Aspergilosis invasora y mucormicosis
Informe de Posicionamiento Terapéutico de isavuconazol (Cresemba®) en el tratamiento de la aspergilosis invasora y la mucormicosis


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de isavuconazol (Cresemba¬ģ) en el tratamiento de la aspergilosis invasora y la mucormicosis

IPT, 55/2016

Versión 1

Fecha de publicación: 21 de noviembre de 2016†

Las infecciones f√ļngicas invasoras (IFIs) afectan sobre todo a pacientes inmunodeprimidos causando una importante morbilidad y mortalidad (1). Aunque cuantitativamente la infecci√≥n invasiva por Candida es la principal IFI, las infecciones causadas por hongos filamentosos oportunistas son particularmente importantes en pacientes muy inmunodeprimidos. La aspergilosis invasora y la mucormicosis son las IFIs eminentemente pulmonares causadas por hongos filamentosos oportunistas ambientales m√°s frecuentes (2, 3).

La aspergilosis invasora es particularmente frecuente, aunque no exclusiva de esta poblaci√≥n, en pacientes con determinadas hemopat√≠as malignas (LAM) y receptores de trasplante alog√©nico de progenitores hematopoy√©ticos (TPH), poblaci√≥n en la que dicha entidad es la primera causa de IFI (1, 4). La aspergilosis invasora afecta principalmente al pulm√≥n aunque potencialmente puede haber diseminaci√≥n a casi cualquier √≥rgano en pacientes profundamente inmunodeprimidos. La mayor√≠a de casos de aspergilosis invasora est√°n causados por Aspergillus fumigatus mientras que la presencia de otras especies relevantes como A. terreus, A. flavus, y A. niger es menos frecuente en Espa√Īa. Hay un aumento en el aislamiento de cepas de A. fumigatus resistentes a azoles; si bien es cierto que este problema parece ser m√°s relevante en el norte de Europa; datos provenientes de hospitales espa√Īoles demuestran una baja tasa de cepas resistentes (5, 6).

La aspergilosis invasora es una enfermedad mortal si el paciente no recibe tratamiento antif√ļngico efectivo o si se retrasa su instauraci√≥n. De acuerdo a las recomendaciones de la SEIMC (Sociedad Espa√Īola de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog√≠a Cl√≠nica) publicadas en 2011 y las recomendaciones de la IDSA (Infectious Diseases Society of America) publicadas en 2016, voriconazol es el f√°rmaco de elecci√≥n para su tratamiento, representando la anfotericina B liposomal una alternativa de tratamiento (7, 8).

La mucormicosis es una infecci√≥n menos frecuente pero con una importante mortalidad asociada (9). La diabetes descompensada ha sido, hist√≥ricamente, el principal factor de riesgo para desarrollar la infecci√≥n, aunque series recientes muestran un incremento en el n√ļmero de casos con afectaci√≥n pulmonar en enfermos inmunodeprimidos y con afectaci√≥n cut√°nea en aquellos con la inmunidad intacta (10). Las especies de los g√©neros Rhizopus y Lichtheimia son las que con m√°s frecuencia se a√≠slan en pacientes con mucormicosis.

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 11 de octubre de 2016

No existen ensayos cl√≠nicos comparativos evaluando estrategias terap√©uticas de la mucormicosis; las gu√≠as de la ESCMID (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) recomiendan tratamiento antif√ļngico de manera urgente y el desbridamiento quir√ļrgico extenso puesto que esta aproximaci√≥n se correlaciona con un mejor pron√≥stico del paciente con mucormicosis (11). Anfotericina B liposomal es el √ļnico f√°rmaco de elecci√≥n autorizado como tratamiento, la anfotericina B deoxicolato no se recomienda en la actualidad por su elevada toxicidad; posaconazol est√° recomendado como tratamiento de rescate, si bien no dispone de indicaci√≥n en el tratamiento de mucormicosis (12).

Teniendo en cuenta estos aspectos, el tratamiento de la aspergilosis invasora y la mucormicosis presentan a√ļn necesidades m√©dicas no cubiertas.

ISAVUCONAZOL (CRESEMBA¬ģ) (13)

Isavuconazol (Cresemba¬ģ) ha sido autorizado en pacientes adultos para el tratamiento de:

‚ÄĘLa aspergilosis invasora.

‚ÄĘLa mucormicosis en pacientes para los que la anfotericina B no es apropiada.

Debido a la baja frecuencia de estas infecciones, isavuconazol fue designado como f√°rmaco ‚Äėhu√©rfano‚Äô el 4 de junio de 2014 (para mucormicosis) y el 4 julio de 2014 (para aspergilosis).

Isavuconazol (BAL4815) es el componente activo del prof√°rmaco soluble sulfato de isavuconazonio (BAL8557) que se transforma en la mol√©cula activa a trav√©s de las esterasas plasm√°ticas. Isavuconazol est√° disponible como polvo para formulaci√≥n intravenosa as√≠ como en c√°psulas orales, en ambos casos como sulfato de isavuconazonio. Las c√°psulas contienen 186,3 mg de sulfato de isavuconazonio equivalentes a 100 mg de isavuconazol, y los viales vienen con 372,6 mg de sulfato de isavuconazonio que equivalen a 200 mg de isavuconazol. La posolog√≠a del f√°rmaco recomendada, tanto para la formulaci√≥n oral como la intravenosa, consiste en la administraci√≥n de 6 dosis de carga (200 mg de isavuconazol / 8 h los dos primeros d√≠as) seguido de una dosis de mantenimiento de una √ļnica dosis de 200 mg diarios (14). La duraci√≥n del tratamiento depende de la respuesta cl√≠nica del paciente, aunque los tratamientos con duraci√≥n superior a seis meses deben ser cuidadosamente evaluados.

Farmacología

Isavuconazol es un f√°rmaco que pertenece a la familia de los azoles, concretamente es un triazol.

Farmacodinamia

Del mismo modo que el resto de los triazoles, su mecanismo de acci√≥n consiste en la inhibici√≥n del enzima 14-alfa-lanosterol- desmetilasa, actividad que resulta en una depleci√≥n del ergosterol de la membrana celular del hongo. Isavuconazol presenta un amplio espectro de actividad antif√ļngica con una elevada actividad in vitro frente a la mayor√≠a de especies de Candida, Cryptococcus, y Aspergillus; isavuconazol presenta moderada actividad frente a Mucorales (15, 16). Isavuconazol tiene actividad frente a otras levaduras y hongos filamentosos de relevancia cl√≠nica. Isavuconazol presenta resistencia cruzada con voriconazol en el caso de Aspergillus fumigatus (17) y resistencia cruzada con el resto de triazoles para el caso de Candida spp (18).

Farmacocinética

Isavuconazol presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas (>99%) y un elevado volumen de distribución. Presenta una absorción oral rápida y una biodisponibilidad del 98% que no se veafectada por la ingestión de comida o el pH gástrico (19, 20). Presenta un metabolismo hepático lento mediado por el enzima CYP3A4 y CYP3A5 y una excreción urinaria baja; su semivida plasmática es de 100-130 horas, y para alcanzar niveles plasmáticos elevados de manera rápida se administran dosis de carga. Debido a la alta biodisponibilidad de la formulación oral, la terapia secuencial de la vía intravenosa a la oral es recomendable si el estado del paciente lo permite. No se requiere ajuste de dosis en función de la edad, función renal ni en pacientes con hepatopatía moderada o leve, aunque no se han realizado estudios en pacientes con hepatopatía severa (Child-Pugh C) (21).

Datos de un estudio fase II en pacientes neutrop√©nicos mostraron una variabilidad inter-paciente tanto en la Cmax(27,9-35,6%) como en el √°rea bajo la curva (17,3-37,2-%) (22). El estudi√≥ concluy√≥ que no se puede asumir una proporci√≥n lineal entre niveles s√©ricos y dosis administrada, si bien (n=23) el escaso n√ļmero de pacientes incluidos hacen necesario m√°s estudios para aclarar este aspecto.

Eficacia

La evidencia científica disponible hasta el momento sobre la eficacia de isavuconazol para el tratamiento de la aspergilosis y para la mucormicosis proviene de dos estudios pivotales: SECURE (14) y VITAL (23) respectivamente.
Aspergilosis invasora (estudio SECURE)

El estudio SECURE es un ensayo cl√≠nico doble ciego, multic√©ntrico que compar√≥ isavuconazol con voriconazol para el tratamiento de IFI causada por hongos filamentosos, mayoritariamente aspergilosis pulmonar invasora (14). Un total de 527 pacientes adultos (‚Č•18 a√Īos) con sospecha de IFI se estratificaron por regi√≥n geogr√°fica, trasplante alog√©nico de progenitores hematopoy√©ticos, o enfermedad maligna activa y fueron aleatorizados a recibir isavuconazol o voriconazol (1:1) de acuerdo a la siguiente dosificaci√≥n: isavuconazol (200 mg IV / 8 h en los d√≠as +1 y +2, seguidos de 200 mg IV u oral diarios) o voriconazol (6 mg/kg IV / 12 h el d√≠a +1, seguido de 4 mg/kg IV / 12 h el d√≠a +2, seguido de 4 mg/kg IV / 12 h o 200 mg oral / 12 h desde el d√≠a +3 en adelante). La mayor√≠a de los pacientes presentaban neoplasias hematol√≥gicas (84%), el 20% eran receptores de un TPH alog√©nico, y el 66% presentaban neutropenia al comienzo del tratamiento. Las categor√≠as diagn√≥sticas de los pacientes con IFI filamentosa fueron IFI probadas (n=65; 13%), IFI probables (n=207, 40%), IFI posible (n=208; 38%) de las cuales aproximadamente un 7% no eran aspergilosis invasoras.

El ensayo fue dise√Īado con un objetivo primario de no inferioridad para la mortalidad por cualquier causa a los 42 d√≠as desde la administraci√≥n de la primera dosis de tratamiento us√°ndose un margen de no inferioridad del 10% para la diferencia entre tratamientos. La mortalidad cruda a los 42 d√≠as de tratamiento fue del 19% en el brazo que recibi√≥ isavuconazol y 20% en el de voriconazol (l√≠mite superior del intervalo de confianza al 95% de la diferencia de 5,7%), concluy√©ndose la no inferioridad para isavuconazol. En cuanto a las variables secundarias, la respuesta global al tratamiento fue similar para el grupo que recibi√≥ isavuconazol y el que recibi√≥ voriconazol (respuesta completa de 35% vs 36%, respectivamente). La mortalidad analizada en el d√≠a 84 desde el inicio del tratamiento fue similar en ambos grupos.

Mucormicosis (estudio VITAL)

El estudio VITAL es un ensayo abierto de un √ļnico brazo en el que se incluyeron pacientes adultos (‚Č•18 a√Īos) con IFI causada por hongos infrecuentes, mayoritariamente mucormicosis. Los pacientes recibieron isavuconazol a una dosis de 200 mg (IV u oral) / 8 h - dosificaci√≥n similar a la del estudio SECURE - hasta la resoluci√≥n del cuadro, fallo terap√©utico, o hasta cumplir 180 d√≠as de tratamiento; los pacientes se compararon con un grupo control del registro FungiScope y que hab√≠an recibido anfotericina B. La variable principal fue la respuesta al tratamiento (completa o parcial). Se incluyeron un total de 37 pacientes con mucormicosis que recibieron isavuconazol una media de 84 d√≠as. La mortalidad cruda en el d√≠a 42 desde el inicio del tratamiento fue similar a la referida en el registro para pacientes tratados con anfotericina B: 33% (isavuconazol) vs. 39% (anfotericina B) (23).

Seguridad (24)

Los datos de seguridad de isavuconazol son limitados por su corta experiencia en cuanto a su uso clínico. Los pacientes que reciben isavuconazol pueden experimentar elevaciones en las enzimas hepáticas; raramente esto implica discontinuación del tratamiento aunque es conveniente monitorizar la función hepática. La infusión intravenosa debe durar no menos de una hora para minimizar la aparición de efectos adversos (hipotensión, dificultad respiratoria, mareos, náuseas y dolor de cabeza). Los pacientes que reciben isavuconazol pueden raramente experimentar reacciones adversas cutáneas graves, lo que obligaría a suspender el tratamiento en estos casos. Algunos individuos sanos han experimentado acortamientos del intervalo QT por lo que no se recomienda administrar isavuconazol en aquellos individuos con síndrome de QT corto familiar o aquellos que reciben otra medicación que acorte dicho intervalo. Datos provenientes de estudios en animales demuestran que isavuconazol puede ser teratógeno y no se recomienda usar durante el embarazo o lactancia, salvo en situaciones de embarazadas con IFI que ponga en riesgo su vida.

En el estudio SECURE no se observaron diferencias significativas entre la proporción de pacientes que presentaron acontecimientos adversos cuando recibieron isavuconazol (96%) o voriconazol (98%) (P=0,122). Sin embargo, los pacientes tratados con isavuconazol tuvieron una proporción significativamente menor de toxicidad hepato-biliar (9% vs 16%; P=0,016), ocular (15% vs 27%; P=0,002) y cutánea (33% vs 42%; P=0,037).

La proporción de pacientes con efectos adversos atribuibles al fármaco fue menor también en el grupo que recibió isavuconazol frente al que recibió voriconazol (42% vs 60%; P<0,001), de la misma manera que la proporción de pacientes que tuvieron que abandonar el tratamiento por toxicidad atribuible al fármaco fue menor en el grupo de isavuconazol comparado con el de voriconazol (14% vs 23%) (14). Estas diferencias significativas entre isavuconazol y voriconazol referentes a efectos adversos fueron consistentes con el análisis de subgrupos de pacientes en cuanto a la edad, sexo, raza, origen étnico y región geográfica, trasplante alogénico, enfermedad maligna activa, y neutropenia.

Se han descrito interacciones medicamentosas potenciales en pacientes que han recibido isavuconazol. Estas interacciones pueden afectar los niveles séricos/AUC de isavuconazol o de los fármacos con los que interacciona. Se recomienda no administrar isavuconazol junto con carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, nafcilina, ketoconazol, prednisona, altas dosis de ritonavir, efavirenz, etravirina, o pioglitazona. Se debe de monitorizar estrechamente el uso de los siguientes fármacos si se administran junto con isavuconazol: ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, micofenolato, alfentanilo, fentanilo, vincristina, vinblastina, ciclofosfamida, metformina, dabigatrán, indinavir, saquinavir, delavirdina, nevirapina, digoxina, aprepitant, y colchicina. A diferencia de otros azoles, la farmacocinética de isavuconazol no se afecta por el uso de inhibidores de la bomba de protones ni otros fármacos que alteren el pH gástrico como los antagonistas de los receptores H2.

S√≥lo existen datos de seguridad en pacientes adultos mayores de 18 a√Īos. Los datos provenientes de pacientes ancianos son limitados.

Se desconoce la seguridad del uso de isavuconazol en pacientes con hepatopatía severa por lo que se recomienda evitar el uso del mismo en pacientes con Child-Pugh clase C. Tampoco se cuenta con datos de seguridad en pacientes con tratamientos con una duración superior a la estudiada en los ensayos clínicos.

DISCUSI√ďN

Las IFIs causadas por Aspergillus o Mucorales a menudo afectan a pacientes con enfermedades de base graves, lo cual hace que en muchas ocasiones fallezcan por la falta de control de su enfermedad de base y no por la micosis invasora per se. Por tanto, a la hora de evaluar la eficacia del tratamiento antif√ļngico es necesario evaluar no s√≥lo la mortalidad como variable primaria sino tambi√©n variables secundarias (cualquier causa de mortalidad, respuesta micol√≥gica o radiol√≥gica, seguridad y tolerancia del f√°rmaco).

El mecanismo de acci√≥n de isavuconazol es similar al del resto de azoles y se basa en la inhibici√≥n de la s√≠ntesis de ergosterol, fen√≥meno que resulta t√≥xico para la c√©lula f√ļngica. Isavuconazol presenta un amplio espectro de actividad que cubre a la mayor√≠a de especies de Candida y Aspergillus spp. y una actividad moderada frente a los Mucorales. Se han descrito resistencias cruzadas entre isavuconazol y voriconazol en cepas de Aspergillus fumigatus con resistencia adquirida a azoles y con mutaciones en el gen cyp51A; el n√ļmero de cepas con estas caracter√≠sticas reportadas en Espa√Īa es muy limitado en la actualidad. Isavuconazol, al igual que el resto de triazoles, tiene una actividad in vitro marginal frente a Fusarium spp. y Scedosporium spp.; estas especies son causa infrecuente de micosis invasora en pacientes profundamente inmunodeprimidos y suponen un reto para el manejo cl√≠nico.

En el estudio SECURE (25) isavuconazol demostró no inferioridad con respecto a voriconazol en la mortalidad evaluada tras 42 y 84 días después de iniciarse el tratamiento. En relación a la seguridad, los pacientes tratados con isavuconazol presentaron una proporción significativamente menor de toxicidad hepato-biliar, ocular y cutánea que voriconazol. Voriconazol plantea algunos problemas de seguridad que no se han observado con isavuconazol (variabilidad de los niveles plasmáticos, toxicidad ocular o del sistema nervioso central, hepatotoxicidad, tumores cutáneos o fluorosis en tratamientos prolongados), si bien hay que destacar que la información de seguridad es limitada para isavuconazol, y no es descartable que alguno de estos efectos puedan observarse durante la comercialización. Voriconazol en su presentación intravenosa presenta una limitación de uso en pacientes con insuficiencia renal por la presencia del excipiente sulfobutil éter ciclodextrina. Sin embargo, la formulación intravenosa de isavuconazol no contiene este excipiente lo que facilita su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

El fármaco de elección de la mucormicosis invasora es la anfotericina B liposomal. Posaconazol, a pesar de no disponer de indicación autorizada, es una alternativa en pacientes en los que la anfotericina B fracasa o no es bien tolerada, y demostró una buena tolerabilidad en pacientes con micosis refractaria a otras terapias (25). Isavuconazol es también alternativa a la anfotericina B en este contexto.

Los efectos adversos atribuibles al uso de isavuconazol para el tratamiento de la mucormicosis (estudio VITAL) fueron similares a los reportados en el ensayo clínico para el tratamiento de la aspergilosis invasora. El espectro de actividad y las características farmacocinéticas de posaconazol e isavuconazol son muy parecidas por lo que a falta de más datos clínicos no se ve una clara ventaja de uno de los dos como mejor alternativa a anfotericina B liposomal para el tratamiento de rescate de la mucormicosis.

En resumen, para el tratamiento de la aspergilosis invasora, isavuconazol y voriconazol han demostrado una eficacia cl√≠nica similar, si bien isavuconazol parece mejor tolerado que voriconazol. Sin embargo, existen algunos aspectos que deben ser clarificados en el futuro: isavuconazol s√≥lo se ha estudiado en pacientes adultos mayores de 18 a√Īos, la mayor√≠a de los pacientes incluidos en el ensayo cl√≠nico presentaron hemopat√≠as malignas y otras poblaciones con riesgo de desarrollar aspergilosis (pacientes con EPOC) pr√°cticamente no han sido estudiadas, los pacientes con hepatopat√≠as o insuficiencia renal fueron excluidos del ensayo cl√≠nico SECURE, y la seguridad de su uso en terapias con duraciones superiores a los 45 d√≠as (tiempo medio de la terapia recibida en los pacientes enrolados en el estudio SECURE) debe ser evaluada. Por √ļltimo, se debe evaluar si el uso de isavuconazol requiere monitorizaci√≥n s√©rica de los pacientes.

Isavuconazol, adem√°s, es una alternativa a anfotericina B para el tratamiento de la mucormicosis.

CONCLUSI√ďN

Isavuconazol es una alternativa a voriconazol en el tratamiento de la aspergilosis invasora. Los resultados del ensayo clínico parecen sugerir un mejor perfil de seguridad para isavuconazol, aspecto que deberá confirmarse post- autorización.

Isavuconazol representa una alternativa junto con posaconazol en el tratamiento de la mucormicosis refractaria o intolerante a anfotericina B liposomal.

El uso de isavuconazol debe ser evaluado en funci√≥n del contexto cl√≠nico del paciente y el perfil de seguridad del f√°rmaco y el contexto epidemiol√≥gico de sensibilidades antif√ļngicas.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La elección entre isavuconazol y las alternativas se basará fundamentalmente en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

1. Azie N, Neofytos D, Pfaller M, Meier-Kriesche HU, Quan SP, Horn D. The PATH (Prospective Antifungal Therapy) Alliance(R) registry and invasive fungal infections: update 2012. Diagn Microbiol Infect Dis. 2012;73(4):293-300.
2. Montagna MT, Lovero G, Coretti C, Martinelli D, Delia M, De Giglio O, et al. SIMIFF study: Italian fungal registry of mold infections in hematological and non-hematological patients. Infection. 2014;42(1):141-51.
3. Slavin M, van Hal S, Sorrell TC, Lee A, Marriott DJ, Daveson K, et al. Invasive infections due to filamentous fungi other than Aspergillus: epidemiology and determinants of mortality. Clin Microbiol Infect. 2015; 21(5):490.
4. Guinea J, Torres-Narbona M, Gijon P, Munoz P, Pozo F, Pelaez T, et al. Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect. 2010;16(7):870-7.
5. Verweij PE, Chowdhary A, Melchers WJ, Meis JF. Azole Resistance in Aspergillus fumigatus: Can We Retain the Clinical Use of Mold-Active Antifungal Azoles? Clin Infect Dis. 2016;62(3):362-8.
6. Escribano P, Pelaez T, Munoz P, Bouza E, Guinea J. Is azole resistance in Aspergillus fumigatus a problem in Spain? Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(6):2815-20.
7. Patterson TF, Thompson GR, 3rd, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016; 63(4):e1-e60.
8. Fortun J, Carratala J, Gavalda J, Lizasoain M, Salavert M, de la Camara R, et al. Guidelines for the treatment of invasive fungal disease by Aspergillus spp. and other fungi issued by the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEIMC). 2011 Update. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(6):435-54.
9. Petrikkos G, Skiada A, Lortholary O, Roilides E, Walsh TJ, Kontoyiannis DP. Epidemiology and clinical manifestations of mucormycosis. Clin Infect Dis. 2012;54 Suppl 1:S23-34.
10. Skiada A, Pagano L, Groll A, Zimmerli S, Dupont B, Lagrou K, et al. Zygomycosis in Europe: analysis of 230 cases accrued by the registry of the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) Working Group on Zygomycosis between 2005 and 2007. Clin Microbiol Infect. 2011;17(12):1859-67.
11. Torres-Narbona M, Guinea J, Munoz P, Bouza E. Zygomycetes and zygomycosis in the new era of antifungal therapies. Rev Esp Quimioter. 2007;20(4):375-86.
12. Cornely OA, Arikan-Akdagli S, Dannaoui E, Groll AH, Lagrou K, Chakrabarti A, et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect. 2014;20 Suppl 3:5-26.
13. Ficha. T√©cnica Cresemba¬ģ disponible en:
 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002734/WC500196128.pdf. 2015.
14. Maertens JA, Raad, II, Marr KA, Patterson TF, Kontoyiannis DP, Cornely OA, et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised- controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2016;387(10020):760-9.
15. Guinea J, Pelaez T, Recio S, Torres-Narbona M, Bouza E. In Vitro Antifungal Activities of Isavuconazole (BAL4815), Voriconazole, and Fluconazole against 1,007 Isolates of Zygomycete, Candida, Aspergillus, Fusarium, and Scedosporium Species. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(4):1396-400.
16. Thompson GR, 3rd, Wiederhold NP. Isavuconazole: a comprehensive review of spectrum of activity of a new triazole. Mycopathologia. 2010;170(5):291-313.
17. Gregson L, Goodwin J, Johnson A, McEntee L, Moore CB, Richardson M, et al. In vitro susceptibility of Aspergillus fumigatus to isavuconazole: correlation with itraconazole, voriconazole, and posaconazole. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(11):5778-80.
18. Sanglard D, Coste AT. Activity of Isavuconazole and Other Azoles against Candida Clinical Isolates and Yeast Model Systems with Known Azole Resistance Mechanisms. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(1):229-38.
19. Schmitt-Hoffmann A, Roos B, Heep M, Schleimer M, Weidekamm E, Brown T, et al. Single-ascending-dose pharmacokinetics and safety of the novel broad-spectrum antifungal triazole BAL4815 after intravenous infusions (50, 100, and 200 milligrams) and oral administrations (100, 200, and 400 milligrams) of its prodrug, BAL8557, in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(1):279-85.
20. Schmitt-Hoffmann A, Roos B, Maares J, Heep M, Spickerman J, Weidekamm E, et al. Multiple-dose pharmacokinetics and safety of the new antifungal triazole BAL4815 after intravenous infusion and oral administration of its prodrug, BAL8557, in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(1):286-93.
21. Schmitt-Hoffmann A, Roos B, Spickermann J, Heep M, Peterfai E, Edwards DJ, et al. Effect of mild and moderate liver disease on the pharmacokinetics of isavuconazole after intravenous and oral administration of a single dose of the prodrug BAL8557. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(11):4885-90.
22. Cornely OA, Bohme A, Schmitt-Hoffmann A, Ullmann AJ. Safety and pharmacokinetics of isavuconazole as antifungal prophylaxis in acute myeloid leukemia patients with neutropenia: results of a phase 2, dose escalation study. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(4):2078-85.
23. Marty FM, Ostrosky-Zeichner L, Cornely OA, Mullane KM, Perfect JR, Thompson GR, 3rd, et al. Isavuconazole treatment for mucormycosis: a single-arm open-label trial and case-control analysis. Lancet Infect Dis. 2016.
24.EPAR. de Cresemba disponible en:
 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002734/WC500196131.pdf. 2015.
25. Raad, II, Graybill JR, Bustamante AB, Cornely OA, Gaona- Flores V, Afif C, et al. Safety of long-term oral posaconazole use in the treatment of refractory invasive fungal infections. Clin Infect Dis. 2006;42(12):1726-34.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Jes√ļs Guinea Ortega.

Servicio de Microbiolog√≠a Cl√≠nica y Enfermedades Infecciosas, Hospital General Universitario Gregorio Mara√Ī√≥n, Madrid.

Programa de Armonización Farmacoterapéutica del Servicio

Catal√°n de la Salud

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia, la Sociedad Espa√Īola de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog√≠a Cl√≠nica y la Sociedad Espa√Īola de Medicina Intensiva, Cr√≠tica y Unidades Coronarias han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.