentación, la obesidad, un estilo de vida sedentario, el tabaquismo, la edad, los antecedentes de pólipos colorrectales, de enfermedad inflamatoria intestinal y los antecedentes familiares de CCR.

A nivel histológico, el adenocarcinoma es el tipo más frecuente, llegando incluso a representar cerca del 95% de los CCR.

Se estima que entre un 20-25% de los pacientes son diagnosticados inicialmente con CCR en estadio metast√°sico, y que un 20-25% de los pacientes con CCR desarrollar√°n met√°stasis durante el tratamiento (4,5).

A la hora de determinar el tratamiento de elecci√≥n para un paciente con CCR son varios los factores a considerar, como el estado general, las enfermedades concomitantes, el estadio y tipo de tumor, la tolerancia al tratamiento y los factores pron√≥sticos del paciente (son especialmente importantes en estadios avanzados, el estado funcional, el tipo de met√°stasis y la presencia de determinadas mutaciones). Como regla general y atendiendo al estadio de laenfermedad seg√ļn clasificaci√≥n TNM‚Ć, se pueden establecer las siguientes pautas.

  • Estadio 0 (Tis N0 M0): escisi√≥n local.
  • Estadio I (T1-2 N0 M0): amplia resecci√≥n quir√ļrgica.
    Resección con anastomosis/colectomía.
  • Estadio II A, B, C (T3, N0 M0, T4 a-b N0 M0): Resecci√≥n quir√ļrgica amplia con anastomosis/colectom√≠a. Se valorar√° el uso de quimioterapia adyuvante basada en 5-fluorouracilo ¬Ī radioterapia (en el caso del c√°ncer de recto).
  • Estadio III (Tx, N1-2, M0): Resecci√≥n con anastomosis/colectom√≠a seguido de FOLFOX4 o XELOX ¬Ī radioterapia (en el caso del c√°ncer de recto).

En los pacientes con estadio IV (M1) el tratamiento comprende diferentes abordajes en funci√≥n de la resecabilidad tanto del tumor primario como de las met√°stasis identificadas. La opci√≥n quir√ļrgica,farmacol√≥gica y radioter√°pica tambi√©n pueden ser consideradas desde un punto de vista paliativo.

De manera breve, entre las opciones farmacológicas el tratamiento quimioterapico para el CCR metastásico (CCRm) se basa en la combinación de una fluoropirimidina (5FU) con ácido folínico (LV) y oxaliplatino (FOLFOX) o irinotecán (FOLFIRI). La opción de capecitabina junto con oxaliplatino (XELOX) es utilizada en determinadas situaciones.

En los √ļltimos a√Īos han sido autorizados cuatro medicamentos biol√≥gicos que pueden ser administrados en combinaci√≥n con los esquemas de quimioterapia est√°ndar o en monoterapia en algunos casos. Cetuximab est√° autorizado en pacientes con RAS no mutado en combinaci√≥n con quimioterapia basada en irinotec√°n, en primera l√≠nea en combinaci√≥n con FOLFOX y en monoterapia en aquellos pacientes en los que haya fracasado el tratamiento con oxaliplatino e irinotec√°n y que no toleren irinotec√°n (6).

Panitumumab está autorizado en primera línea en pacientes con RAS no mutado en combinación con FOLFOX, en segunda línea en combinación con FOLFIRI en pacientes que han recibido primera línea con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (excepto irinotecán) y en monoterapia tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán (7).

Bevacizumab está autorizado en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma metastásico de colon o recto (8).

Aflibercept, en combinación con FOLFIRI está autorizado en pacientes con CCRm, que es resistente a o ha progresado después de un régimen con oxaliplatino (9).

†Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind Ch, eds (2009) TNM Classification of Malignant Tumours (ed 7) (Wiley-Blackwell, West Sussex, United Kingdom)

REGORAFENIB(STIVARGA®)

Regorafenib ha sido autorizado en el tratamiento de pacientes adultos con CCRm que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichos tratamientos. Ello incluye quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y terapia anti-EGFR (10).

Stivarga se presenta como comprimidos de 40 mg recubiertos con película (10).

La dosis recomendada de regorafenib es 160 mg (4 comprimidos de 40 mg), administrados una vez al día durante 3 semanas seguidas de 1 semana sin tratamiento. Este período de 4 semanas se considera un ciclo de tratamiento. El tratamiento debe continuar mientras se observen beneficios o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

Farmacología

Regorafenib es un fármaco antitumoral oral que bloquea varias proteinquinasas, incluidas las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR).

Eficacia

La eficacia de regorafenib est√° basada en un √ļnico ensayo pivotal Fase III-CORRECT, estudio 14387 (11,12). El estudio CORRECT fue un ensayo cl√≠nico internacional, multic√©ntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ambos brazos incluyeron el mejor cuidado de soporte) en pacientes con CCRm que hab√≠an progresado tras el fracaso a terapias est√°ndar.

Los principales criterios de inclusi√≥n fueron: pacientes con CCRm (estadio IV; adenocarcinoma) confirmado a nivel histol√≥gico o citol√≥gico, estado funcional, seg√ļn ECOG, de 0-1, expectativa de vida de al menos 3 meses, que presentaran progresi√≥n durante odentro de los tres meses siguientes a la administraci√≥n del √ļltimo tratamiento. Los pacientes ten√≠an que haber recibido fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab y cetuximab o panitumumab (KRAS no mutado o desconocido) como tratamientos previos, a menos que estuviesen contraindicados o se hubiesen interrumpido por toxicidad inaceptable. Se incluyeron pacientes tratados con oxaliplatino en adyuvancia que hubieran presentado progresi√≥n durante o en los 6 meses tras la finalizaci√≥n de la terapia adyuvante. Si el paciente hab√≠a presentado progresi√≥n tras los 6 meses de la finalizaci√≥n de la adyuvancia, tuvo que ser retratado con una terapia basada en oxaliplatino Los sujetos con met√°stasis sintom√°ticas a nivel del sistema nervioso central fueron excluidos del estudio.

Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a recibir regorafenib 160 mg una vez al d√≠a durante 3 semanas m√°s una de descanso o placebo. Los pacientes fueron estratificados en funci√≥n de haber recibido previamente bevacizumab (s√≠/no), el tiempo desde el diagn√≥stico de la enfermedad metast√°sica (‚Č•18 meses vs < 18 meses) y la regi√≥n geogr√°fica.

El objetivo principal del estudio fue demostrar superioridad de regorafenib frente a placebo en t√©rminos de supervivencia global (SG). Para ello se estim√≥ un tama√Īo de muestra de 690 pacientes con582 eventos en 32 meses y un HR de 0,75 con una potencia del 90%. Se esperaba una mediana de SG de 4,5 meses para el grupo comparador y una reducci√≥n del riesgo de muerte del 33%.

La variable principal del estudio fue la SG. Fueron consideradas como principales variables secundarias la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta global [TRG; respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP)], la tasa de control de la enfermedad [TCE; RC+RP+ estabilización de la enfermedad (EE)], la duración de la respuesta (DR) y la calidad de vida.

Tras una rápida inclusión de pacientes, un total de 760 pacientes fueron aleatorizados entre mayo de 2010 y marzo de 2011 (505 pacientes al grupo de regorafenib y 255 al grupo de placebo). Tras la discontinuación del tratamiento, los pacientes fueron seguidos hasta la muerte o la fecha de corte del estudio (21 de julio de 2011).

Las caracter√≠sticas basales de los pacientes fueron comparables entre los dos brazos de tratamiento. Cerca de un 98% de los pacientes presentaron histolog√≠a de adenocarcinoma. Alrededor de un 60% fueron varones, de raza blanca (77-78%) y menores de 65 a√Īos (61-65%) con una mediana de 61 a√Īos de edad. Entre un 52% a un 57% de los pacientes presentaron un estado funcional seg√ļn ECOG de 0. El an√°lisis del estado mutacional de KRAS fue posible en un 94,7% y un 98,4% de los pacientes en el grupo de regorafenib y placebo, respectivamente. Un 54,1% y un 61,6% de los sujetos presentaban mutaci√≥n en KRAS (regorafenib y placebo, respectivamente). Se llev√≥ a cabo un an√°lisis retrospectivo de diferentes biomarcadores, entre ellos KRAS, con nuevas muestras cl√≠nicas; el nuevo an√°lisis del estado mutacional de KRAS fue posible en un 66% de los pacientes. Un 69% de los sujetos presentaban mutaci√≥n en KRAS y un 31% no presentaban mutaci√≥n.

Todos los pacientes habían sido tratados previamente con fluoropirimidina, bevacizumab, irinotecan y oxaliplatino. La gran mayoría de los sujetos con KRAS no mutado habían recibido tratamiento con panitumumab y/o cetuximab. Casi un 50% de los pacientes habían recibido cuatro o más líneas de tratamiento para enfermedad metastásica.

Todos los pacientes aleatorizados fueron incluidos en el análisis de población por intención de tratar (ITT).

Con fecha 21 de julio de 2011 se llevó a cabo el segundo análisis intermedio previsto, con un 56,8% de los eventos requeridos. Los resultados de SG en este análisis ofrecieron una reducción del riesgo de muerte frente a placebo de aproximadamente un 23% [HR=0,774;IC95% (0,64-0,94)] con unas medianas de 196 y 151 días para regorafenib y placebo respectivamente. En el segundo análisis intermedio planificado se hizo una enmienda al protocolo, el estudio se detuvo por eficacia, se abrió el ciego y los pacientes del brazo de placebo pasaron a recibir regorafenib. Sólo 4 pacientes del grupo placebo pasaron a recibir regorafenib.

Una posterior actualización de estos datos (SG) a fecha 13 de noviembre de 2011 y un 97% de los eventos requeridos mostró un HR=0,79 (IC95% 0,66-0,94) con unas medianas de SG de 194 y 152 días para regorafenib y placebo respectivamente (ver tabla 1).

En relaci√≥n a las principales variables secundarias, los resultados de SLP (seg√ļn investigador) tomados en el momento del segundo an√°lisis intermedio con el 88% de los eventos requeridos, mostr√≥ un HR=0,494 (IC95% 0,42-0,58) con unas medianas de SLP de 59 y 52 d√≠as respectivamente.

Los resultados de la TRG (evaluada por el investigador) no mostraron diferencias significativas entre los dos brazos de tratamiento (1% vs 0,4%, regorafenib y placebo, respectivamente). La TCE fue significativamente mejor para los pacientes tratados con regorafenib (41% vs 14,9%). Debido al bajo n√ļmero de pacientes con respuesta (RC +RP = 5) en el brazo de regorafenib no se pudo determinar la DR.

Los datos sobre calidad de vida en base a los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y EQ-5D no revelaron diferencias significativas entre tratamientos. Los porcentajes de pacientes que completaron los cuestionarios fueron del 92%, 79% y 73% a nivel basal, segundo y tercer ciclo respectivamente para EORTC QLQ-C30. Un 93%, 84% y 79% lo hicieron a nivel basal, segundo y tercer ciclo respectivamente para EQ-5D.

Los an√°lisis de sensibilidad no estratificados llevados a cabo tanto en SG como en SLP mostraron la robustez de los resultados, proporcionando unos HR muy similares a los observados en los an√°lisis estratificados de SG y SLP.

Los an√°lisis de subgrupos en SG realizados (demograf√≠a, regi√≥n, tiempo desde el diagn√≥stico, tratamientos previos, KRAS, caracter√≠sticas basales) mostraron que los efectos m√°s relevantes se alcanzan en aquellos subgrupos con ausencia de mutaci√≥n en KRAS [KRAS no mutado: HR 0,65 IC95% (0,48-0,89) vs KRAS mutado: HR 0,87 IC95% (0,67-1,12)] y en colon como tumor primario [colon: HR 0,70 IC95% (0,56-0,89) vs recto: HR 0,95 IC95% (0,63-1,44)]. Los subgrupos analizados seg√ļn SLP no mostraron diferencias relevantes.

Por √ļltimo, se analizaron de manera retrospectiva 3 biomarcadores gen√©ticos (KRAS, PIK3CA, BRAF) y 15biomarcadores no gen√©ticos (ANG-2, IL-6, IL-8, VEGFR-1, TIE-1, VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-A-121, BMP-7, VWF, M- CSF, SDF-1 y TIMP-2). El an√°lisis de los biomarcadores no gen√©ticos no aport√≥ datos lo suficientemente robustos como para poder obtener conclusiones‚Ä°.

Los resultados en SG para el an√°lisis "de novo" seg√ļn KRAS mostraron los siguientes resultados; regorafenib/placebo en KRAS no mutado HR: 0,67 [IC95%: 0,41, 1,08]) y KRAS- mutado (regorafenib/placebo HR: 0,81 [IC95%: 0,61, 1,09].

Seguridad

El perfil de seguridad de regorafenib ha sido determinado sobre una base de 7 estudios con un total de 1.269 pacientes (1.145 pacientes oncológicos, 621 con CCR) de los cuales 505 fueron tratados en el estudio pivotal (11).

Considerando toda la informaci√≥n disponible de los distintos ensayos cl√≠nicos de regorafenib, las reacciones adversas m√°s graves en los pacientes tratados con regorafenib son lesi√≥n hep√°tica grave, hemorragia y perforaci√≥n gastrointestinal. Las reacciones adversas observadas m√°s frecuentemente (‚Č•30%) en los pacientes tratados con regorafenib son astenia/fatiga, disminuci√≥n del apetito y de la ingesta de alimentos, s√≠ndrome mano-pie, diarrea, p√©rdida de peso, infecci√≥n, hipertensi√≥n y disfon√≠a.

Se han descrito como reacciones adversas muy frecuentes (>10%): infección, trombocitopenia, anemia, disminución del apetito, cefalea, hemorragia (con algunos casos fatales), hipertensión, disfonía, diarrea, estomatitis, hiperbilirrubinemia, síndrome mano-pie, exantema, astenia/fatiga, dolor, fiebre, mucositis y pérdida de peso.

Entre las reacciones adversas de especial interés, cabe resaltar que se produjo lesión hepática grave inducida por fármacos con desenlace fatal en 3 pacientes (uno de ellos dentro del estudio CORRECT) de los más de 1.100 pacientes tratados con regorafenib en todos los ensayos clínicos (0,3%).

Seg√ļn los datos del estudio pivotal, los pacientes recibieron una media real de 8,85 semanas de tratamiento con regorafenib y 6,29 semanas en el caso de placebo. La dosis media real diaria fue de147,13¬Ī18,64 mg.

Un 75,6% de los pacientes tratados con regorafenib (378 sujetos) en el estudio CORRECT experimentaron alguna modificación de la dosis. Un 20% (n=100) de los pacientes en el brazo de regorafenib tuvieron reducción de la dosis, mientras que en un 70,4% (n=352) de los pacientes se tuvo que interrumpir la administración del medicamento (ver tabla 2).

‡ Datos confidenciales no mostrados.

En el estudio pivotal, un 99,6% (n=498) y un 96,8% (n=245) de los pacientes en el brazo de regorafenib y placebo, respectivamente,experimentaron alg√ļn acontecimiento adverso (AA) de los que un93% y un 61% fue relacionado con el tratamiento (regorafenib y placebo, respectivamente).

Del total de AAs, un 56% (n=280) en el grupo de regorafenib y un 26,5% (n=67) en el grupo placebo fueron grado 3, siendo grado 4 un 8,6% (n=43) y un 7,9% (n=20), respectivamente. Un 43,8% (n=219) y un 39,5% (n=100) fueron catalogados como graves [(11,8% vs 3,6%) para AAs graves relacionados con el tratamiento, regorafenib y placebo, respectivamente]. De estos, un 17,6% (n=88) en el brazo de regorafenib condujeron a una discontinuaci√≥n permanente del tratamiento frente a un 12,6% (n=32) en el grupo tratado con placebo. Un 66,6% (n=333) de los pacientes aleatorizados a regorafenib experimentaron alg√ļn AA que provoc√≥ una modificaci√≥n de la dosis (22,5%, n=57 en placebo).

Los AAs grado 3 relacionados más frecuentemente con regorafenib comparado con placebo fueron el síndrome mano-pie (16,6% vs 0,4%), la diarrea (8,2% vs 2,0%), la hipertensión (7,6% vs0,8%), la fatiga (15,% vs 8,3%), el rash (5,8% vs 0,4%), la mucositis(3,2% vs 0%), las anomalías en el recuento de plaquetas (3,2% vs0,4%), la anomalías de la hemoglobina (5,4% vs 3,2%), la hiperbilirrubinemia (6,8% vs 4,3%), los incrementos de la AST (2,4% vs 1,2%) y el dolor abdominal (9,8% vs 5,7%). La mayorparte de los AAs asociados a regorafenib suelen aparecer en los dos primeros ciclos de tratamiento.

Los acontecimientos adversos de cualquier grado relacionados con el tratamiento descritos m√°s frecuentemente en el estudio CORRECT se describen en la tabla 3.

En el mismo estudio principal, la incidencia global de hemorragia fue del 21,4% en los pacientes tratados con regorafenib, frente al 7,5% en los que recibieron el placebo. Se observaron infecciones con mayor frecuencia en los pacientes tratados con regorafenib que en los que recibieron placebo (todos los grados:30,8% frente a 17,0%). La mayoría de las infecciones de los pacientes tratados con regorafenib fueron de intensidad leve amoderada (grados 1 y 2: 22,0%). La incidencia global de proteinuria surgida durante el tratamiento fue del 7,4% en los pacientes tratados con regorafenib, frente al 2,4% en los que recibieron el placebo. De estos acontecimientos, el 40,5% de los del grupo tratado conregorafenib y el 66,7% de los del grupo tratado con placebo se han notificado como no recuperados/no resueltos.

Los análisis de la hormona estimulante del tiroides (TSH) mostraron resultados > LSN con posterioridad a la situación basal en el 23,1% de los pacientes del grupo tratado con regorafenib y en el13,3% de los del grupo tratado con placebo.

Aunque no se observaron diferencias en los eventos de muerte por toxicidad, el porcentaje de eventos adversos graves fue superior en pacientes mayores de 65 a√Īos (9,8% en <65; 15,5% en 65-74;13.2% en 75-84).

Por √ļltimo, el tratamiento con regorafenib no parece estar relacionado con un mayor riesgo de muerte, ya que seg√ļn los datos del estudio pivotal, las muertes no relacionadas con la progresi√≥n de la enfermedad representaron el 2,4% (n=6) y el 2,2% (n=11) para placebo y regorafenib, respectivamente.

DISCUSI√ďN

El tratamiento del CCRm ha conseguido en los √ļltimos a√Īos un incremento sustancial en la esperanza de vida asociada a los nuevos medicamentos, llegando a doblar la mediana de supervivencia desde los 12 meses en el a√Īo 2000 (13) hasta los 21-26 meses con los √ļltimos tratamientos autorizados (14-16).

A d√≠a de hoy, el tratamiento de elecci√≥n, tanto para la primera como para la segunda l√≠nea, incluye irinotecan u oxaliplatino, cada uno de ellos en combinaci√≥n con 5FU/LV (FOLFIRI y FOLFOX, respectivamente). La adici√≥n de bevacizumab a la quimioterapia basada en fluoropirimidina, junto con los anticuerpos cetuximab y panitumumab en pacientes con KRAS no mutado, han aportado avances en el arsenal terap√©utico disponible en CCR. Tras fallo o ausencia de idoneidad a todas estas terapias, no existe a fecha de elaboraci√≥n de este informe, ning√ļn tratamiento autorizado para pacientes con CCRm, lo cual se traduce en una necesidad no cubierta para aquellos pacientes que a pesar de haber agotado todas las alternativas posibles y presentando un buen estado general, no disponen de opciones terap√©uticas.

El estudio CORRECT, ha mostrado un aumento en la mediana de la SG de 1,4 meses frente a placebo. Este efecto sobre la supervivencia general parece robusto a tenor de los resultados en los distintos subgrupos analizados. Adem√°s, la actividad antitumoral del producto parece demostrada, al menos, seg√ļn la tasa de control de la enfermedad. Por otro lado, el efecto de regorafenib sobre el tumor no parece provocar cambios sustanciales en el mismo. No se observa una disminuci√≥n de la masa tumoral y la respuesta vista en t√©rminos de TCE se debe fundamentalmente a la estabilizaci√≥n del mismo, sin apenas resultados en respuestas parciales o completas. Esta aparente d√©bil actividad antitumoral est√° tambi√©n reflejada en la variable de la SLP. As√≠, tal y como se puede apreciar en los datos de progresi√≥n en funci√≥n del tiempo, la mitad de los pacientes ya hab√≠an progresado cuando la primera evaluaci√≥n del tumor se llevo a cabo (8 semanas) provocando una ausencia de diferencias en la mediana de SLP entre los dos brazos del estudio. No obstante, seg√ļn algunos autores (17,18) los criterios RECIST no ser√≠an los m√°s indicados a la hora de evaluar la progresi√≥n tumoral en determinados casos y, por tanto, los resultados de SLP podr√≠an no estar mostrando el verdadero efecto de regorafenib sobre la progresi√≥n. De hecho, considerando la relativa ausencia de respuestas parciales y completas pero si la presencia de estabilizaciones, se ha postulado que regorafenib podr√≠a estar impidiendo en cierta manera el crecimiento acelerado del tumor, que es tan caracter√≠stico en fases avanzadas. En cualquier caso, con los datos publicados y seg√ļn la metodolog√≠a com√ļnmente aceptada para determinar la progresi√≥n del tumor, en m√°s de la mitad de los pacientes regorafenib no mostr√≥ ning√ļn beneficio en t√©rminos de retraso de la progresi√≥n del tumor, si bien es importante se√Īalar que a los 5 meses, aproximadamente un 20% de los pacientes tratadoscon regorafenib continuaban vivos y libres de progresi√≥n, lo cual es relevante. Esta tasa de SLP, cae hasta el 13% a los 6 meses y al 5% a los 9 meses, todo ello con tasas del 2,1% y el 1% para placebo a los6 y 9 meses, respectivamente.

Si existe un efecto relevante sobre la progresi√≥n tumoral, no parece reflejarse en la expectativa de vida, ya que seg√ļn el porcentaje de pacientes vivos a distintos tiempos (3, 6, 9 y 12 meses), la diferencia entre los tratados con regorafenib respecto a placebo no supera en ning√ļn caso el 10%, lo cual parece estar resaltando la discutible relevancia cl√≠nica del efecto sobre la SG, con tan solo 1,4 meses de diferencia. No obstante, la ganancia de apenas un mes y medio no es algo nuevo en los √ļltimos tratamientos de CCR (19-20).

Ante este modesto efecto sobre la supervivencia, merece la pena prestar atenci√≥n a los datos sobre la calidad de vida de los pacientes, ya que si bien la ganancia en supervivencia es escasa, una mejora en la calidad de vida, especialmente considerando que regorafenib est√° autorizado tras fracaso a terapias disponibles, ser√≠a valorada positivamente. A√ļn as√≠, no se han demostrado diferencias entre los distintos cuestionarios empleados en el estudio pivotal, por lo que el peque√Īo efecto observado en SG y el controvertido dato sobre SLP, no se traducen en un beneficio perceptible para el paciente.

Una de las posibles explicaciones a esta ausencia de una mejora en la calidad de vida se podría encontrar en la tolerabilidad y perfil de seguridad. Así, más de la mitad de los pacientes expuestos a regorafenib experimentaron un efecto adverso grado 3 relacionado con el medicamento, consistente principalmente en el síndrome mano-pie, diarrea, hipertensión, fatiga, rash y mucositis. Significativo es también el mayor porcentaje de pacientes con modificaciones, reducciones e interrupciones de dosis en el grupo de regorafenib.

El ensayo CORRECT utilizó medidas estándar de calidad de vida, validadas en pacientes con cáncer, para evaluar el impacto del tratamiento con regorafenib en la calidad de vida de los pacientes. Aunque el EORTC QLQ-30 y el EQ-5D no abordan algunos de los eventos adversos típicamente asociados con regorafenib (por ejemplo, eritrodisestesia palmoplantar), en ausencia de instrumentos validados más específicos, la aproximación se considera válida.

En conjunto, todo parece indicar que el tratamiento con regorafenib produce un beneficio en SG que si bien es considerado estad√≠sticamente significativo, su relevancia cl√≠nica es discreta. Este beneficio en expectativa de vida no se acompa√Īa de ning√ļn cambio en t√©rminos de reducci√≥n de la masa tumoral, ni en mejoras en la calidad de vida del paciente, indicando su perfil de toxicidad que el f√°rmaco no es bien tolerado.

Ante este hecho es necesario intentar identificar mejor la población diana para optimizar el tratamiento, maximizando el beneficio y reduciendo, o al menos, contrarrestando la toxicidad asociada.

En funci√≥n de los subgrupos analizados para la variable principal (en SLP no existen subgrupos especialmente relevantes) llaman la atenci√≥n los resultados en funci√≥n de la mutaci√≥n en KRAS y la localizaci√≥n del tumor primario (colon/recto). En estos subgrupos la reducci√≥n en el riesgo de muerte se eleva hasta un 35% y 30%, frente a KRAS no mutado y colon, respectivamente. Estos datos, pese a ser relevantes desde la perspectiva de justificar el tratamiento en aquellos pacientes con mayores expectativas de mejora, deben ser considerados cautelosamente, dado primero el car√°cter exploratorio que cualquier an√°lisis de subgrupos posee y especialmente en este caso, debido a los posibles desequilibrios que pudiesen existir en factores pron√≥stico/caracter√≠sticas basales de estas subpoblaciones, puesto que estos dos subgrupos no fueron estratos en la aleatorizaci√≥n. En lo concerniente a la plausibilidad biol√≥gica de unefecto diferencial de regorafenib en funci√≥n de la mutaci√≥n en KRAS y localizaci√≥n del tumor primario, si bien se ha descrito una mayor presencia de mutaciones KRAS en colon, no se ha observado una relaci√≥n directa de este efecto en los datos del estudio, fundamentalmente debido al bajo n√ļmero de muestras. Tambi√©n conviene se√Īalar que a priori no parece existir ninguna raz√≥n por la cual regorafenib se comporte de manera diferencial en funci√≥n de la localizaci√≥n del tumor (colon/recto) y que m√°s bien el efecto observado seg√ļn localizaci√≥n anat√≥mica podr√≠a ser debido al azar o a diferencias en las caracter√≠sticas basales de los pacientes.

En relaci√≥n al estado mutacional de KRAS, se obtuvieron muestras de tejido [239 pacientes (31%)] y ADN plasm√°tico [503 pacientes (66%)] con el fin de evaluar el efecto de este biomarcador sobre la supervivencia. Si bien el n√ļmero de los nuevos an√°lisis no fue tan extenso como en los realizados al inicio del estudio, el empleo de estas muestras al ser m√°s recientes permiti√≥ dar robustez a los resultados previamente obtenidos. Los resultados mostraron un mejor resultado en SG para los pacientes con KRAS no mutado. Por otro lado, los resultados en SG no se correlacionan con aquellos obtenidos en SLP, en donde tanto los mutados como los no mutados parecen obtener un beneficio similar. A este respecto, los datos de SLP en estos subgrupos siguen la misma tendencia que en la poblaci√≥n total del estudio (HR positivo pero con progresi√≥n en m√°s de la mitad de los pacientes en el primer an√°lisis de progresi√≥n a las8 semanas).

Las diferencias observadas en función de la mutación KRAS en relación a la supervivencia, no se manifiestan (de manera significativa) ni en cuanto al perfil de seguridad y en calidad de vida, por lo que se desprende que no están ligadas a una peor tolerabilidad del medicamento en el subgrupo de pacientes con mutación en KRAS.

Una posible explicación de este efecto sobre la SG en aquellos pacientes con presencia de la mutación, podría estar relacionada con los tratamientos que recibieron los pacientes una vez que progresaron. Ciertamente, en el subgrupo de KRAS mutado, un mayor porcentaje de pacientes pertenecientes al brazo de placebo recibieron tratamientos posteriores (33,1% vs 24,9%). No obstante, también debe ser tenido en cuenta que la población reclutada en este ensayo clínico había ya recibido todas las opciones disponibles de tratamiento, por lo que no parece plausible atribuir a las líneas posteriores un efecto de tal magnitud que pueda modificar la supervivencia. Además, y para resaltar este hecho, en un análisis llevado a cabo a posteriori sobre la SG censurando aquellos pacientes que recibieron tratamientos tras la progresión del tumor, no se observaron diferencias respecto al análisis principal llevado a cabo a fecha 21 de julio de 2011, el cual es el más adecuado a la hora de comparar los resultados debido a que es sobre el que se censuraron los pacientes [HR= 0,695 IC95% (0,559; 0,865) vs HR=0,774 IC95% (0,64-0,94)].

En un intento de arrojar un poco mas de luz sobre la relevancia del hallazgo seg√ļn mutaci√≥n KRAS y, a la vez, intentando buscar alg√ļn subgrupo de pacientes con mejores resultados y/o mejor tolerabilidad, se realiz√≥ un an√°lisis en funci√≥n de la progresi√≥n temprana del tumor (punto de corte en 8 semanas, el cual fue el momento del primer an√°lisis de progresi√≥n). Este an√°lisis sugiri√≥ que aquellos pacientes que evidenciaron progresi√≥n en las primeras 8 semanas de tratamiento, el uso de regorafenib estaba asociado a un hipot√©tico efecto negativo en t√©rminos de SG [HR= 1,21IC95%(0,99-1,47)]. Este supuesto efecto sobre la SG en los pacientes que progresan tempranamente (< 8 semanas) se observ√≥tambi√©n en aquellos pacientes con mutaci√≥n en KRAS (HR 1,34, IC95% 1,01-1,78). En otras palabras, los pacientes con mutaci√≥n en KRAS podr√≠an obtener una menor ganancia en supervivencia al ser tratados con regorafenib y que este efecto ser√≠a hipot√©ticamente m√°smarcado en aquellos con una r√°pida progresi√≥n tras el inicio del tratamiento. Frente a estos hallazgos llevados a cabo en funci√≥n del tiempo de la progresi√≥n, habr√≠a que a√Īadir que todos los an√°lisis realizados fueron no aleatorizados, por lo que es probable que existan factores pron√≥stico y/o caracter√≠sticas basales que est√©n influyendo en el resultado. Adicionalmente, aquellos pacientes del grupo de regorafenib que progresan r√°pidamente (< 8 semanas) tendr√°n con toda probabilidad un peor pron√≥stico que los mismos pacientes (< 8 semanas) asignados al grupo placebo, por lo que resulta dif√≠cil poder establecer conclusiones claras a este respecto.

Con el fin de aclarar el papel de la mutaci√≥n en KRAS en el efecto de regorafenib, la compa√Ī√≠a presentar√° los datos de dos estudios cl√≠nicos, uno de los cuales ya est√° en marcha, en los que se explorar√° si la presencia de la mutaci√≥n puede predecir la respuesta a regorafenib (10).

Por √ļltimo, hay que se√Īalar que el resto de biomarcadores no produjo ning√ļn resultado que se√Īalase con cierto grado de fiabilidad un subgrupo de pacientes en los que el tratamiento con regorafenib provocase una mayor respuesta y/o menores problemas de toxicidad.

Stivarga recibi√≥ por parte de la Comisi√≥n Europea la autorizaci√≥n de comercializaci√≥n el 26 de agosto de 2013. El balance beneficio/riesgo fue considerado positivo pese al modesto resultado en t√©rminos de SG (1,4 meses de diferencia). Se consider√≥ que debido al lugar en el arsenal terap√©utico que ocupar√≠a regorafenib (tras fracaso a terapias disponibles) el beneficio mostrado en esta poblaci√≥n superaba el potencial riesgo asociado a su uso. Sin embargo, con los datos disponibles en este momento no es posible identificar al subgrupo de pacientes en los que pueda maximizarse la eficacia y/o reducir el riesgo. Este f√°rmaco puede representar una opci√≥n de tratamiento en aquellos pacientes con un estado funcional seg√ļn ECOG de 0-1, una expectativa de vida de al menos 3 meses y, adem√°s, cumplir los criterios de acceso al ensayo cl√≠nico de regorafenib:

  • Pacientes adultos con CCRm previamente tratados con las terapias disponibles. Esto incluye necesariamente quimioterapia con fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab y cetuximab o panitumumab (RAS no mutado) a menos que estuviese contraindicado o se hubiese interrumpido el tratamiento por toxicidad inaceptable.
  • Haber experimentado progresi√≥n durante o dentro de los tres meses siguientes a la administraci√≥n de la √ļltima terapia.
  • Los pacientes tratados con oxaliplatino en adyuvancia tienen que haber progresado durante o en los 6 meses tras la finalizaci√≥n de la terapia adyuvante. Si el paciente ha progresado tras los 6 meses de la finalizaci√≥n de la adyuvancia, deber√° haber sido retratado con una terapia basada en oxaliplatino.

No existen datos en pacientes con met√°stasis cerebrales como para recomendar su uso.

Es necesario conocer el estado mutacional del gen KRAS antes de la primera administración de regorafenib. Es importante que un laboratorio con experiencia emplee un método validado. En aquellos pacientes con mutación confirmada en KRAS que pudieran ser candidatos a regorafenib, se deberá valorar especialmente la relación beneficio/riesgo esperada, ya que no puede descartarse una menor eficacia en esta población con un aumento de la toxicidad asociada al tratamiento.

CONCLUSI√ďN

Regorafenib ha demostrado un efecto marginal en el aumento de la supervivencia general con un elevado riesgo de efectos adversos y sin ninguna mejora en la calidad de vida del paciente.

El an√°lisis de los datos disponibles no ha permitido el hallazgo de ning√ļn subgrupo de pacientes donde se pueda maximizar el beneficio y/o reducir la toxicidad asociada.

GLOSARIO

BRAF (serine/threonine-protein kinase B-Raf; en inglés): gen que codifica a la proteina B-Raf.
EGFR (epidermal growth factor receptor; por sus siglas en inglés): receptor del factor de crecimiento epidérmico.
FGFR (Fibroblast growth factor receptors; por sus siglas en inglés): conjunto de receptores que se unen a la familia de proteínas conocidas como factor de crecimiento de fibroblasto.
FOLFIRI: Irinotec√°n (180 mg/m2) en infusi√≥n de dos horas el d√≠a1; leucovorin (√°c. fol√≠nico) (400 mg/m2) en infusi√≥n de dos horas el d√≠a 1; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m2) como dosis de ataque el d√≠a 1; luego, 5-FU (2.400‚Äď3.000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria administrada durante 46 horas cada dos semanas
FOLFOX4: Oxaliplatino (85 mg/m2) en infusión de dos horas el primer día; leucovorin (ác. folínico) (200 mg/m2) en infusión de dos horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m2) como dosis de ataque; luego, 5-FU (600 mg/m2) mediante bomba ambulatoria administrada durante 22 horas los días 1 y 2 cada dos semanas.
KIT: gen "v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog" que codifica a una familia de proteinas tirosin quinasas.
KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue; por sus siglas en inglés;): oncogen implicado en la oncogénesis, supervivencia celular y angiogénesis.
PDGFR (Platelet-derived growth factor receptors; por sus siglas en inglés): receptor tirosin quinasa de la superficie celular.
RAF: proto-oncogen serina/treonina-proteina quinasa involucrado en la v√≠a de se√Īalizaci√≥n de la mayor√≠a de los receptores de tirosin quinasas.
RET (REarranged during Transfection; por sus siglas en inglés): proto-oncogen que codifica un receptor de tirosin quinasa expresado en tejidos y tumores derivados de la cresta neural.
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor; por sus siglas en inglés): factor de crecimiento endotelial vascular.
XELOX: Capecitabina oral (1.000 mg/m2) dos veces por día por14 días, más oxaliplatino (130 mg/m2) el día 1 cada tres semanas.

REFERENCIAS

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5. Van Cutsem E, Nordlinger B. &. Cervantes A. Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment. Ann Oncol 2010 21 (suppl 5): v93-v97

6. Ficha Técnica de Erbitux(acceso octubre 2013)

7. Ficha Técnica de Vectibixhttp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000741/WC500047710.pdf (acceso octubre 2013)

8. Ficha Técnica de Avastinhttp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf(acceso octubre 2013)

9. Ficha Técnica de Zaltrap.http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002532/WC500139484.pdf(acceso Octubre 2013)

10. Ficha Técnica de Stivarga.http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002573/WC500149164.pdf(acceso Octubre 2013)

11. Informe p√ļblico de evaluaci√≥n de Stivarga.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002573/WC500149166.pdf(acceso Octubre 2013)

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19. Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:29‚Äď37.

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Castilla-La Mancha

Programa de Armonización Farmacoterapéutica del Servicio Catalán de la Salud
Los miembros del Consejo asesor y de la Comisiónfarmacoterapéutica en el ámbito hospitalario pueden consultarse en la página webwww.gencat.cat/catsalut

Ana Ruiz Casado
Servicio de Oncología Médica. Hospital Puerta de Hierro-Majadahonda. Madrid

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer, han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien eltexto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.