Asma / EPOC
Informe de Posicionamiento Terapéutico de bromuro de aclidinio (Eklira Genuair®/Bretaris Genuair®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT/V1/15102012

INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO DE BROMURO DE ACLIDINIO (EKLIRA GENUAIR®/BRETARIS GENUAIR®)

Fecha de publicaci贸n: 18 de diciembre de 2012

La enfermedad pulmonar obstructiva cr贸nica (EPOC) es un trastorno pulmonar progresivo que se asocia a una morbilidad y mortalidad importante. Se estima que en Espa帽a la padece el 10,2% de la poblaci贸n de 40 a 80 a帽os (1) y causa 18.000 muertes anuales. El h谩bito tab谩quico es la causa principal de la EPOC. Los s铆ntomas incluyen dificultad para respirar, tos cr贸nica con expectoraci贸n e infecciones frecuentes.

El manejo de la EPOC se basa en un abordaje gradual de forma que los tratamientos tanto farmacol贸gicos como no farmacol贸gicos se a帽aden de forma progresiva en funci贸n de la gravedad de la enfermedad y el estado cl铆nico del paciente. El paso sin duda m谩s importante es el abandono del h谩bito tab谩quico. La base del tratamiento farmacol贸gico sintom谩tico en la EPOC estable son los medicamentos broncodilatadores (principalmente agonistas β2 o anticolin茅rgicos y menos frecuentemente teofilina) y mucol铆ticos. En casos m谩s graves se utilizan los agonistas 尾2 de larga duraci贸n (LABA) con o sin corticoides inhalados (CSI), de forma concomitante o bien en combinaci贸n (2). Los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 tambi茅n han mostrado tener un papel en la EPOC grave. La triple terapia con LABA, CSI y un anticolin茅rgico puede ser considerada tambi茅n una opci贸n de tratamiento en algunos pacientes. Con la excepci贸n de las metilxantinas y el roflumilast, todos los medicamentos se administran por v铆a inhalatoria.

Los anticolin茅rgicos inhalados se utilizan ampliamente desde hace a帽os. El bromuro de ipratropio (Atrovent®; Boehringer- Ingelheim) se autoriz贸 en Espa帽a en 1979, mientras que la primera autorizaci贸n de la combinaci贸n de ipratropio con salbutamol en Espa帽a (Combivent®; Boehringer-Ingelheim) data de 1997 (revocado en 2007). Posteriormente, en 2002, se autoriz贸 el bromuro de tiotropio (Spiriva; Boehringer-Ingelheim), indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los s铆ntomas en pacientes con EPOC.

BROMURO DEACLIDINIO(EKLIRA GENUAIR®/BRETARIS GENUAIR®)

Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® 322 microgramos polvo para inhalaci贸n contiene como principio activo el bromuro de aclidinio (c贸digo ATC R03BB05), un medicamento anticolin茅rgico de acci贸n prolongada que, administrado por v铆a inhalatoria, inhibe la broncoconstricci贸n inducida por la acetilcolina. Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® ha sido autorizado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para el alivio sintom谩tico en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva cr贸nica (3).

La posolog铆a recomendada (dosis liberada) es una inhalaci贸n de322 mcg de aclidinio (equivalentes a 375 mcg de bromuro de aclidinio) dos veces al d铆a. Esta dosis liberada se corresponde conuna dosis medida de 343 mcg de aclidinio (equivalentes a 400 mcgde bromuro de aclidinio). No se requiere ajuste de dosis en ancianos, insuficiencia renal o hep谩tica.

Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® es un inhalador de polvo seco, con un dispositivo de pl谩stico con indicador de dosis y pulsador verde dosificador, una unidad de almacenamiento del polvo para inhalaci贸n, y una boquilla con tapa protectora. Existen presentaciones de 30 y 60 dosis (15 d铆as o 1 mes de tratamiento, respectivamente).

Datos cl铆nicos

El programa de ensayos cl铆nicos de fase III (confirmatorios) con Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® incluy贸 un estudio aleatorizado de 6 meses de duraci贸n con 819 pacientes, de los cuales 269 fueron tratados con bromuro de aclidinio 400 mcg dos veces al d铆a, 277 pacientes recibieron la dosis de bromuro de aclidinio 200 mcg y 273 recibieron placebo, y un estudio aleatorizado de 3 meses de duraci贸n con 559 pacientes tratados. Previamente se hab铆an realizado dos estudios de b煤squeda de dosis controlados con placebo y con 2 broncodilatadores autorizados para el tratamiento sintom谩tico del EPOC (tiotropio y formoterol, respectivamente) (4,5).

Eficacia

Estudios principales. La eficacia se evalu贸 mediante pruebas de funci贸n pulmonar y variables sintom谩ticas, tales como la disnea, cuestionarios de salud espec铆ficos para EPOC, uso de medicaci贸n de rescate y ocurrencia de exacerbaciones. Asimismo, se evalu贸 la eficacia broncodilatadora en los estudios de extensi贸n a largo plazo durante un a帽o.

Broncodilataci贸n. En el estudio a 6 meses (M/34273/34), los pacientes tratados con bromuro de aclidinio dos veces al d铆a experimentaron una mejor铆a cl铆nica y estad铆sticamente significativa en su funci贸n pulmonar [medida con el volumen de espiraci贸n forzada en el primer segundo (VEF1) en el valor valle, como variable principal de eficacia, y en el pico de efecto como variable secundaria]. Se demostraron efectos m谩ximos broncodilatadores desde el primer d铆a de tratamiento y se mantuvieron durante los 6 meses de tratamiento. A los 6 meses, la mejor铆a media en el valor de VEF1pre-dosis (valor valle) comparada con placebo fue de 128 ml (IC95% = 85-170; p<0.0001) y de 209 ml (IC95% = 163-256) en el valor de VEF1en el valor pico obtenido durante las 3 primeras horas tras la administraci贸n. Se obtuvieron resultados similares en el estudio de 3 meses.

Estado de salud espec铆fico para la enfermedad y beneficios sintom谩ticos . Bromuro de aclidinio produjo mejor铆a cl铆nica significativa en la disnea [evaluada mediante el 鈥淭ransition Dyspnoea Index鈥 (TDI)] y en el estado de salud espec铆fico para la enfermedad (evaluado utilizando el 鈥淪t. George鈥檚 Respiratory Questionnaire鈥 (SGRQ)]. La tabla 1 muestra los resultados en el alivio sintom谩tico obtenido a los 6 meses de tratamiento.

Tratamiento

Mejor铆a sobre placebo

p-valor

Aclidinio

Placebo

Transition Dyspnoea Index

Porcentaje de pacientes que alcanzaron la DMCIa

56,9

45,5

1,68c

0,004

Cambio medio absoluto con respecto al valor basal

1,9

0,9

1.0 unidad

<0,001

St. George鈥檚 Respiratory Questionnaire

Porcentaje de pacientes que alcanzaron la DMCIa

57,3

41,0

1.87c

<0,001

Cambio medio absoluto con respecto al valor basal

-7,4

-2,8

- 4,6 unidades

<0,0001

Tabla 1. Comparaci贸n entre bromuro de aclidinio y placebo en el estado de salud espec铆fico para la enfermedad y otros s铆ntomas. (a). Diferencia m铆nima considerada cl铆nicamente importante (DMCI) de al menos una unidad de cambio (+1) en el TDI. (b). DMCI de al menos 4 unidades de cambio (鈥4) en el SGRQ. (c) Odds ratio, aumento en la probabilidad relativa de alcanzar la DMCI en comparaci贸n con placebo.

Los pacientes tratados con bromuro de aclidinio necesitaron menos medicaci贸n de rescate que los pacientes tratados con placebo (una reducci贸n de 0,95 puffs por d铆a a los 6 meses, p=0.005). Aclidinio tambi茅n mejor贸 los s铆ntomas diarios de EPOC (disnea, tos y producci贸n de esputo), as铆 como los s铆ntomas nocturnos y diurnos al despertar.

El an谩lisis global de los datos de eficacia de los dos estudios principales a 6 y 3 meses mostr贸 una reducci贸n significativa en la tasa de exacerbaciones moderadas a graves (que necesitan tratamiento con antibi贸ticos o esteroides, o que requieren hospitalizaci贸n) del aclidinio en comparaci贸n con placebo (tasa por paciente por a帽o: 0,31 versus 0,44, respectivamente; p =0,0149).

Estudios de soporte. Se compar贸 el bromuro de aclidinio400 mcg dos veces al d铆a con 18 mcg de tiotropio administrado una vez al d铆a en dos estudios de b煤squeda de dosis en 30 sujetos (estudio M/34273/23) y el bromuro de aclidinio 100 mcg, 200 mcg y 400 mcg dos veces al d铆a con formoterol 12 mcg dos veces al d铆a en 79 sujetos (estudio M/34273/29). Ambos estudios incluyeron tambi茅n una comparaci贸n con placebo. La variable principal de eficacia en ambos estudios fue el cambio con respecto al valor basal en el VEF1AUC0-12normalizado al d铆a 15.

En el estudio comparativo con tiotropio, los resultados de la variable principal, medida como funci贸n pulmonar, indican que el bromuro de aclidinio 400 mcg administrado dos veces al d铆a fue superior a placebo en el an谩lisis por intenci贸n de tratar (ITT, diferencia media: 221 ml; IC95%: 136 a 306 ml; p < 0,001) y por protocolo (PP, 271 ml; IC95%: 207 a 336 ml; p < 0,0001). No hubo diferencias significativas entre aclidinio y tiotropio ni en el an谩lisis ITT (-23 ml; IC95%: -108 a 51 ml; p = 0,5723) ni en el an谩lisis PP (+16 ml; IC95%: -0,047 a 0,079; p = 0,6074).

En el estudio comparativo con formoterol, los resultados de la variable principal en el an谩lisis por ITT medida como funci贸n pulmonar (VEF1 (L) AUC0-12normalizado), indican que, el bromuro de aclidinio, 400 mcg, administrado dos veces al d铆a fue superior a placebo (diferencia media: 208 ml; IC95%: 170 a 247 ml; p < 0,001), mientras que no hubo diferencias significativas entre aclidinio 400 mcg y formoterol 12 mcg dos veces al d铆a (-2 ml; IC95%: -40 a 37 ml; p = 0,9237).

Seguridad

Los efectos adversos m谩s frecuentemente notificados con bromuro de aclidinio han sido cefalea (6,6%) y nasofaringitis (5,5%). Otros efectos adversos frecuentes fueron sinusitis, tos y diarrea, mientras que fueron infrecuentes visi贸n borrosa, taquicardia, disfon铆a y sequedad bucal.

Se notificaron 14 muertes en los estudios con aclidinio (fecha de cierre de datos: 1 Nov 2010), cuatro de las cuales fueron muertes de origen cardiovascular (4). Otras causas de muerte incluyeron c谩ncer y sepsis. Ninguna de las muertes se relacion贸 con la medicaci贸n. Con una fecha de datos posterior el n煤mero de muertes totales es algo superior, de 17, debido a eventos ocurridos durante estudios de seguridad a largo plazo en curso (5)

Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® est谩 contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bromuro de aclidinio, atropina y derivados, incluyendo el ipratropio, oxitropio, o tiotropio, o a cualquiera de los excipientes del medicamento (ej. lactosa monohidrato).

Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® no debe utilizarse en asma, ya que no hay datos cl铆nicos en dicha indicaci贸n.

Al igual que con otros inhaladores, el medicamento puede causar broncoespasmo parad贸jico, en cuyo caso el tratamiento debe suspenderse y considerarse otras opciones terap茅uticas. El bromuro de aclidinio es un tratamiento broncodilatador de mantenimiento y no debe utilizarse como medicaci贸n de rescate en los episodios agudos de broncoespasmo. En el caso de producirse un cambio en la intensidad de los s铆ntomas de EPOC durante el tratamiento con aclidinio, se debe reevaluar al paciente y considerar un cambio de tratamiento.

El perfil de seguridad cardiovascular de bromuro de aclidinio se caracteriza por los efectos anticolin茅rgicos. Debe utilizarse con precauci贸n en pacientes con historia de infarto de miocardio reciente (en los 煤ltimos 6 meses), angina inestable, arritmia de nueva aparici贸n diagnosticada en los 煤ltimos 3 meses, u hospitalizaci贸n por insuficiencia cardiaca en los 煤ltimos 12 meses (clase funcional III y IV de la NYHA). Estos pacientes fueron excluidos de los ensayos cl铆nicos y estos procesos pueden verse agravados por el efecto anticolin茅rgico.

Se ha observado sequedad de boca con el tratamiento anticolin茅rgico, lo cual puede asociarse a largo plazo a la aparici贸n de caries dental. Debido a su actividad anticolin茅rgica,el bromuro de aclidinio debe utilizarse con precauci贸n en pacientes con hiperplasia prost谩tica sintom谩tica, obstrucci贸n del cuello vesical o glaucoma de 谩ngulo estrecho (incluso a pesar de que el contacto directo del medicamento con los ojos es muy improbable).

DISCUSI脫N Y COMPARACI脫N CON OTROS BRONCODILATADORES

Los estudios fase III compararon el bromuro de aclidinio con placebo, lo cual es aceptable de acuerdo a la gu铆a de investigaci贸n cl铆nica aplicable (6).

La comparaci贸n directa disponible de bromuro de aclidinio con otros anticolin茅rgicos proviene de dos estudios de fase II controlados con placebo y con 2 broncodilatadores autorizados para el tratamiento sintom谩tico del EPOC (tiotropio y formoterol, respectivamente). Dichos estudios no tuvieron suficiente poder estad铆stico para mostrar diferencias significativas en par谩metros de funci贸n pulmonar (VEF1) entre aclidinio y tiotropio o formoterol, aunque la diferencia de 23 ml entre aclidinio y tiotropio en el an谩lisis ITT sugieren que los efectos en esta variable son similares.

Existen actualmente en el mercado diversos anticolin茅rgicos inhalados autorizados para el tratamiento de la EPOC (tabla 2), incluyendo el broncodilatador de acci贸n corta bromuro de ipratropio, disponible en monoterapia (Atrovent; Boehringer- Ingelheim) que se administra cuatro veces al d铆a, o en combinaci贸n con salbutamol (Combiprasal; Aldo Uni贸n).

Medicamento

Principio activo

Posolog铆a

Acci贸n prolongada:

Eklira Genuair/Bretaris Genuair 322 microgramos polvo para inhalaci贸n

Bromuro de aclidinio

1 inhalaci贸n de 322 mcg de aclidinio (equivalente a una dosis medida de 400 mcg de bromuro deaclidinio) dos veces al d铆a.

Spiriva 18 microgramos, polvo para inhalaci贸n

Bromuro de tiotropio

1 inhalaci贸n del contenido de una c谩psula (18 mcg de bromuro de tiotropio) mediante el dispositivo HandiHaler, una vez al d铆a.

Acci贸n corta:

Atrovent 20 microgramos soluci贸n para inhalaci贸n en envase a presi贸n

Bromuro de ipratropio

2 inhalaciones (equivalente a 40 mcg de bromuro de ipratropio), cuatro veces al d铆a.

Tabla 2. Anticolin茅rgicos inhalados en monoterapia para el tratamiento de la EPOC

Los anticolin茅rgicos de acci贸n prolongada son m谩s efectivos en el mantenimiento del alivio de los s铆ntomas (2). El bromuro de tiotropio (Spiriva; Boehringer Ingelheim) es un anticolin茅rgico broncodilatador de acci贸n prolongada que se administra una vez al d铆a y est谩 autorizado para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC. El bromuro de aclidinio tambi茅n es un anticolin茅rgico broncodilatador de acci贸n prolongada. Sin embargo, necesita una administraci贸n 2 veces al d铆a, lo cual, por datos bibliogr谩ficos, podr铆a asociarse a un menor cumplimiento terap茅utico que la administraci贸n una vez al d铆a (7). Por otra parte, el inhalador Genuair parece presentar mayor facilidad de uso que otrosdispositivos (8), lo cual podr铆a asociarse hipot茅ticamente a un mejor cumplimiento terap茅utico. Dado que no existen estudios directos comparativos que eval煤en el cumplimiento terap茅utico con Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® dos veces al d铆a en comparaci贸n con Spiriva®, una vez al d铆a, no se pueden emitir conclusiones definitivas a este respecto.

Los efectos anticolin茅rgicos m谩s caracter铆sticos de este tipo de medicamentos incluyen sequedad de boca, estre帽imiento y retenci贸n urinaria. Se ha descrito un incremento potencial en el riesgo cardiovascular (ictus, muerte cardiovascular e infarto de miocardio) con tiotropio (9) que no se han visto confirmados en el m谩s reciente estudio UPLIFT (10). Se ha implementado un plan de farmacovigilancia para el medicamento como parte de la autorizaci贸n de comercializaci贸n (ver anexo II de la ficha t茅cnica) (3).

CONCLUSI脫N

Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® (bromuro de aclidinio) es un medicamento anticolin茅rgico de acci贸n prolongada para el tratamiento sintom谩tico en pacientes con EPOC que se administra dos veces al d铆a. Al igual que otros anticolin茅rgicos inhalados, Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® ha mostrado superioridad frente a placebo en el alivio de los s铆ntomas en pacientes con EPOC moderado/grave medido como funci贸n pulmonar y calidad de vida. Los datos disponibles no permiten concluir que existan diferencias cl铆nicas relevantes en eficacia, seguridad o cumplimiento terap茅utico con otros anticolin茅rgicos inhalados autorizados como el Spiriva® (bromuro de tiotropio), mientras que no hay datos comparativos con Atrovent® (bromuro de ipratropio).

IMPACTO EN EL SISTEMA

Durante el a帽o 2011 se consumieron en Espa帽a 3.902.073 envases de Spiriva® (bromuro de tiotropio) 18 microgramos, polvo para inhalaci贸n, por lo que se estima que habr铆a en nuestro pa铆s 320.720 pacientes tratados con dicho medicamento.

Con los datos actualmente disponibles, no es esperable que la introducci贸n de Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® en el mercado suponga un aumento en el consumo global de anticolin茅rgicos de acci贸n prolongada, ya que ambos medicamentos est谩n indicados para el mismo segmento de poblaci贸n sin que hasta el momento sea posible establecer diferencias significativas entre ambos. Por lo tanto, un buen indicador de seguimiento ante la hipot茅tica introducci贸n de Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® en el mercado ser铆a que la suma de DDD de Eklira Genuair®/Bretaris Genuair® mas Spiriva® no superaran de manera significativa las actuales de Spiriva®.

NOTIFICACI脫N DE REACCIONES ADVERSAS

Se recuerda a los profesionales sanitarios la necesidad de notificar las sospechas de reacciones adversas, en particular por tratarse de f谩rmacos de reciente comercializaci贸n. Todas las sospechas de reacciones adversas atribuidas al medicamento ser谩n notificadas a trav茅s de la tarjeta amarilla a los Centros de Farmacovigilancia de cada Comunidad Aut贸noma.

Para mayor informaci贸n sobre notificaci贸n de reacciones adversas, se puede consultar la web de la AEMPS:http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/d ocs/notificacion-SRA.pdf

REFERENCIAS

1. Miravitlles M, Soriano JB, Garc铆a-R铆o F, Mu帽oz L, Duran- Tauleria E, Sanchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009; 64: 863鈥8.

2. GOLD (Global Initiative for Obstructive Lung Diseases). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. 2011. Disponible en:http://www.goldcopd.org

3. Bretaris/Eklira. Ficha T茅cnica Autorizada. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002211/WC500132661.pdf

4 Bretaris/Eklira EPAR. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002211/WC500132663.pdf

5. FDA Briefing document. Pulmonary allergy drugs advisory committee meeting. February 23, 2012. NDA 202-450: aclidinium bromide for the long-term, maintenance treatment of bronchospasm associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), including chronic bronchitis and emphysema. Disponible en:http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM292620.pdf

6. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). EMA/CHMP/483572/2012. 1st September, 2012. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/08/WC500130880.pdf

7. Toy EL, Beaulieu NU, McHale JM, Welland TR, Plauschinat CA, Swensen A, et al. Treatment of COPD: relationships between daily dosing frequency, adherence, resource use, and costs. Respir Med. 2011; 105: 435-41

8. Van der Palen J, Ginko T, Kroker A, van der Valk P, Goosens M, Padulles L, et al. ERS Congress 2012. P贸ster: P2177. Disponible en:https://www.ersnetsecure.org/public/prg_congres.abstract?ww_i_presentation=57876

9. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008; 300: 1439-50.

10. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008; 359: 1543-54.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Antonio Bl谩zquez P茅rez.
Departamento de Medicamento de Uso Humano. Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid

Antonio G贸mez Outes.
Divisi贸n de Farmacolog铆a y Evaluaci贸n Cl铆nica. Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid

Concepci贸n Prieto Yerro.
Comit茅 de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA. Unidad CHMP de la Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid.

Arancha Sancho L贸pez.
Comit茅 de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA. Servicio de Farmacolog铆a Cl铆nica. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid.

Mar铆a Luisa Su谩rez Gea.
Jefe de Divisi贸n de Farmacolog铆a y Evaluaci贸n Cl铆nica. AgenciaEspa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid

Elisa Sulleiro Avenda帽o.
Unidad CHMP de la Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid.

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.