Cáncer colorrectal
Informe de Posicionamiento Terapéutico de trifluridina/ tipiracil hidrocloruro (Lonsurf®) en cáncer colorrectal


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de trifluridina/ tipiracil hidrocloruro (Lonsurf¬ģ) en c√°ncer colorrectal

IPT, 58/2016. V1

Fecha de publicación: 28 de noviembre de 2016†

El c√°ncer colorrectal (CCR) es el segundo c√°ncer m√°s frecuente en Europa, con una tasa de incidencia ajustada por edad de 46,3/ 100.000 habitantes en 2012 (1). En Espa√Īa, dicha tasa oscila entre 45-65 nuevos casos por cada 100.000 habitantes para hombres y en 24-36 casos por cada 100.000 habitantes para mujeres. En el a√Īo 2012, en Espa√Īa se diagnosticaron 32.240 nuevos casos de CCR. La mortalidad ajustada por edad oscila entre 17-26/ 100.000 y 8-12/ 100.000 habitantes, para hombres y mujeres, respectivamente (1-3).

La mayor√≠a de los pacientes con CCR son mayores de 60 a√Īos en el momento del diagn√≥stico, siendo infrecuente que se diagnostique en menores de 40 a√Īos.

Se han identificado algunos factores de riesgo relacionados con una mayor probabilidad de desarrollar CCR, como son: alimentación, obesidad, sedentarismo, tabaquismo, edad, antecedentes de pólipos colorrectales o de enfermedad inflamatoria intestinal y antecedentes familiares de CCR, entre otros.

A nivel histológico, el adenocarcinoma es el tipo más frecuente, llegando incluso a representar cerca del 95% de los CCR.

Con respecto al estadio, se estima que en el momento del diagnóstico inicial entre un 20-25% de los pacientes son diagnosticados con CCR metastásico, y que un 20-25% de los pacientes con CCR desarrollarán metástasis durante el tratamiento (4, 5).

La selecci√≥n del tratamiento para un paciente con CCR debe tener en cuenta varios factores, como son el estado general, las enfermedades concomitantes, el estadio y tipo de tumor, la tolerancia al tratamiento y los factores pron√≥sticos del paciente (son especialmente importantes en estadios avanzados, el estado funcional, el tipo de met√°stasis y la presencia de determinadas mutaciones). Las pautas de tratamiento se basan en el estadio de la enfermedad seg√ļn la clasificaci√≥n TNM (6). En los pacientes con estadio IV (M1), el tratamiento consiste en diferentes abordajes en funci√≥n de la resecabilidad del tumor primario y de las met√°stasis identificadas. Las opciones quir√ļrgica, farmacol√≥gica y radioter√°pica tambi√©n pueden ser consideradas desde un punto de vista paliativo.

De manera breve, entre las opciones farmacológicas el tratamiento quimioterapico para el CCR metastásico (CCRm) se basa en la combinación de una fluoropirimidina (5FU) con ácido folínico (LV) y oxaliplatino (FOLFOX) o irinotecán (FOLFIRI). La opción de capecitabina junto con oxaliplatino (XELOX) es utilizada en determinadas situaciones.

En los √ļltimos a√Īos han sido autorizados varios medicamentos biol√≥gicos que pueden ser administrados en combinaci√≥n con los esquemas de quimioterapia est√°ndar o en monoterapia en algunos casos. Cetuximab est√° autorizado en pacientes con RAS no mutado en combinaci√≥n con quimioterapia basada en irinotec√°n, en primera

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 8 de noviembre de 2016

línea en combinación con FOLFOX o FOLFIRI y en monoterapia en aquellos pacientes en los que haya fracasado el tratamiento con oxaliplatino e irinotecán y que no toleren irinotecán (7).

Panitumumab está autorizado en primera línea en pacientes con RAS no mutado en combinación con FOLFOX, en segunda línea en combinación con FOLFIRI en pacientes que han recibido primera línea con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (excepto irinotecán) y en monoterapia tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán (8).

Bevacizumab está autorizado en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma metastásico de colon o recto (9).

Aflibercept, en combinación con FOLFIRI está autorizado en pacientes con CCRm, que es resistente a o ha progresado después de un régimen con oxaliplatino (10).

Regorafenib est√° autorizado en el tratamiento de pacientes adultos con CCRm que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichos tratamientos (fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y terapia anti-EGFR) (11).

TRIFLURIDINA/TIPIRACIL HIDROCLORURO

(LONSURF¬ģ)

Trifluridina/ tipiracil est√° indicado en el tratamiento de pacientes adultos con c√°ncer colorrectal metast√°sico (CCRm) que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotec√°n, agentes anti-VEGF y agentes anti-EGFR. (12).
La dosis inicial recomendada de trifluridina/ tipiracil en adultos es de 35 mg/ m2/ dosis, vía oral, dos veces al día en los días 1 al 5 y días 8 al 12 de cada ciclo de 28 días. Se recomienda mantener el tratamiento mientras se observen beneficios clínicos o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve-moderada, hep√°tica leve o en mayores de 65 a√Īos.

Trifluridina/ tipiracil está disponible como comprimidos recubiertos con película de 15 mg/ 6,14 mg y 20 mg/ 8,19 mg.

No se recomienda el uso de trifluridina/ tipiracil en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada- grave ya que no hay datos clínicos en estos pacientes. La tolerabilidad y farmacocinética de trifluridina/ tipiracil en pacientes con tumores sólidos avanzados, con distintos grados de insuficiencia renal o hepática se evaluará en dos estudios en desarrollo (TO-TAS-102-107 y TO-TAS-102-106, respectivamente) (13).

Farmacología

Trifluridina/ tipiracil está compuesto por un antineoplásico análogo del nucleósido timidina, trifluridina y el inhibidor de la timidina fosforilasa (TPasa), tipiracil hidrocloruro (12).

Eficacia

La eficacia clínica y seguridad de trifluridina/ tipiracil fueron evaluadas en un estudio pivotal de Fase III internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (RECOURSE), en pacientes con cáncer CCRm previamente tratado. (14).

Adicionalmente, se realizó un estudio de soporte (fase II) en población japonesa con CCRm. (15).

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

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El estudio RECOURSE es un ensayo dise√Īado para demostrar la superioridad de TAS-102 asociado al mejor tratamiento de soporte (BSC) en t√©rminos de SG en comparaci√≥n con placebo y BSC. Los principales criterios de inclusi√≥n fueron: pacientes con CCRm (estadio IV; adenocarcinoma) confirmado a nivel histol√≥gico o citol√≥gico, estado funcional ECOG 0-1, con estatus KRAS determinado (mutado/ no-mutado), que presentaran progresi√≥n durante o dentro de los tres meses siguientes a la administraci√≥n del √ļltimo tratamiento. Los pacientes ten√≠an que haber recibido al menos dos reg√≠menes quimioter√°picos previos con fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotec√°n, un agente anti-VEGF (bevacizumab) y un agente anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) para CCR con KRAS no mutado.

Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a recibir trifluridina/ tipiracil (dosis inicial de 35 mg/ m2/dosis, dos veces al d√≠a durante los d√≠as 1-5 y 8-12 de cada ciclo, seguidos de 14 d√≠as de descanso (los ciclos se repet√≠an cada 4 semanas) o placebo, a√Īadidos al mejor tratamiento de soporte (BSC). Los pacientes continuaron la terapia hasta la progresi√≥n de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable. El dise√Īo del estudio no permit√≠a el cruce entre los grupos de tratamiento.

Tabla 1: Resultados de eficacia del estudio Fase III (RECOURSE)

Lonsurf m√°s BSC (N=534)

Placebo m√°s BSC (N=266)

Supervivencia Global

N√ļmero de muertes, N (%)

364 (68,2)

210 (78,9)

Mediana SG (meses)a [95% IC]b

7,1 [6,5; 7,8]

5,3 [4,6; 6,0]

Hazard ratio [95% IC]

0,68 [0,58; 0,81]

Valor de pc

< 0,0001 (unilateral y bilateral)

Supervivencia libre de progresión

N√ļmero de Progresi√≥n o Muerte, N (%)

472 (88,4)

251 (94,4)

Mediana SLP (meses)a[95% IC]b

2,0 [1,9; 2,1]

1,7 [1,7; 1,8]

Hazard ratio [95% IC]

0,48 [0,41; 0,57]

Valor de pc

<0,0001 (unilateral y bilateral)

aEstimación Kaplan-Meier

bMetodología de Brookmeyer y Crowley

cStratified log-rank test (strata: KRAS status, tiempo desde diagnóstico de la primera metástasis, region)

Los pacientes fueron estratificados en funci√≥n del estatus KRAS (mutado o no mutado), el tiempo desde el diagn√≥stico de la enfermedad metast√°sica (‚Č• 18 meses vs < 18 meses) y la regi√≥n geogr√°fica (Jap√≥n, Estados Unidos, Europa y Australia).

La variable principal de eficacia fue la SG, y las variables de eficacia de apoyo fueron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta global (TRG), la tasa de control de la enfermedad (TCE) y tiempo hasta alcanzar un estado funcional ECOG> 2. No se evaluó la calidad de vida.

En total se incluyeron 800 pacientes (534 aleatorizados a trifluridina/ tipiracil, y 266 a placebo). La mediana de edad era de 63 a√Īos (rango 27-82 a√Īos) con un 7,5% de pacientes mayores de 75 a√Īos, el 61% eran varones y todos ten√≠an un estado funcional basal ECOG de 0 o 1, el 56% ten√≠a ECOG 0). La localizaci√≥n primaria de la enfermedad era el colon (62%) o el recto (38%). Al entrar en el estudio, el estado del gen KRAS era de tipo mutado en el 51% de pacientes y no mutado en el 49% restante. El 22% de los pacientes hab√≠a recibido 3 l√≠neas previas, y el 60%, ‚Č• 4 l√≠neas de tratamiento).
Todos los pacientes habían recibido tratamiento previo con quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino, e irinotecán. Todos menos 1 paciente recibieron bevacizumab, y todos los pacientes con tumores KRAS tipo nativo menos 2 recibieron panitumumab o cetuximab. El 17% de los pacientes tratados con trifluridina/ tipiracil y el 20% del grupo placebo habían recibido regorafenib previamente.

Los 2 grupos de tratamiento eran comparables con respecto a las características demográficas y las características de la enfermedad al inicio del estudio.

La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio tenía función renal normal (57%), mientras que el 34% de pacientes presentó insuficiencia renal leve y el 9%, moderada.

La mediana de duraci√≥n del tratamiento fue de 6,7 semanas (rango 0,1 ‚Äď 78,0) en el grupo de pacientes que recibieron trifluridina/ tipiracil frente a 5,7 semanas (rango 0,1 ‚Äď 63,7) en el grupo placebo. Los pacientes en el grupo trifluridina/ tipiracil recibieron el 89% de la intensidad de dosis planeada y los del grupo placebo, el 94%.

Se realizó un análisis de la supervivencia global pre-especificado, una vez se produjeron un 72% (N=574) de eventos. Estos resultados de eficacia se presentan en la tabla 1 y figura 1 (12).

Stratified log-rank test (strata: KRAS status, tiempo desde diagnóstico de la primera metástasis,

region)

Figura 1 ‚Äď Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia global

(estudio RECOURSE)

Hazard ratio para muerte, 0,68 (95% IC, 0,58-0,81) P<0,0001

Meses desde la aleatorización

Pacientes en riesgo:

En el an√°lisis actualizado de supervivencia global, una vez se produjeron un 89% (N = 712) de eventos, trifluridina/ tipiracil demostr√≥ una ganancia en SG estad√≠sticamente significativa (hazard ratio [HR]: 0,69; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,59- 0,81; datos con fecha de corte 08-octubre-2014), con una mediana de SG de 7,2 meses (IC 95%: 6,6‚Äď7,8) frente a 5,2 meses (IC 95%: 4,6-5,9) para placebo. La tasa de supervivencia al a√Īo fue del 27,1% y 16,6%, respectivamente. (13).

Con respecto a las variables secundarias más relevantes, la SLP (evaluada por el investigador) mostró un HR= 0,48 (IC 95%: 0,41- 0,57), con unas medianas de SLP de 2,0 y 1,7 meses, para trifluridina/ tipiracil y placebo, respectivamente.

Los resultados de la TRG (evaluada por el investigador) no mostraron diferencias significativas entre ambos brazos de tratamiento [1,6% (8 respuestas parciales) vs 0,4%, para trifluridina/ tipiracil y placebo (1 respuesta completa), respectivamente]. La TCE fue significativamente mejor para los pacientes tratados con trifluridina/ tipiracil (44% vs 16,3%), con una diferencia entre grupos del 27,7% (IC 95%: 21,5-34,0, p< 0,0001). La mediana de tiempo hasta alcanzar un estado funcional ECOG ‚Č• 2 fue de 5,7 vs 4,0 meses; [HR: 0,66 (IC 95%: 0,56 -0,78)].

La eficacia de trifluridina/ tipiracil en términos de SG y SLP fue consistente en todos los subgrupos evaluados en el estudio pivotal. Los análisis pre-especificados no mostraron interacción en ninguno de los subgrupos estudiados, incluyendo los subgrupos definidos en los factores de estratificación (estado mutacional KRAS; tiempo entre el diagnóstico de enfermedad metastásica y la aleatorización; región geográfica y otros, como el uso o no previo de regorafenib).

El porcentaje de pacientes que recibió tratamiento sistémico tras progresión en el estudio fue similar en ambos grupos de tratamiento, siendo del 42% (el 32% de los pacientes recibió al menos un esquema tras el estudio y el 16% de los pacientes recibió regorafenib tras el estudio).

El estudio de soporte, fase II se realiz√≥ en poblaci√≥n japonesa con CCRm previamente tratada con ‚Č• 2 l√≠neas de quimioterapia, incluyendo fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotec√°n (15). Un total de 172 pacientes fueron aleatorizados (2:1) a recibir trifluridina/ tipiracil o placebo. La dosificaci√≥n de trifluridina/ tipiracil fue la misma que se utiliz√≥ posteriormente en el estudio pivotal. Los pacientes fueron estratificados seg√ļn el estado funcional ECOG (0 vs 1-2). La variable principal fue la SG y como variables secundarias se evaluaron la SLP, TRG y TCE. Las caracter√≠sticas basales de los pacientes fueron comparables en ambos grupos, a excepci√≥n del porcentaje de pacientes que hab√≠an recibido tratamiento adyuvante previo (48% y 26% en los tratados con trifluridina/ tipiracil y placebo, respectivamente). El 85% y 77% de los pacientes tratados con trifluridina/ tipiracil y placebo, respectivamente, hab√≠an recibido 3 o m√°s l√≠neas de tratamiento paliativo previo. El 80% de los pacientes recibieron bevacizumab previamente. El 63% de los pacientes ten√≠an ECOG 0.

La mediana de SG fue de 9,0 meses en el grupo trifluridina/tipiracil frente a 6,6 meses en el grupo placebo (HR 0,56; IC 95%: 0,39 ‚Äď 0,81). La mediana de SLP (determinada por un comit√© independiente) fue de 2,0 meses vs 1,0, respectivamente (HR 0,41; IC 95%: 0,28 ‚Äď 0,59) (15).

Seguridad

En el estudio RECOURSE, un total de 798 pacientes con CCRm recibieron al menos una dosis de trifluridina/ tipiracil (n=533) o placebo (n=265) (12-13).

El perfil general de seguridad de trifluridina/ tipiracil es concordante con el conocido para un an√°logo del nucle√≥sido timidina, con mielosupresi√≥n y toxicidad gastrointestinal como las reacciones adversas asociadas al medicamento (RAM) m√°s frecuentemente observadas. Dentro de las RAM m√°s frecuentes notificadas en el estudio RECOURSE, se encuentran: neutropenia [29% (20% ‚Č• Grado 3)], n√°useas [39% (1% ‚Č• Grado 3)], fatiga [25% (2% ‚Č• Grado 3)], anemia [32% (12% ‚Č• Grado 3)] y leucopenia [31% (12% ‚Č• Grado 3)]. La mayor√≠a de las RAM hematol√≥gicas fueron asintom√°ticas y se detectaron anal√≠ticamente.

Un 49% de los pacientes tratados con trifluridina/tipiracil presentaron una RAM de grado ‚Č• 3, en comparaci√≥n con aproximadamente 10% en los tratados con placebo.

Con respecto a las RAM graves, presentaron al menos una el 9,8% de los pacientes tratados con trifluridina/ tipiracil, frente al 0,6% de los pacientes en el grupo placebo. Las m√°s frecuentes fueron neutropenia febril y anemia. No se observ√≥ ning√ļn caso de s√≠ndrome palmo-plantar (efecto de clase farmacol√≥gica) de grado ‚Č• 3 en el grupo trifluridina/ tipiracil.

El 15% de los pacientes que recibieron trifluridina/ tipiracil tuvo al menos una reducci√≥n de la dosis del medicamento, en comparaci√≥n con el 1% en el grupo placebo. Las reacciones adversas que llevaron m√°s frecuentemente a la reducci√≥n de dosis en el grupo experimental fueron neutropenia (3,2%), anemia (2,1%), neutropenia febril (1,9%), descenso en el recuento de neutr√≥filos (1,9%), fatiga (1,5%) y diarrea (1,3%). Por otra parte, el 56% de los pacientes experiment√≥ un retraso de ‚Č• 4 d√≠as en el inicio de un ciclo con trifluridina/ tipiracil. El motivo de estos retrasos fueron principalmente neutropenia y anemia.

Las suspensiones de tratamiento motivadas por efectos adversos fueron en general bajas, con un 3,6% y 1,5%, en los tratados con trifluridina/ tipiracil y placebo, respectivamente. Las causas más frecuentes de suspensión en los tratados con trifluridina/ tipiracil fueron deterioro general de la salud (2,3%), fatiga (1,1%) y disnea (0,6%).

A continuación se describe brevemente algunas RAM consideradas de especial interés.

Mielosupresión

En el estudio RECOURSE, las alteraciones hematológicas, sobre todo anemia y neutropenia, fueron más frecuentes en los pacientes tratados con trifluridina/ tipiracil que en el grupo placebo (70,9% vs 15,5%).

Anemia como RAM se notificó más frecuentemente en los pacientes tratados con trifluridina/ tipiracil que en los tratados con placebo (32% vs 5%). En los tratados con trifluridina/ tipiracil, la anemia fue motivo de suspensión del tratamiento en 0,3% de los pacientes y un 16,9% de pacientes recibieron una transfusión para manejar dicho evento.

En general, aunque más frecuentes en los pacientes tratados con trifluridina/ tipiracil (28,7% vs < 1% en placebo), las neutropenias notificadas fueron manejables con ajustes/retrasos de dosis o retrasos del inicio del ciclo, junto con el uso de factores estimuladores de colonias (9,4% trifluridina/ tipiracil). La incidencia de neutropenia febril que resultó en hospitalización fue de 2,6% vs 0%, respectivamente. La neutropenia fue motivo de la suspensión del tratamiento en 0,2% de los pacientes tratados con trifluridina/ tipiracil.

Alteraciones gastrointestinales

Nauseas, diarrea y vómitos fueron notificados con más frecuencia en los pacientes tratados con trifluridina/ tipiracil (40%, 23,6% y 20,1%) que en placebo (11%, 9,1% y 4,5%). Casos de estomatitis considerados como relacionados con el tratamiento se notificaron en 7,1% de los tratados con trifluridina/ tipiracil, frente a 3% en placebo.

Infecciones

Las infecciones relacionadas con el tratamiento aparecieron más frecuentemente en los pacientes tratados con trifluridina/ tipiracil (73,7%) en comparación con aquellos que recibieron placebo (33,2%). Un total de 3 pacientes (0,5%) fallecieron a causa de infecciones relacionadas con el tratamiento (1 sepsis, 1 absceso hepático, 1 neumonía).

Proteinuria

En el ensayo cl√≠nico RECOURSE, se observ√≥ proteinuria (Grado ‚ȧ 2) relacionada con el tratamiento m√°s frecuentemente en los pacientes tratados con trifluridina/ tipiracil (4,1%) en comparaci√≥n con aquellos que recibieron placebo (1,9%), todos ellos de grado ‚ȧ 2 de gravedad.

Poblaciones especiales

Los pacientes de ‚Č• 65 a√Īos tratados con trifluridina/ tipiracil tuvieron una incidencia mayor de los siguientes eventos, en comparaci√≥n con los pacientes < 65 a√Īos: neutropenia de grado ‚Č• 3 (48% vs 30%), anemia de grado 3 (26% vs 12%), leucopenia de grado ‚Č• 3 (26% vs 18%) y trombocitopenia de grado ‚Č• 3 (9% vs 2%).

En relación a los pacientes con insuficiencia hepática leve, en el estudio RECOURSE no se observaron diferencias significativas con respecto a los pacientes con función hepática normal. No hay datos de seguridad en pacientes con insuficiencia hepática moderada ni grave.

La frecuencia de RAM fue similar entre los pacientes con funci√≥n renal normal o insuficiencia renal leve. Los pacientes con insuficiencia renal moderada notificaron una mayor incidencia de RAM (todos los grados y grado ‚Č• 3).

DISCUSI√ďN

En los √ļltimos a√Īos, los avances en el tratamiento del CCRm han conseguido aumentar de forma relevante la esperanza de vida de los pacientes, llegando a doblar la mediana de supervivencia desde los 12 meses en el a√Īo 2000 (16) hasta los 21-26 meses con algunos de los tratamientos autorizados recientemente (16-18). Sin embargo, en estadios avanzados de la enfermedad, los √ļltimos tratamientos de CCRm han demostrado una ganancia modesta (20).

En la actualidad, irinotec√°n u oxaliplatino, dentro de los reg√≠menes FOLFIRI y FOLFOX, son los tratamientos de elecci√≥n tanto en primera como segunda l√≠nea. Bevacizumab, a√Īadido a la quimioterapia basada en fluoropirimidina, junto con cetuximab y panitumumab (en pacientes con KRAS no mutado) son tambi√©n parte del arsenal terap√©utico com√ļnmente utilizado.

Las opciones terap√©uticas disponibles para pacientes que progresan tras dos l√≠neas de tratamiento son muy escasas, ya que hasta la fecha de elaboraci√≥n de este informe, regorafenib (Stivarga¬ģ), un f√°rmaco antitumoral oral que bloquea varias proteinquinasas (11), es el √ļnico medicamento indicado el tratamiento de CCRm tras el fracaso o ausencia de idoneidad a todas las terapias previamente mencionadas. Sin embargo, como se comentar√° m√°s adelante, regorafenib ha demostrado un efecto modesto sobre la supervivencia general, junto con una frecuencia de efectos adversos importante y sin mejoras claras en la calidad de vida del paciente.

La eficacia y seguridad de trifluridina/ tipiracil en pacientes con CCRm previamente tratados se ha evaluado en dos ensayos cl√≠nicos, el estudio pivotal RECOURSE y un ensayo fase II de soporte realizado en poblaci√≥n Japonesa. Ambos estudios son comparables en t√©rminos de dise√Īo, poblaci√≥n incluida y caracter√≠sticas basales, a excepci√≥n de la raza y la inclusi√≥n de pacientes con ECOG 2, un total de 4 en el estudio de fase II y ninguno en el pivotal. El n√ļmero de pacientes con ECOG 2 (n=4) es muy escaso para poder alcanzar una conclusi√≥n en t√©rminos de eficacia en este subgrupo de pacientes.

Actualmente hay un tercer ensayo en marcha, un ensayo aleatorizado, doble ciego (estudio TERRA, identificador en clinicaltrials.gov NCT01955837), en el que se estima tratar a 400 pacientes asiáticos que hayan recibido al menos 2 líneas de tratamiento para la enfermedad metastásica. La variable principal de este estudio es también la SG (21).

En el estudio RECOURSE, trifluridina/ tipiracil ha mostrado una ganancia en la mediana de la SG de 2 meses frente a placebo; esta ganancia en SG, aunque es estad√≠sticamente significativa, resulta modesta. No obstante, este resultado debe considerarse dentro de un contexto de, al menos, tercera l√≠nea de tratamiento, en el cual solo se disponen de unas pocas opciones de tratamiento con resultados similares. Los an√°lisis de subgrupos demuestran un beneficio consistente en la mayor√≠a de ellos, incluyendo los factores de estratificaci√≥n y todos los an√°lisis pre-especificados (demograf√≠a, regi√≥n, tiempo desde el diagn√≥stico, estado mutacional KRAS, caracter√≠sticas basales). Trifluridina/ tipiracil tambi√©n ha demostrado tener cierta actividad antitumoral, seg√ļn ponen de manifiesto las TRG y TCE. Sin embargo, dicha actividad parece ser modesta, tal y como sugieren la ganancia en SLP (0,3 meses en t√©rminos de mediana, evaluada por el investigador) y la ausencia de respuestas completas (junto con escasas respuestas parciales). En ese sentido, llama la atenci√≥n la proporci√≥n de pacientes con ‚Äúenfermedad estable‚ÄĚ (44% para trifluridina/ tipiracil, vs 16,3% placebo), con lo cual podr√≠a postularse que trifluridina/ tipiracil podr√≠a estar impidiendo de alguna forma el crecimiento acelerado del tumor, que es tan caracter√≠stico en fases avanzadas, y que es reflejado en la las tasas de control de la enfermedad mostradas en el estudio RECOURSE.
No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en el estudio pivotal en relación a las terapias recibidas tras finalizar el ensayo clínico.

En el ensayo RECOURSE no se evalu√≥ la calidad de vida, lo cual supone una limitaci√≥n, ya que es una variable relevante en pacientes en los que la expectativa de vida es corta. El perfil de seguridad caracterizado en el estudio RECOURSE es consistente con el esperable para un an√°logo de pirimidinas, con toxicidades hematol√≥gicas y gastrointestinales como las RAM m√°s frecuentemente notificadas. Es necesario destacar que, aunque la mitad de pacientes tratados con trifluridina/ tipiracil presentaron alguna toxicidad grado ‚Č• 3, √©stas parecen ser manejables y tienen una tolerabilidad aceptable, tal y como sugiere el bajo porcentaje de discontinuaciones (3,6%).

Con respecto al perfil cl√≠nico en las poblaciones especiales de inter√©s, en particular los ancianos, es necesario destacar que la poblaci√≥n incluida en el estudio RECOURSE fue relativamente joven, como sugiere la mediana de edad de 63 a√Īos, con un n√ļmero de pacientes ‚Č• 75 a√Īos limitado, lo cual se considera una limitaci√≥n ya que estos pacientes son una gran proporci√≥n de la poblaci√≥n diana. En los dos estudios realizados con trifluridina/ tipiracil no se incluy√≥ ning√ļn paciente mayor de 85 a√Īos.

Para poder posicionar trifluridina/ tipiracil en el tratamiento del CCRm previamente tratado, es necesario considerar las alternativas existentes. Hasta el momento de elaborarse este informe, el √ļnico medicamento autorizado como tratamiento del CCRm en la tercera o posteriores l√≠neas es regorafenib.

Regorafenib, como trifluridina/tipiracil, est√° autorizado en √ļltima l√≠nea de tratamiento del CCRm. La eficacia cl√≠nica y la seguridad de regorafenib se evaluaron en un estudio de fase III, multic√©ntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (CORRECT), en pacientes con CCRm que hubiesen progresado tras el fracaso a terapias est√°ndar. El objetivo primario de eficacia fue la SG. Los objetivos secundarios fueron la SLP, la tasa de respuesta tumoral objetiva y la TCE. En el estudio CORRECT se evalu√≥ calidad de vida mediante los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y EQ-5D (20).

Entre los 760 pacientes aleatorizados, la mediana de edad fue de 61 a√Īos, y todos ellos se encontraban en un estado funcional (PS) ECOG basal de 0 o 1. Se notific√≥ un PS ‚Č• 2 durante el tratamiento con regorafenib en el 11,4% de los pacientes. La mediana de la duraci√≥n del tratamiento y de la dosis diaria, as√≠ como la tasa de modificaci√≥n de la dosis y de reducci√≥n de la dosis fueron similares a las observadas en los pacientes tratados con placebo con un PS notificado ‚Č• 2 (8,3%). La mayor√≠a de los pacientes con PS ‚Č• 2 interrumpieron el tratamiento por progresi√≥n de enfermedad. La localizaci√≥n primaria de la enfermedad era el colon (65%), el recto (29%), o ambos (6%). Se notific√≥ la mutaci√≥n del gen KRAS en el 57% de los pacientes en el momento de su entrada en el estudio. La mayor√≠a de los pacientes (52%) hab√≠an recibido un m√°ximo de 3 l√≠neas de tratamiento previas para la enfermedad metast√°sica.

La adici√≥n de regorafenib al mejor tratamiento de soporte (m√°s placebo) gener√≥ un aumento de la supervivencia estad√≠sticamente significativo, aunque muy modesto desde un punto de vista cl√≠nico, con un HR de 0,774 (IC 95% (0,636; 0,942) y una mediana de la SG de 6,4 meses frente a 5,0 meses. Los resultados de SLP (seg√ļn investigador) con el 88% de los eventos requeridos, mostraron un HR=0,494 (IC 95% 0,42-0,58) con unas medianas de SLP de 1,9 y 1,7 meses, respectivamente. Los resultados de la TRG (evaluada por el investigador) no mostraron diferencias significativas entre los dos brazos de tratamiento (1% vs 0,4%, regorafenib y placebo, respectivamente). La TCE fue significativamente mejor para los pacientes tratados con regorafenib (41% vs 14,9%). No se observaron diferencias significativas en la calidad de vida entre ambos grupos de tratamiento (20). En resumen, regorafenib mostr√≥ un efecto marginal en el aumento de la SG, con una incidencia de reacciones adversas elevada y sin mejora en la calidad de vida del paciente.

La falta de datos comparativos directos entre trifluridina/ tipiracil y otros tratamientos activos representa una limitaci√≥n para poder caracterizar la eficacia relativa frente a las alternativas existentes en la actualidad, en particular regorafenib. A grandes rasgos, ambos medicamentos se evaluaron en una poblaci√≥n similar, con la excepci√≥n de las l√≠neas previas de tratamiento (61% de los pacientes del estudio con trifluridina/ tipiracil hab√≠an recibido ‚Č• 4 l√≠neas de tratamiento, frente al 48% de los pacientes del estudio CORRECT) y la representaci√≥n de poblaci√≥n asi√°tica (4% y 34% en los estudios CORRECT y RECOURSE, respectivamente). Ambos medicamentos presentan resultados modestos con respecto a la SG, sin grandes diferencias tampoco en las variables secundarias SLP y TCE. Adicionalmente, ambos presentan distintos mecanismos de acci√≥n y un perfil de seguridad, desde el punto de vista cualitativo, a priori diferente. En el caso de trifluridina/ tipiracil, la toxicidad observada es moderada y m√°s manejable, como sugiere el bajo porcentaje de discontinuaciones (3,6%).

CONCLUSI√ďN


En resumen, el tratamiento con trifluridina/ tipiracil en pacientes con CCRm previamente tratado con las terapias disponibles, resulta en una ganancia de 2 meses en la mediana de supervivencia frente a placebo (HR=0,69). Este beneficio, unido al peque√Īo retraso de 1,7 meses en la mediana del tiempo hasta deterioro del estado funcional (ECOG 2) y la ausencia de datos de calidad de vida, supone una relevancia cl√≠nica muy modesta. Asimismo, su uso se asocia a toxicidad moderada, principalmente hematol√≥gica (efecto de clase farmacol√≥gica), junto a fatiga y n√°useas.

Los datos en pacientes ‚Č• 75 a√Īos y en aquellos con ECOG ‚Č• 2 son limitados.

Teniendo en cuenta la carencia de opciones terapéuticas con un beneficio claramente relevante en el tratamiento del CCRm tras fracaso o no idoneidad de las terapias actualmente disponibles (fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán y anti-EGFR), la necesidad de tratamiento debe valorarse de forma individualizada, sopesando tanto las características del paciente (ECOG entre otros), como el perfil de eficacia/ seguridad de los tratamientos.

Trifluridina/ tipiracil, de manera similar a regorafenib, ha demostrado un efecto muy modesto en el aumento de la supervivencia global y sin aportar datos relativos a la calidad de vida del paciente, si bien trifluridina/ tipiracil presenta un perfil de seguridad diferente, con una toxicidad moderada y a priori manejable, como sugiere el bajo porcentaje de discontinuaciones (3,6%).

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Una vez evaluada la relaci√≥n coste/ eficacia incremental de trifluridina/ tipiracil, as√≠ como el impacto presupuestario que supone su introducci√≥n en terap√©utica, no se considera necesario modificar el posicionamiento terap√©utico. La necesidad de tratamiento se deber√° valorar individualmente, seg√ļn las caracter√≠sticas cl√≠nicas del paciente (entre ellas ECOG 0-1).

GLOSARIO

EGFR (epidermal growth factor receptor; por sus siglas en inglés):
receptor del factor de crecimiento epidérmico.
FOLFIRI: Irinotec√°n (180 mg/m2) en infusi√≥n de dos horas el d√≠a 1; leucovorin (√°c. fol√≠nico) (400 mg/ m2) en infusi√≥n de dos horas el d√≠a 1; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/ m2) como dosis de ataque el d√≠a 1; luego, 5-FU (2.400‚Äď3.000 mg/ m2) mediante bomba ambulatoria administrada durante 46 horas cada dos semanas FOLFOX: Oxaliplatino (85 mg/ m2) en infusi√≥n de dos horas el primer d√≠a; leucovorin (√°c. fol√≠nico) (200 mg/ m2) en infusi√≥n de dos horas los d√≠as 1 y 2; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/ m2) como dosis de ataque; luego, 5-FU (600 mg/ m2) mediante bomba ambulatoria administrada durante 22 horas los d√≠as 1 y 2 cada dos semanas.
KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue; por sus siglas en inglés;): oncogen implicado en la oncogénesis, supervivencia celular y angiogénesis.
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor; por sus siglas en inglés): factor de crecimiento endotelial vascular.
XELOX: Capecitabina oral (1.000 mg/ m2) dos veces por día por 14 días, más oxaliplatino (130 mg/ m2) el día 1 cada tres semanas.

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    https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01955837?term=terra+and+tas+102+and+colorectal+cancer&rank=1.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Comunidad Autónoma de Castilla La Mancha

Concepción Payares Herrera

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.