Cáncer colorrectal
Informe de Posicionamiento Terapéutico de ramucirumab (Cyramza®) en cáncer colorrectal metastásico


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de ramucirumab (Cyramza¬ģ) en c√°ncer colorrectal metast√°sico

IPT, 50/2016

Versión 1

Fecha de publicación: 21 de noviembre de 2016†

El c√°ncer colorrectal (CCR) es el segundo c√°ncer m√°s com√ļn en Europa y el tercero del mundo. En Europa es tambi√©n la segunda causa de muerte por c√°ncer tanto en hombres como en mujeres. En Espa√Īa, la tasa de incidencia estimada ajustada por edad es de 65,6 nuevos casos por cada 100.000 habitantes para hombres y de 35,3 casos por cada 100.000 habitantes para mujeres (por encima de la media en la Uni√≥n Europea) y la mortalidad ajustada por edad es de 27,3 y 13,5/100.000 habitantes para hombres y mujeres respectivamente. Se describe un aumento mantenido en las tasas de supervivencia en Europa desde 1988, aunque cabe se√Īalar que estas cifras no estiman el posible impacto de la introducci√≥n de nuevos f√°rmacos ya que dada la cadencia en la producci√≥n de datos por los registros poblacionales, el √ļltimo a√Īo incluido es 2007 y la primera aprobaci√≥n de un biol√≥gico para c√°ncer de colon data de 2004. La supervivencia a 5 a√Īos estandarizada por edad en Espa√Īa es superponible a la media de la Uni√≥n Europea tanto en c√°ncer de colon (57%) como en c√°ncer de recto (56%). En EEUU la supervivencia a 5 a√Īos para el CCR en estadio metast√°sico (CCRm) se sit√ļa en 12,5% (1-4).

Las razones por las que en la Uni√≥n Europea y en otras regiones desarrolladas se observa una mayor incidencia de CCR, se han relacionado con el estilo de vida. Entre otras podemos encontrar la alimentaci√≥n (carnes rojas o procesadas, escasa ingesta de fibra), la obesidad, un estilo de vida sedentario y el tabaquismo. Adem√°s del estilo de vida, la edad, los antecedentes de p√≥lipos colorrectales, la enfermedad inflamatoria intestinal y los antecedentes familiares condicionan un mayor riesgo de padecer CCR. La mayor√≠a de los pacientes con CCR tienen m√°s de 65 a√Īos en el momento del diagn√≥stico y no es frecuente que aparezca en menores de 45 a√Īos (5).

A nivel histológico, el adenocarcinoma es el tipo más frecuente, llegando a representar cerca del 95% de los CCR. El estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico es el factor pronóstico más importante. Se estima que un 25% de los pacientes presentan metástasis inicialmente en el momento del diagnóstico y que un 50% de los pacientes con CCR desarrollarán metástasis durante el tratamiento (6).

Antes de determinar el tratamiento para un paciente con CCRm se deben considerar varios factores, como son el estado funcional (performance status -PS-), enfermedades concomitantes, tratamiento adyuvante y tiempo transcurrido desde el mismo. Adem√°s se deben revisar los factores pron√≥sticos del paciente siendo especialmente importantes en estadios avanzados, el estado funcional, la localizaci√≥n del tumor primario, el n√ļmero de localizaciones metast√°sicas y el momento en que aparecen (sincr√≥nicas o metacr√≥nicas), las alteraciones serol√≥gicas (leucocitosis, fosfatasa alcalina, LDH y CEA) y la presencia de determinadas mutaciones (KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA y PTEN entre otras) siendo algunas de ellas adem√°s predictivas de ausencia de beneficio terap√©utico (KRAS, NRAS).

En los pacientes con estadio IV el tratamiento comprende diferentes abordajes en funci√≥n de la resecabilidad tanto del tumor primario como de las met√°stasis identificadas. Las opciones quir√ļrgica, farmacol√≥gica y radioter√°pica as√≠ como algunos tratamientos ablativos (por ejemplo, radiofrecuencia sobre las met√°stasis hep√°ticas), tambi√©n se pueden considerar dentro del abordaje multidisciplinar de la enfermedad en el escenario del tratamiento paliativo. El objetivo del tratamiento sist√©mico es prolongar la supervivencia y mantener la calidad de vida. De manera breve, el tratamiento quimioter√°pico para el CCRm se basa en la combinaci√≥n de una fluoropirimidina (5FU) con √°cido fol√≠nico (LV) y oxaliplatino (FOLFOX) o irinotec√°n (FOLFIRI). La opci√≥n de capecitabina junto con oxaliplatino (XELOX) o capecitabina en monoterapia se utiliza tambi√©n en la pr√°ctica cl√≠nica.

En los √ļltimos doce a√Īos se han autorizado cinco f√°rmacos biol√≥gicos, dos anti-EGFR (cetuximab y panitumumab) y tres anti- angiog√©nicos (bevacizumab, aflibercept y regorafenib) para el tratamiento de CCRm. Cetuximab (Erbitux¬ģ) est√° autorizado en pacientes con RAS nativo en combinaci√≥n con quimioterapia basada en irinotec√°n, en primera l√≠nea en combinaci√≥n con FOLFOX y en monoterapia en aquellos pacientes en los que haya fracasado el tratamiento con oxaliplatino e irinotec√°n y que no toleren irinotec√°n (7). Panitumumab (Vectibix¬ģ) est√° autorizado en pacientes con RAS no mutado, en primera l√≠nea en combinaci√≥n con FOLFOX y FOLFIRI, en segunda l√≠nea en combinaci√≥n con FOLFIRI en pacientes que han recibido primera l√≠nea con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (excepto irinotec√°n) y en monoterapia tras el fracaso de reg√≠menes de quimioterapia que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotec√°n (8). Bevacizumab (Avastin¬ģ) est√° autorizado en combinaci√≥n con quimioterapia basada en fluoropirimidinas para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma metast√°sico de colon o recto (9).

Aflibercept (Zaltrap¬ģ), en combinaci√≥n con FOLFIRI est√° autorizado en pacientes con CCRm, que es resistente o ha progresado despu√©s de un r√©gimen con oxaliplatino (10). Adem√°s se ha aprobado un quinto f√°rmaco biol√≥gico, regorafenib, para su uso en monoterapia. Regorafenib (Stivarga¬ģ) est√° autorizado en el tratamiento de pacientes adultos con CCRm que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichas terapias. Esto incluye quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y terapia anti-EGFR (11).

La segunda l√≠nea del c√°ncer de colon viene determinada por los f√°rmacos que se han usado en la primera l√≠nea, tanto en lo que se refiere a quimioterapia como a biol√≥gicos, as√≠ como por el estado mutacional RAS y la condici√≥n cl√≠nica. La terapia de segunda l√≠nea debe ofrecerse a pacientes con un estado funcional PS adecuado y con una funci√≥n de √≥rganos adecuada. Las opciones terap√©uticas en segunda l√≠nea tras una primera l√≠nea con fluoropirimidina y oxaliplatino, comprenden una fluoropirimidina m√°s irinotec√°n. A esta quimioterapia dependiendo de los f√°rmacos usados en primera l√≠nea y de la estrategia global del tratamiento, se podr√≠a a√Īadir un f√°rmaco anti-EGFR ‚Äďsi el tumor es RAS nativo- o un antiangiog√©nico. Por tanto, para centrar el caso que nos ocupa, los pacientes que han recibido en primera l√≠nea FOLFOX y bevacizumab, pueden recibir en segunda l√≠nea FOLFIRI sin un anticuerpo monoclonal asociado o FOLFIRI m√°s un f√°rmaco antiangiog√©nico (bevacizumab o aflibercept) y, en los pacientes con RAS nativo, un antiEGFR (cetuximab o panitumumab) asociado a FOLFIRI o irinotec√°n.

La variable más relevante de eficacia en esta población es la supervivencia global, aunque la supervivencia libre de progresión puede considerarse como alternativa y es un objetivo relevante. Se ha observado que un aumento en la SLP está fuertemente relacionado con un aumento en la supervivencia global en pacientes que recibieron quimioterapia (sin anticuerpos asociados) en primera línea de tratamiento (12).

En segunda línea, no hay un umbral de relevancia clínica aceptado.

RAMUCIRUMAB (CYRAMZA¬ģ)

Ramucirumab est√° indicado:

‚ÄĘEn combinaci√≥n con FOLFIRI (irinotecan, √°cido fol√≠nico y 5 fluorouracilo), para el tratamiento de pacientes adultos con c√°ncer colorrectal metast√°tico con progresi√≥n de la enfermedad durante o despu√©s del tratamiento con bevacizumab, oxaliplatino y fluoropirimidina.

‚ÄĘEn combinaci√≥n con paclitaxel para el tratamiento de pacientes adultos con c√°ncer g√°strico avanzado o adenocarcinoma de la uni√≥n gastroesof√°gica con progresi√≥n de la enfermedad tras quimioterapia previa con platino y fluoropirimidina.

‚ÄĘEn monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con c√°ncer g√°strico avanzado o adenocarcinoma de la uni√≥n gastroesof√°gica con progresi√≥n de la enfermedad tras quimioterapia previa con platino o fluoropirimidina, para quienes el tratamiento en combinaci√≥n con paclitaxel no es apropiado.

‚ÄĘRamucirumab en combinaci√≥n con docetaxel para el tratamiento de pacientes adultos con c√°ncer de pulm√≥n no microc√≠tico localmente avanzado o metast√°sico con progresi√≥n de la enfermedad tras quimioterapia basada en platino.

La dosis recomendada de ramucirumab en pacientes con CCR metast√°sico es 8 mg/kg d√≠a 1 cada dos semanas administrado en infusi√≥n intravenosa, antes de la administraci√≥n de FOLFIRI. El paciente debe disponer de un hemograma completo antes de la administraci√≥n de quimioterapia. Adem√°s debe cumplir los criterios para recibir FOLFIRI (neutr√≥filos ‚Č• 1,5 x 109/L; plaquetas ‚Č• 100 x 109/L; y toxicidad digestiva relacionada con quimioterapia ‚ȧ grado 1). Se recomienda mantener el tratamiento hasta la progresi√≥n de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable.

Se recomienda premedicación con un antagonista H1 (como difenhidramina).

Ramucirumab 10 mg/ml se encuentra disponible como concentrado para solución para infusión.

Farmacología

Ramucirumab es un anticuerpo IgG1 monoclonal recombinante humano dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-2). Esa uni√≥n de ramucirumab a VEGFR-2 impide la interacci√≥n del receptor con otros ligandos activadores (VEGF-A, VEGF-C y VEGF-D), de tal manera que inhibe la ruta de se√Īalizaci√≥n de VEGFR-2, que es crucial en el mecanismo de angiog√©nesis. A diferencia de ramucirumab (que se une al receptor), bevacizumab y aflibercept act√ļan sobre los ligandos y regorafenib a nivel tirosin-kinasa.

No se dispone de un estudio de escalada de dosis en combinaci√≥n con FOLFIRI y se ha seleccionado la dosis de 8 mg/kg ‚Äďcomo en c√°ncer g√°strico- que podr√≠a no ser la dosis biol√≥gica √≥ptima. La PK de ramucirumab en pacientes con CCR es similar a la de otros tipos de c√°ncer. La farmacocin√©tica de irinotec√°n y la de su metabolito activo, SN-38, no se vieron afectadas cuando se administr√≥ junto con ramucirumab.

Es interesante se√Īalar que la eficacia de ramucirumab se correlacion√≥ con la exposici√≥n. La supervivencia mediana aument√≥ de 11,5 a 16,7 meses con los niveles m√°s bajos y m√°s altos de exposici√≥n a ramucirumab respectivamente. Esta relaci√≥n persisti√≥ tras ajustar por factores pron√≥sticos. Del mismo modo, la exposici√≥n al ramucirumab se correlacion√≥ con la neutropenia ‚Č• grado 3. Las dosis m√°s altas de ramucirumab podr√≠an ser m√°s eficaces, pero parecen incrementar la toxicidad de FOLFIRI (13).

Hay pocos datos en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no se pueden establecer recomendaciones. En pacientes con insuficiencia hep√°tica moderada no es necesario hacer reducciones de dosis, pero no hay datos para pacientes con insuficiencia hep√°tica grave (Child C). Hasta ahora no se han identificado biomarcadores predictivos de la actividad de ramucirumab.

Eficacia (13)

La eficacia de ramucirumab en CCRm se basa en el ensayo RAISE fase III internacional, multic√©ntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Es un ensayo dise√Īado para demostrar la superioridad de ramucirumab asociado a FOLFIRI en t√©rminos de SG en comparaci√≥n con placebo y FOLFIRI. La poblaci√≥n inclu√≠a pacientes con CCRm que hubieran progresado a una primera l√≠nea de quimioterapia con oxaliplatino, 5-fluorouracilo y bevacizumab. Los pacientes deb√≠an haber recibido un m√≠nimo de dos dosis de bevacizumab como parte del tratamiento de primera l√≠nea y adem√°s deb√≠an haber recibido al menos un ciclo con bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina (los tres f√°rmacos en el mismo ciclo).

Se excluyeron pacientes con met√°stasis cerebrales, tumores primarios de ap√©ndice, pacientes con ECOG ‚Č• 2, hipertensi√≥n no controlada, pacientes que hab√≠an sufrido un evento tromb√≥tico arterial o tromboemb√≥lico en los 12 meses previos, o hipertensi√≥n grado 4, proteinuria grado 3, eventos hemorr√°gicos grados 3 o 4 o perforaci√≥n intestinal con el tratamiento en primera l√≠nea. Se permiti√≥ la inclusi√≥n de pacientes con tumores KRAS nativo que no hubieran recibido anti-EGFR. El tratamiento experimental consist√≠a en la administraci√≥n de ramucirumab 8 mg/kg o placebo cada 2 semanas. El objetivo primario del estudio fue supervivencia global.

Se aleatorizaron 1072 pacientes 1:1, siendo la aleatorizaci√≥n estratificada por regi√≥n geogr√°fica, estatus KRAS y tiempo a la progresi√≥n desde el inicio de la primera l√≠nea (< y ‚Č• 6 meses). La mayor parte de la poblaci√≥n (44%) era procedente de Europa, la mitad de los casos ten√≠an un estatus de KRAS nativo y la mayor√≠a de los pacientes (76%) hab√≠a progresado m√°s de 6 meses despu√©s de haber iniciado la primera l√≠nea de tratamiento. En su mayor parte hab√≠an recibido tratamiento hasta la progresi√≥n de la enfermedad (mediana de tiempo desde la √ļltima dosis de bevacizumab a la progresi√≥n de 0,53 meses, rango 0,26‚Äď1,74). El 83% de los pacientes hab√≠an recibido bevacizumab en primera l√≠nea durante al menos 3 meses (18). El 60% de la poblaci√≥n era menor de 65 a√Īos, siendo la mediana de edad de 62 a√Īos (rango 21 a 87 a√Īos). La mediana de duraci√≥n del tratamiento fue similar en el grupo de ramucirumab y en el grupo que recibi√≥ placebo (20,4 [rango 2‚Äď167] vs. 18,3 [2-112] semanas), as√≠ como la mediana de infusiones recibidas (9 [1‚Äď69] vs. 8 [1-48]).

Ramucirumab en combinaci√≥n con FOLFIRI aument√≥ la supervivencia global (HR 0,844; IC 95% [0,730-0,976]; p= 0,0219) resultando en un aumento de la mediana de supervivencia de 1,6 meses (13,3 meses, IC 95%: 12,4 -14,5, vs. 11,7 meses, IC 95%: 10,8 ‚Äď 12,7). Este an√°lisis se realiz√≥ en la poblaci√≥n por intenci√≥n de tratamiento (ver figura 1).

Figura 1. Análisis de supervivencia global en el ensayo clínico pivotal de ramucirumab(13).



Se realizaron 33 an√°lisis de subgrupos, algunos de ellos solicitados por la EMA. Los an√°lisis pre-especificados no mostraron interacci√≥n en ninguno de los subgrupos estudiados, incluyendo, entre otros, el estado funcional del paciente, n√ļmero de met√°stasis y uso previo m√°s o menos prolongado de bevacizumab (13).

En cuanto a los objetivos secundarios del estudio, la supervivencia libre de progresi√≥n (SLP) fue significativamente superior (HR: 0,79, IC 95%: 0,70 ‚Äď 0,90; p=0,0005) en el brazo de ramucirumab, con una diferencia de medianas de 1,2 meses (5,7 [IC 95% 5,5-6,2]) en el grupo con ramucirumab frente a 4,5 [IC 95% 4,2-5,4] en el grupo con placebo). El efecto de ramucirumab fue consistente en todos los subgrupos. No hubo diferencias en la tasa de respuesta entre los dos brazos [Respuesta objetiva (respuesta completa + respuesta parcial) 13,4% (10,7 ‚Äď 16,6) vs. 12,5% (9,8 ‚Äď 15,6)]. En cuanto a la Calidad de vida, para la que se usaron las escalas EORTC QLQ-C30 Global Health Status, si bien la proporci√≥n de pacientes que permanecieron estables o mejoraron permaneci√≥ similar a partir de la segunda evaluaci√≥n en ambos brazos del estudio, los datos no fueron favorables al brazo de ramucirumab durante la primera evaluaci√≥n. El tiempo en empeorar 10 puntos la salud global desde el momento basal, fue un mes y medio m√°s corto en el brazo con ramucirumab [2,50 (IC 95%: 2,04 ‚Äď 2,99) vs 3,98 meses (IC 95%: 3,65 ‚Äď 4,83), HR: 1,32 (IC 95%: 1,13 - 1,54)].

Seguridad

Este análisis está muy condicionado por la población estudiada, que en su totalidad había sido ya expuesta a un fármaco anti- angiogénico y porque al ser una segunda línea no se puede esperar un tratamiento tan prolongado como en una primera línea. El perfil de seguridad de ramucirumab en el estudio RAISE reproduce el de los estudios previos en otras indicaciones y el de otros anti- angiogénicos.

En general se describe m√°s toxicidad en el brazo con ramucirumab, m√°s toxicidad grave y m√°s toxicidad que condicion√≥ la retirada de alg√ļn medicamento, aunque cabe se√Īalar que se redujo o suspendi√≥ con m√°s frecuencia la quimioterapia que ramucirumab. Adem√°s, no hubo m√°s muertes durante el tratamiento en el brazo experimental que en el brazo de quimioterapia.

Los acontecimientos adversos (de cualquier grado) más frecuentes con FOLFIRI-ramucirumab, fueron diarrea (59,7% vs. 51,3% en el grupo control), náusea (49,5% vs. 51,3% en el grupo control), fatiga (46,7% vs. 41,5% en el grupo control), anorexia (37,4% vs. 27,3% en el grupo control), neutropenia (35,5% vs. 24,8% en el grupo control) y trombocitopenia (14,6% vs 7,4% en el grupo control). La epistaxis (+19%, 33,5 vs 15,0%), hipertensión arterial (+17%, 25,7% vs. 8,5%), proteinuria (+12%, 16,8% vs 4,5%), edema periférico (+11%, 20,4 vs. 9,1%), estomatitis (30,8% vs 20,8%), anorexia y neutropenia (+10%) fueron más frecuentes en el brazo experimental y por tanto atribuibles a la adición de ramucirumab. El porcentaje de pacientes con hospitalización por neutropenia febril fue de 2,3% con ramucirumab y 1,5% con placebo. No hubo muertes por neutropenias. El 5,9% de pacientes tuvieron reacciones de cualquier grado relacionadas con la infusión (frente a 3,0% con placebo).

Los acontecimientos adversos‚Č• grado 3 y los acontecimientos adversos graves fueron num√©ricamente m√°s frecuentes (79% vs 62,3%; 35,7% vs 31,1%, respectivamente) con ramucirumab. La diferencia en la incidencia de acontecimientos adversos de grado 3 o superior entre el grupo ramucirumab-FOLFIRI y placebo-FOLFIRI fue para la neutropenia de +11 (21,7/11,2), para la hipertensi√≥n de +8 (10,8 vs. 2,8), para la proteinuria de +3 (2,8/0,2) y para la fatiga de +3 (7,9 vs. 5,1).

Tambi√©n fueron m√°s frecuentes con ramucirumab los acontecimientos adversos que conllevan la suspensi√≥n de alg√ļn tratamiento (ramucirumab/ placebo o alg√ļn componente de FOLFIRI) (29,1% vs 13,3%). Siendo la discontinuaci√≥n de ramucirumab o placebo del 3,6% vs. 1,3% y de FOLFIRI del 26,8 vs. 12,5%, respectivamente.

El porcentaje de acontecimientos adversos que acabaron en muerte fue similar entre ambos grupos (4,0% vs 3,6%). Las causas más frecuentes de eventos adversos de grado 5 (mortales) fueron trastornos gastrointestinales (10 casos en el grupo con ramucirumab y 4 en el grupo placebo), infecciones e infestaciones (4 y 3 casos) y trastornos cardíacos (1 y 6 casos).

En lo relativo a los acontecimientos adversos de clase cabe mencionar la hipertensi√≥n arterial (HTA) grado 3 o superior (10,8% vs 2,8%); perforaciones gastrointestinales de grado 3 o superior (1,7% vs 0,6%), f√≠stulas de cualquier grado (0,8% vs 0,4%) y complicaciones en cicatrizaci√≥n (1,3% vs 0,2%). Las infecciones fueron 37,4% con ramucirumab frente a 29,2% con placebo. Los episodios de sangrado (cualquier grado) fueron m√°s frecuentes con ramucirumab (43,9% vs 22,7%) y espec√≠ficamente los eventos hemorr√°gicos de origen digestivo (de cualquier grado 12,3% vs 6,8% y ‚Č• grado 3, 1,9% vs. 1,2%). No se analiz√≥ la frecuencia de disfon√≠a ni abscesos. Por otra parte, la frecuencia de tromboembolismos arteriales fue similar en ambos grupos (1,5% en ambos brazos). Adem√°s se describi√≥ hipoalbuminemia (de cualquier grado: 5,9% vs. 1,9%) y edema perif√©rico (de cualquier grado: 20,4% vs. 9,1%). La presencia de eritrodisestesia palmo-plantar no se hab√≠a comunicado con ramucirumab en los estudios previos, fue un 7% m√°s frecuente con la combinaci√≥n (12,9% vs 5,5%).

Las reacciones adversas más graves asociadas con el tratamiento con ramucirumab fueron la perforación gastrointestinal, la hemorragia gastrointestinal grave y los eventos tromboembólicos arteriales.

El 11% de pacientes tratados con ramucirumab abandonó el tratamiento por acontecimientos adversos (frente a 4,3% de pacientes tratados con placebo). Hubo también más reducciones de dosis y retrasos en la administración del tratamiento en el brazo de ramucirumab.

Las reacciones adversas que con mayor frecuencia han llevado a suspender alg√ļn f√°rmaco fueron neutropenia (12,5% vs. 5,3%), trombopenia (4,2% vs. 0,8%), diarrea (2,3% vs. 1,3%) y estomatitis (2,3% vs. 1,1%). La proteinuria fue la principal raz√≥n para suspender ramucirumab (1,5%).

Ramucirumab adem√°s de a√Īadir la toxicidad propia de un anti- angiog√©nico, aumenta la toxicidad de FOLFIRI.

DISCUSI√ďN

El ensayo RAISE es un ensayo positivo ya que alcanza su objetivo primario en diferencia estadísticamente significativa de supervivencia global, reforzada por un dato consistente de aumento estadísticamente significativo en la supervivencia libre de progresión. Sin embargo, ramucirumab no se ha comparado con otros fármacos antiangiogénicos disponibles, como bevacizumab o aflibercept, ni con la adición de anti-EGFR en pacientes candidatos a recibir este tratamiento. Además, el aumento estadísticamente significativo de SG resulta clínicamente limitado (1 mes y medio, con un HR superior a 0,8).
La poblaci√≥n incluida en el estudio RAISE, si bien corresponde al sesgo de selecci√≥n propio de los ensayos cl√≠nicos, no representa adecuadamente a la poblaci√≥n que llega a segunda l√≠nea en c√°ncer colorrectal, que tiene una edad media m√°s avanzada y un ECOG tambi√©n m√°s elevado. Los pacientes con ECOG ‚Č•2 fueron excluidos del ensayo pivotal, por tanto, se desconoce la eficacia y seguridad de ramucirumab en este subgrupo de pacientes. Cabe se√Īalar que no se han incluido tumores de ap√©ndice, que son tumores biol√≥gicamente diferentes, y son tumores raros que en la pr√°ctica cl√≠nica, en ausencia de datos de calidad, se tratan -especialmente en segunda l√≠nea- como el c√°ncer de colon.

Los objetivos del estudio son adecuados y el objetivo primario del estudio (SG) es sin duda el que es m√°s relevante cl√≠nicamente. La duraci√≥n de la primera l√≠nea del tratamiento es la esperada para un tratamiento con oxaliplatino-bevacizumab. Los resultados obtenidos con el estudio est√°n en l√≠nea con la hip√≥tesis planteada y con base a la cual se calcul√≥ el tama√Īo de la muestra. Se considera que la validez interna del estudio es adecuada (estudio aleatorizado y enmascaramiento adecuado).

Sin embargo hay diferentes aspectos que deben tomarse en consideración. Es discutible la inclusión de pacientes con tumores KRAS nativo en el ensayo, cuando en el momento de iniciar el reclutamiento del estudio ya se sabía que la combinación de FOLFIRI-anti-EGFR era superior a FOLFIRI. Lo que se pone de manifiesto tras analizar la evolución es que la mitad de los pacientes con KRAS nativo y por tanto candidatos a ese tratamiento (obviamente, en el momento actual habría que considerar además NRAS), no llegan a recibirlo en segunda línea de tratamiento (un 27% de los pacientes del estudio RAISE recibe un anticuerpo monoclonal anti-EGFR como línea de tratamiento posterior).

Hay que tener en cuenta que en este momento, se dispone de otros dos fármacos antiangiogénicos con eficacia en el mismo escenario. La tabla 1 resume los resultados de los ensayos disponibles en el momento actual en poblaciones pretratadas con oxaliplatino, fluoropirimidinas y bevacizumab. Aunque las poblaciones son diferentes en cuanto a las características basales y al tratamiento previo y asociado al anticuerpo monoclonal y no se pueden comparar los resultados de forma directa, resulta llamativa la extraordinaria similitud en los resultados. En este sentido cabe mencionar, que la población incluida en el RAISE es más homogénea que la incluida en el TML o en el VELOUR, lo que aumenta la validez interna del ensayo RAISE. El estudio VELOUR incluyó pacientes que habían recibido oxaliplatino en adyuvancia y el estudio TML incluyó en el análisis publicado, pacientes tratados con oxaliplatino en segunda línea. También hay que considerar que el ensayo EPIC con cetuximab no está analizado en la publicación por KRAS y la combinación fue irinotecán en monoterapia, en lugar de FOLFIRI (14). Posteriormente se han analizado los resultados para KRAS nativo, pero no se modifican sustancialmente las conclusiones (15). En los ensayos con antiangiogénicos el análisis se hizo por intención de tratar (16, 17), mientras que el ensayo de panitumumab se describe el análisis del subgrupo RAS nativo (18).

Tabla 1: Ensayos disponibles en poblaciones pretratadas con oxaliplatino, fluoropirimidinas y bevacizumab.

BRAZO EXPERIMENTAL

n

RR

SLP

SG

IRI + CETUXIMAB (14)

(Irinotecan se administró en monoterapia)

Fin reclutamiento 2006

1298

1:1

P<0;0001

16,4%

4,2%

HR 0,692 [0,617-0,776]; p‚ȧ0;0001

4,0 m

2,6 m

HR 0,975 [0,854-1,114]

10,7 m [9,6-11,3]

10,0 m [9,1-11,3]

IRI + CETUXIMAB (15)

(Irinotecan se administró en monoterapia)

Fin reclutamiento 2006

192

KRAS Wild type

Datos no disponibles

HR 0,773 [0,572-1,044]; p=0,0954

4,0 m

2,8 m

HR 1,28 [0,894-1,846];

p=0,1755

10,9 m

11,6 m

FOLFIRI + PANITUMUMAB (18)

(17%recibió bevacizumab)

Fin reclutamiento 2008

*Se analizarán los datos para población RAS nativo (19)

1186 (ITT)

421 (RAS)

15%

13%

HR 0,70 [0,54-0,91]; p=0,007

6,4 m [5,5-7,4]

4,6 m [3,7-5,6]

HR 0,81 [0,63-1,03] P=0,08

16,2 m

[14,5 - 19,7]

13,9 m [11,9 -

16]

FOLFIRI-- BEVACIZUMAB (17)

(incluyen pacientes con

FOLFOX)

Fin reclutamiento 2010

820 pts

1:1

5,4%

3,9%

HR 0,68 [0,59-0,78];

p< 0,0001

5,7 m [5,2-6,2]

4,1 m [3,7-4,4]

HR 0,81 [0,69-0,94]; p= 0,0062

11,2 m

[10,4-12,2]

9,8 m [8,9-10,7]

FOLFIRI- BEVACIZUMAB (20)

(solo pacientes pretratados con FOLFOX)

Fin reclutamiento 2010

343

5,5%

2,9%

HR 0,68 [0,55-0,85] p= 0,0005

6,2 m

4,2 m

HR 0,79 [0,62-1,00] p=0,0524

12 m

10 m

FOLFIRI- AFLIBERCEPT (16)

(solo el 30%recibió bevacizumab)

Fin reclutamiento 2010

1226

1:1

P < 0,001

19,8%

11,1%

HR 0,758 [0,661-0,869]; p< 0,0001

6,9 m [5,5-6,2]

4,7 m [4,2-5,4]

HR 0,817 [0,713-0,937]; p= 0,0032

13,5 m

[12,52-14,95]

12,06 m

[11,07-13,11]

FOLFIRI- AFLIBERCEPT (21)

(pacientes que habían recibido previamente bevacizumab)

373

No disponible

HR: 0,661 [0,399-1,095]

6,7 [4,76-8,74]

3,9 m [2,86-5,42]

HR: 0,862 [0,673‚Äď1,104]

12,5 m [10,8‚Äď15,5] versus 11,7 [9,8‚Äď13,8]

Nota: La presente tabla enumera datos de diversos estudios en esta situación, si bien sus poblaciones y resultados no son necesariamente comparables.

En cualquier caso, hay que hacer dos consideraciones al analizar los resultados en segunda línea. El primero es que la supervivencia esperable para un paciente con cáncer de colon metastásico ha ido aumentando a lo largo del tiempo y cuanto más reciente sea el estudio es posible que se alcance mayor supervivencia en ambos brazos (por los tratamientos disponibles). La segunda es que KRAS es además de un factor predictivo, un factor pronóstico y que los pacientes con KRAS nativo tienen una mejor evolución que los pacientes con tumores KRAS mutado.

En línea con el resto de ensayos con antiangiogénicos en CCRm, no se aporta ninguna evidencia con respecto a biomarcadores que permitan seleccionar a los pacientes que se beneficiarían del tratamiento.

Con respecto a los datos de seguridad, la poblaci√≥n que recibe ramucirumab presenta m√°s toxicidad. La proporci√≥n de pacientes que discontinu√≥ alg√ļn f√°rmaco del tratamiento debido a eventos adversos fue sustancialmente superior en el grupo que recibi√≥ el tratamiento experimental, aunque generalmente se discontinu√≥ FOLFIRI en lugar de ramucirumab. Es llamativo que el brazo con ramucirumab, tiene una mayor toxicidad t√≠pica de FOLFIRI y de hecho, se modifican las dosis de quimioterapia o incluso se suspende. Aunque los datos de farmacocin√©tica no revelan cambios en irinotecan ni en SN-38 por la adici√≥n de ramucirumab, parece claro que la combinaci√≥n aumenta la toxicidad de FOLFIRI. La epistaxis, hipertensi√≥n y proteinuria de cualquier grado y la proteinuria e hipertensi√≥n de grado 3 o superior fueron m√°s frecuentes en el grupo con ramucirumab que en el grupo control. Por otra parte, si bien la proporci√≥n de pacientes que permanecieron estables o mejoraron permaneci√≥ similar a partir de la segunda evaluaci√≥n en ambos brazos del estudio, los datos no fueron favorables al brazo de ramucirumab durante la primera evaluaci√≥n.

El tratamiento posterior estuvo equilibrado tanto en el porcentaje de pacientes que fue tratado tras discontinuar el tratamiento del estudio, como en el porcentaje de pacientes que recibió tratamiento sistémico con agentes biológicos y/o quimioterapia y no parece que pueda haber influido en la mejor supervivencia en el brazo con ramucirumab.

En resumen, los resultados de supervivencia global muestran un incremento estadísticamente significativo de 1,6 meses (objetivo primario), que es consistente con un incremento en la SLP de 1,2 meses. No se observan diferencias en la tasa de respuesta. Los resultados son negativos en relación a los datos de calidad de vida (objetivo secundario) en la evaluación del primer mes. La epistaxis, hipertensión y proteinuria de cualquier grado y la proteinuria e hipertensión de grado 3 o superior fueron más frecuentes en el grupo con ramucirumab que en el grupo control. Clínicamente, ramucirumab aumenta la toxicidad típica de FOLFIRI.

CONCLUSI√ďN

La adición de ramucirumab a un régimen de quimioterapia con FOLFIRI en segunda línea tras tratamiento con oxaliplatino, fluoropirimidina y bevacizumab, resulta en un incremento de la supervivencia global (objetivo primario del estudio) y de la supervivencia libre de progresión (objetivo secundario) que, aunque estadísticamente significativos, son modestos. No hubo mejora en la tasa de respuestas ni en la calidad de vida, que se vio afectada negativamente en los primeros ciclos del tratamiento.

El perfil de seguridad observado con ramucirumab está en línea con el descrito previamente con este fármaco utilizado en combinación con paclitaxel en cáncer gástrico. Los eventos adversos relacionados con la inhibición del eje VEGFR aumentan, siendo la hipertensión el evento adverso más notable. Por otra parte, la combinación ramucirumab + FOLFIRI conlleva un porcentaje mayor de eventos adversos de grado 3 o superior y de eventos adversos que llevan a la discontinuación del tratamiento. Además, se desconocen los efectos adversos de ramucirumab a largo plazo.

La adici√≥n de ramucirumab a un r√©gimen de quimioterapia con FOLFIRI en segunda l√≠nea tras tratamiento con oxaliplatino, fluoropirimidina y bevacizumab, no a√Īade ninguna ventaja sobre las opciones ya disponibles en la misma l√≠nea de tratamiento por lo que su incorporaci√≥n a la terap√©utica no parece a√Īadir ning√ļn beneficio.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La Direcci√≥n general de Cartera B√°sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci√≥n de no financiaci√≥n para ramucirumab (Cyramza¬ģ), en combinaci√≥n con FOLFIRI (irinotec√°n, √°cido fol√≠nico y 5-fluorouracilo), de pacientes adultos con c√°ncer colorrectal metast√°sico con progresi√≥n de la enfermedad durante o tras terapia previa con bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina.

ABREVIATURAS

BRAF: gen que codifica a la proteina B-Raf (serine/threonine- protein kinase B-Raf; en inglés).
CCR: c√°ncer colorrectal.
CCRm: cáncer colorrectal metastásico. CEA: Antígeno carcinoembrionario.
EGFR: (epidermal growth factor receptor) por sus siglas en inglés.
FOLFIRI: Irinotec√°n (180 mg/m2) en infusi√≥n de dos horas el d√≠a 1; leucovorin (√°c. fol√≠nico) (400 mg/m2) en infusi√≥n de dos horas el d√≠a 1; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m2) como dosis de ataque el d√≠a 1; luego, 5-FU (2.400‚Äď3.000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria administrada durante 46 horas cada dos semanas.
FOLFOX4: Oxaliplatino (85 mg/m2) en infusión de dos horas el primer día; leucovorin (ác. folínico) (200 mg/m2) en infusión de dos horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m2) como dosis de ataque; luego, 5-FU (600 mg/m2) mediante bomba ambulatoria administrada durante 22 horas los días 1 y 2 cada dos semanas.
KRAS: (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue; por su siglas en inglés;) oncogen implicado en la oncogénesis, supervivencia celular y angiogénesis.
LDH:Lactato deshidrogenasa. NRAS:Neuroblastoma rat sarcoma.
PIK3CA: (phosphatidinilinositol 3-kinase) por sus siglas en inglés. PK: Farmacocinética.
PTEN: (phosphatase and tensin homologue) por sus siglas en inglés. SLP: Supervivencia libre de progresión.
VEGF: (Vascular Endothelial Growth Factor; por sus siglas en inglés) factor de crecimiento endotelial vascular.
VEGFR: (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor; por sus siglas en inglés). Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular.
XELOX: Capecitabina oral (1.000 mg/m2) dos veces por día por 14 días, más oxaliplatino (130 mg/m2) el día 1 cada tres semanas.

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Ana Isabel Ruiz Casado

Servicio de Oncología Médica. Hospital Puerta de Hierro- Majadahonda. Madrid

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.