Asma / EPOC
Informe de Posicionamiento Terapéutico de indacaterol/ bromuro de glicopirronio (Ultibro Breezhaler®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO INDACATEROL-GLICOPIRRONIO- PT/V1/25022015

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de indacaterol/ bromuro de glicopirronio (Ultibro Breezhaler®)

Fecha de publicación: 26 de febrero de 2015

Fecha de corrección: 6 de marzo de 2015 (ver al final)

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un trastorno pulmonar progresivo que se caracteriza por una limitación crónica al flujo aéreo poco reversible y asociada a una reacción inflamatoria exagerada de las vías aéreas y del parénquima pulmonar frente a partículas o gases nocivos. El factor de riesgo más frecuente es el tabaquismo. Los síntomas incluyen dificultad para respirar, tos crónica, expectoración e infecciones frecuentes (1).

Se trata de una enfermedad que causa una gran morbimortalidad y que representa una importante carga econ√≥mica y social. Se estima que su prevalencia en la poblaci√≥n espa√Īola de 40 a 80 a√Īos es del10,2% (15,1% en hombres y 5,7% en mujeres) y causa 18.000 muertes al a√Īo (2).

El abandono del h√°bito tab√°quico es la primera medida en el abordaje terap√©utico de los pacientes con EPOC. El tratamiento farmacol√≥gico tiene como objetivos reducir los s√≠ntomas, disminuir la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones, mejorar el estado de salud y la tolerancia al ejercicio. Debe ser escalonado y progresivo seg√ļn la gravedad de la enfermedad y el estado cl√≠nico del paciente, as√≠ como su respuesta a los diversos tratamientos.

La base del tratamiento farmacol√≥gico de la EPOC estable son los broncodilatadores inhalados (agonistas ő≤2 o anticolin√©rgicos). En los pacientes que permanecen sintom√°ticos a pesar del tratamiento con broncodilatadores de acci√≥n corta se utilizan los agonistas ő≤2 de larga duraci√≥n (LABA) y los anticolin√©rgicos de larga duraci√≥n (LAMA), junto con o sin corticoides inhalados (CSI) en aquellos pacientes que presenten agudizaciones de forma frecuente.1 La asociaci√≥n de un LABA y un LAMA est√° indicada en algunas situaciones, tal y como recomienda la Gu√≠a GOLD 2014 (Global Iniciative for Chronic Obstructive Lung Disease):

  • Pacientes del grupo B (EPOC moderada, con un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) entre 50% y80% del valor predicho, bajo riesgo de exacerbaciones y s√≠ntomas acusados): como terapia alternativa al tratamiento con un √ļnico broncodilatador de acci√≥n larga: LABA o LAMA.
  • Pacientes del grupo C (EPOC grave, con un VEF1 entre 30% y50% del valor predicho, alto riesgo de exacerbaciones (‚Č•2 exacerbaciones al a√Īo) y s√≠ntomas moderados): como terapia alternativa cuando el tratamiento con un LABA y CSI o un LAMA en monoterapia no pueden lograr un control de la enfermedad.
  • Pacientes del grupo D (EPOC muy grave, con un VEF1 inferior al 30% del valor predicho, alto riesgo de exacerbaciones (‚Č•2) y s√≠ntomas acusados): como una opci√≥n de tratamiento en combinaci√≥n con CSI.

Tanto los LAMA como los LABA se vienen utilizando ampliamente desde hace a√Īos. Los primeros LABA comercializadosen Espa√Īa fueron salmeterol (en 1992) y formoterol (en 1997). Posteriormente, en enero de 2010 se autoriz√≥ indacaterol. Los LAMA disponibles son bromuro de tiotropio, (autorizado en 2002), y bromuro de aclidinio y bromuro de glicopirronio (ambos autorizados en octubre de 2012).

INDACATEROL /BROMURO DE GLICOPIRRONIO (ULTIBRO BREEZHALER®)

Ultibro Breezhaleres la primera combinación a dosis fija de unLABA y un LAMA que se autoriza.

Farmacología(3,4)

Ultibro Breezhaler® contiene indacaterol y bromuro de glicopirronio como principios activos. El bromuro de glicopirronio es un antagonista de alta afinidad por los receptores muscar√≠nicos que act√ļa bloqueando la acci√≥n broncoconstrictora de la acetilcolina en las c√©lulas del m√ļsculo liso de las v√≠as respiratorias, produciendo su dilataci√≥n. El indacaterol es un agonista de los adrenorreceptores ő≤2 que act√ļa estimulando la adenil-ciclasa intracelular (enzima que cataliza la conversi√≥n ATP en AMP c√≠clico), lo que produce un aumento de los niveles de AMP c√≠clico, dando lugar a la relajaci√≥n del m√ļsculo liso bronquial.

La indicación autorizada es el tratamiento broncodilatador de mantenimiento para el alivio de los síntomas en pacientes adultos con EPOC.

Sus efectos broncodilatadores fueron observados a los 5 minutos tras la administración de la primera dosis y se mantuvieron durante las siguientes 24 horas.

Se trata de un tratamiento broncodilatador a largo plazo que no debe utilizarse como medicación de rescate en los síntomas agudos de broncoespasmo.

No est√° indicado en el tratamiento del asma.

La posolog√≠a recomendada (dosis liberada) es una inhalaci√≥n de110 mcg de indacaterol maleato (equivalentes a 85 mcg de indacaterol) y 54 mcg de bromuro de glicopirronio (equivalentes a43 mcg de glicopirronio) una vez al d√≠a. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada ni en aqu√©llos con insuficiencia hep√°tica o renal de leve a moderada. Debe usarse con precauci√≥n en casos de insuficiencia hep√°tica grave y su administraci√≥n no est√° recomendada en pacientes con insuficiencia renal grave o querequieran di√°lisis, a no ser que el posible beneficio supere los riesgos. No se ha establecido su eficacia y seguridad en menores de18 a√Īos.

Eficacia

El programa de ensayos clínicos de fase III (confirmatorios) con indacaterol/bromuro de glicopirronio englobó un total de 5 ensayos clínicos (3 pivotales y 2 de soporte), en los que se incluyeron más de5.000 pacientes:

(1) Estudio pivotal aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y comparador activo (indacaterol 150 mcg una vez al día, glicopirronio 50 mcg una vez al día y tiotropio abierto 18 mcg una vez al día) de 26 semanas de duración (n=2144) (Estudio A2303) (5).

(2) Estudio pivotal aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con comparador activo (fluticasona/salmeterol 500/50 mcg dos veces al día) de 26 semanas (n=523) (Estudio A2313) (6).

(3) Estudio pivotal aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con comparador activo (glicopirronio50 mcg una vez al día y tiotropio 18 mcg abierto una vez al día), de64 semanas de duración (n=2224) en el que se estudiaron las exacerbaciones (Estudio A2304) (7).

(4) Estudio de soporte aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo de 52 semanas de duración (n=339), en el que se valoró principalmente la seguridad a largo plazo y la eficacia se midió de forma secundaria (Estudio A2307) (8).

(5) Estudio de soporte aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, cruzado controlado con placebo y tiotropio 18 mcg una vez al día como comparador activo, y una duración de tres semanas (n=85), en el que se estudió la tolerancia al ejercicio (Estudio A2305) (9).

En todos los estudios se incluyeron pacientes con EPOCmoderada (63,6% de los pacientes incluidos en el estudio A2303,80% de los pacientes incluidos en el estudio A2313 y 72% en el estudio A2307) y grave (36,14%, 20%, y 27% respectivamente),salvo en el ensayo de 64 semanas, en el que se incluyeron pacientescon EPOC grave (79% del total de los pacientes incluidos) y muy grave (20,9%), de acuerdo a la clasificaci√≥n espirom√©tricaestablecida por la gu√≠a GOLD 2008 . Durante el a√Īo anterior al estudio, el 76,2% de los pacientes hab√≠a experimentado una exacerbaci√≥n de moderada a grave que requiri√≥ tratamiento con antibi√≥ticos o corticosteroides y el 23,2%, al menos dosexacerbaciones de moderadas a graves que requirieron hospitalizaci√≥n.

La eficacia se evaluó mediante pruebas de función pulmonar y variables sintomáticas, tales como la disnea, cuestionarios de salud específicos para EPOC, uso de medicación de rescate y tasa de exacerbaciones. Asimismo, se evaluó el mantenimiento del efecto broncodilatador a largo plazo en el estudio de 52 semanas (10).

Efectos sobre la función pulmonar (Broncodilatación)

La función pulmonar se evaluó mediante la medida del VEF1 en el valor valle y VEF1 en el área bajo la curva de 0-12 horas (VEF1 AUC0-12), como variables principales de eficacia en los dos estudiospivotales de 26 semanas de duración.

La siguiente tabla muestra las diferencias en la broncodilatación a las 26 semanas cuando se comparó indacaterol/bromuro de glicopirronio con el resto de tratamientos:

Tabla 1. Diferencias medias de VEF1 (valor valle post-dosis, estudio A2303)

Tratamientos comparadosDiferencia media VEF1(valor valle) post-dosis
Indacaterol+Glicopirronio vs. Placebo200 ml (IC95%:170-240; p<0,001)*
Indacaterol+Glicopirronio vs. Indacaterol70 ml (IC95%: 50-100; p<0,001)*
Indacaterol+Glicopirronio vs. Glicopirronio90 ml (IC95%: 60-110; p<0,001)*
Indacaterol+Glicopirronio vs. Tiotropio**80 ml (IC 95%: 50-100; p<0,001)*

* Diferencias estadísticamente significativas; ** Tiotropio en régimen abierto

En un análisis post-hoc, la proporción de pacientes que alcanzó diferencias de al menos 100 ml para esta variable con respecto a los valores basales en los distintos grupos de tratamiento fue 64,3% en los pacientes tratados con la asociación indacaterol+glicopirronio,43,2% y 46,2%, en los pacientes tratados con glicopirronio e indacaterol en monoterapia, respectivamente, 46,6% en los que recibieron tiotropio y 18,9% en el grupo de tratamiento con placebo,(p<0,001).

La mejoría media en el valor VEF1 AUC0-12 a las 26 semanas comparada con fluticasona/salmeterol fue de 140 ml (IC95% = 100-170; p<0,001) (Estudio A2313).

Se realiz√≥ un an√°lisis post-hoc de la variable principal por subgrupos seg√ļn edad, g√©nero, raza, h√°bito tab√°quico, gravedad de la EPOC, uso basal de CSI y reversibilidad de la EPOC.

S√≥lo se encontraron diferencias en la magnitud del efecto en funci√≥n del grado de reversibilidad de la limitaci√≥n al flujo a√©reo: los pacientes con el menor grado de reversibilidad inicial (<5%) generalmente experimentaron una menor broncodilataci√≥n que los pacientes con un grado de reversibilidad inicial superior (‚Č•5%). A las 26 semanas, indacaterol/bromuro de glicopirronio produjo una mejor√≠a en VEF1 valor valle de 80 ml en pacientes con un grado menor de reversibilidad (<5%) (p=0,053) y de 220 ml en pacientes con un mayor grado de reversibilidad (‚Č•5%) (p<0,001) en comparaci√≥n con placebo (4).

Estos resultados fueron consistentes con los datos obtenidos en el estudio a largo plazo de 52 semanas de duración (Estudio A2307), en el que se evaluó la función pulmonar como una variable secundaria.

Resultados relacionados con sintomatología

Como variables secundarias en los estudios pivotales se valoraron resultados relacionados con sintomatología, como el índice transicional de disnea, la calidad de vida relacionada con la salud, la tolerancia al ejercicio y el uso de medicación de rescate.

También se estudió la tasa de ocurrencia de exacerbaciones(variable principal del estudio de 64 semanas).

Disnea

La asociaci√≥n indacaterol/bromuro de glicopirronio produjo una disminuci√≥n estad√≠sticamente significativa en el √ćndice Transicional de Disnea (TDI) de 1,09 puntos (p<0,001) en comparaci√≥n con placebo.

La diferencia mínima considerada clínicamente relevante para esta variable es una disminución de un punto en la puntuación total.

Cuando se comparó con tiotropio y con fluticasona/salmeterol, las diferencias fueron estadísticamente significativas, pero sin relevancia clínica: 0,51 (p=0,007) vs. tiotropio y 0,76 (p=0,003) vs fluticasona/salmeterol.

Sin embargo, un porcentaje superior de pacientes en tratamiento con indacaterol/bromuro de glicopirronio experimentó diferencias clínicamente relevantes para esta variable en comparación con tiotropio (68,1% indacaterol/bromuro de glicopirronio vs. 59,2% tiotropio, p=0,016) y fluticasona/salmeterol (65,1% indacaterol/bromuro de glicopirronio vs. 55,5% fluticasona/salmeterol, aunque en este caso sin significación estadística, p=0,088).

Indacaterol/bromuro de glicopirronio no mostró diferencias estadísticamente significativas para esta variable frente a indacaterol y bromuro de glicopirronio en monoterapia.

Calidad de vida

En la medida de calidad de vida relacionada con la salud valorada a través del Cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ) (11), indacaterol/bromuro de glicopirronio mostró una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación total a las 26 semanas en comparación con placebo de -3,01 (p=0,002), y con tiotropio (-2,13, p=0,009). No obstante, estas diferencias estuvieron por debajo de las 4 unidades que se consideran clínicamente relevantes para esta variable.

El porcentaje de pacientes en el grupo de indacaterol/glicopirronio que experimentó diferencias clínicamente relevantes en el SGRQ, no alcanzó la significación estadística encomparación con placebo (63,7% vs 56,6%; OR: 1,39; p=0,088), ni en comparación con tiotropio (63,7% vs. 56,4%, p=0,047).

No hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto a los monocomponentes en monoterapia y fluticasona/salmeterol.

Reducción de las exacerbaciones de la EPOC

Para la variable principal (tasa de exacerbaciones moderadas y graves), no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas cuando se comparó indacaterol/glicopirronio vs tiotropio.

Cuando se compar√≥ frente a glicopirronio en monoterapia, se observaron diferencias estad√≠sticamente significativas, con una reducci√≥n en la tasa anual del 12% (p=0,038) (Tabla 2). Sin embargo esta diferencia en t√©rminos absolutos fue de tan solo 0,88 exacerbaciones por a√Īo.

Tabla 2. Resultados en la reducción en las tasas anuales de exacerbaciones (Estudio A2304)

VariableIND + GLIC vs GLICIND + GLIC vs TIO
Exacerbaciones moderadas y graves (an√°lisis de la variable principal)
% reducción tasa anual
valor p
12%
0,038*
10%
0,096
Exacerbaciones graves, moderadas y leves
% reducción tasa anual
valor p
15%
0,001*
14%
0,002*
Exacerbaciones graves
% reducción tasa anual
valor p
19%
0,18
-16%
0,36
Exacerbaciones moderadas
% reducción tasa anual
valor p
11%
0,076
14%
0,03*
Exacerbaciones leves
% reducción tasa anual
valor p
15%
0,007*
16%
0,005*

* Diferencias estadísticamente significativas

Tolerancia al ejercicio

La tolerancia al ejercicio se evaluó mediante una prueba submáxima en bicicleta ergométrica tras tres semanas de tratamiento. No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas con respecto a tiotropio. Cuando se comparó frente a placebo se obtuvieron mejorías entorno a 60 segundos. Este resultado fue similar al obtenido para tiotropio vs. placebo.

Medicación de rescate

Los pacientes tratados con Ultibro Breezhaler¬ģ necesitaron menos medicaci√≥n de rescate (salbutamol) que los pacientes tratados con placebo o con los dem√°s comparadores activos. La reducci√≥n en la medicaci√≥n de rescate a las 26 semanas fue inferior a 1 puff/d√≠a en todos los casos: -0,96 puffs/d√≠a (p<0,001) en comparaci√≥n con placebo; -0,54 puffs/d√≠a (p<0,001) con respecto a tiotropio, -0,30 puffs/d√≠a (p=0,027) en comparaci√≥n con indacaterol5 y -0,66 puffs/d√≠a (p<0,001) respecto a glicopirronio. Cuando se compar√≥ con fluticasona/salmeterol6 la reducci√≥n fue de -0,39 puffs/dia (p=0,019).

Seguridad(4)

El efecto adverso más frecuentemente notificado con indacaterol/bromuro de glicopirronio fueron las infecciones del tracto respiratorio superior. Otros efectos adversos frecuentes fueron: nasofaringitis, infección urinaria, sinusitis, rinitis, mareos, cefalea, tos, dolor orofaríngeo incluyendo irritación de garganta, dispepsia, caries dental, gastroenteritis, dolor musculoesquelético, pirexia y dolor de pecho. Todos ellos se habían observadopreviamente con alguno de los monocomponentes, a excepción de pirexia, que se observó solo con la combinación.

En el estudio de seguridad de 52 semanas de duraci√≥n (A2307), se observ√≥ una incidencia superior de eventos cardiovasculares mayores (MACE) en los pacientes tratados con indacaterol/glicopirronio en comparaci√≥n al grupo placebo (3,6% vs0,9%, respectivamente), as√≠ como una mayor incidencia de neumon√≠a (3,6% en el grupo tratado con la asociaci√≥n vs 0 en el grupo placebo). Tambi√©n fue mayor el porcentaje de muertes: 4 (1,8%) en el grupo tratado con indacaterol/bromuro de glicopirronio(de las cuales, una fue una muerte s√ļbita debido a causa cardiovascular, otra por exacerbaci√≥n de la EPOC con neumon√≠a y dos por exacerbaci√≥n de la EPOC sin neumon√≠a) frente a 1 muerte (0,9%) que en el grupo placebo, esta √ļltima debida a un accidente detr√°fico. Tambi√©n se comunic√≥ un mayor porcentaje de efectos adversos graves (EAG) en el grupo tratado con indacaterol/bromuro de glicopirronio con respecto a placebo (16,4% vs 10,6%, respectivamente); de EAG que condujeron a un ingreso o a unahospitalizaci√≥n prolongada: 15,1% vs. 8,8%, as√≠ como de abandonos por EAG: 5,3% vs. 2,7%. Sin embargo, en un an√°lisis posterior en el que se analizaron los datos procedentes de todos los pacientes con EPOC incluidos en todos los ensayos, no se observaron diferenciasen los eventos cardiovasculares mayores, neumon√≠a, MACE y EAG entre ambos grupos de tratamiento. Las diferencias observadas en el estudio A2307 fueron atribuidas a la inclusi√≥n de un porcentaje mayor de pacientes con EPOC grave en el brazo de tratamiento con indacaterol /glicop√¨rronio (31,1%) con respecto al grupo placebo(18,6%), as√≠ como diferencia en los antecedentes de enfermedad cardiovascular (infarto de miocardio, ictus y enfermedad vascular perif√©rica) entre ambos grupos. Estas diferencias pueden ser debidas a la aleatorizaci√≥n estratificada de los pacientes seg√ļn el consumo detabaco (10).

Advertencias y precauciones

Al igual que con otros inhaladores, este medicamento puede causar broncoespasmo paradójico, en cuyo caso el tratamiento debe suspenderse y han de considerarse otras opciones terapéuticas.

Debido al efecto anticolinérgico del bromuro de glicopirronio, la combinación indacaterol/glicopirronio debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención urinaria.

Asimismo, la inhalaci√≥n de dosis elevadas de agonistas ő≤2 adren√©rgicos puede incrementar la glucosa plasm√°tica, por lo que deben vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes diab√©ticos.

Tambi√©n debe usarse con precauci√≥n en pacientes con convulsiones o tirotoxicosis, as√≠ como en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas ő≤2 adren√©rgicos.

Efectos cardiovasculares: El perfil de seguridad cardiovascular de indacaterol/bromuro de glicopirronio se caracteriza por los efectos anticolin√©rgicos y ő≤2 adren√©rgicos12,13, por lo que debe usarse con precauci√≥n en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas e hipertensi√≥n).

Los agonistas ő≤2 adren√©rgicos pueden producir efectos cardiovasculares cl√≠nicamente significativos en algunos pacientes, determinados por el incremento de la frecuencia del pulso, la presi√≥n sangu√≠nea y/o los s√≠ntomas. En caso de aparici√≥n de estos efectos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento.

Se ha observado que tambi√©n producen alteraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T, prolongaci√≥n del intervalo QT y depresi√≥n del segmento ST, aunque se desconoce la significaci√≥n cl√≠nica de estos hallazgos. Por esta raz√≥n, los agonistas ő≤2 adren√©rgicos de larga duraci√≥n deben utilizarcon precauci√≥n en pacientes con conocimiento o sospecha de prolongaci√≥n del intervalo QT o tratados con medicamentos que afectan al intervalo QT.

Los pacientes con cardiopatía isquémica inestable, insuficiencia ventricular izquierda, antecedentes de infarto de miocardio, arritmia (excluyendo fibrilación atrial estable crónica), antecedentes de síndrome de QT largo o aquéllos con prolongación del intervalo QTc (<450 ms) fueron excluidos de los ensayos clínicos, por lo tanto, debe utilizarse con precaución en este tipo de pacientes.

Los agonistas ő≤2 adren√©rgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipopotasemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. En pacientes con EPOC grave, la hipopotasemia puede acentuarse por la hipoxia y por el tratamiento concomitante (por ejemplo, corticoides, diur√©ticos no ahorradores de potasio o derivados de la metilxantina), lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas.

DISCUSI√ďN

Ultibro Breezhaler®es una nueva combinaci√≥n a dosis fija de un LABA (indacaterol maleato) y un LAMA (bromuro de glicopirronio) para la utilizaci√≥n de una dosis diaria como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para el alivio de los s√≠ntomas en pacientes con EPOC.

En los estudios fase III, indacaterol/bromuro de glicopirronio se comparó con otros broncodilatadores en monoterapia: indacaterol, bromuro de glicopirronio y tiotropio y con la combinación de un LABA y un corticoide inhalado (salmeterol/fluticasona), tanto en sus efectos sobre la función pulmonar como en la sintomatología y la calidad de vida de los pacientes.

Por otro lado, no se realizaron estudios comparativos frente a otras asociaciones LABA+LAMA.

Indacaterol/bromuro de glicopirronio mostró cierta mejoría en la función pulmonar respecto a la monoterapia con indacaterol, glicopirronio y tiotropio (70 ml, 90 ml y 80 ml, respectivamente). Por otra parte, se alcanzaron diferencias clínica y estadísticamente significativas de 200 ml frente a placebo.

En cuanto a la reducci√≥n en la tasa de exacerbaciones de moderadas a graves (variable que se considera relevante cl√≠nicamente), se compar√≥ con glicopirronio y tiotropio, y present√≥ una peque√Īa diferencia que solamente alcanz√≥ significaci√≥n estad√≠stica frente a glicopirronio. No hubo diferencias en las exacerbaciones graves.

Con respecto a las variables relacionadas con la sintomatología, mostró mejorías de la disnea y de la calidad de vida con respecto a tiotropio, aunque éstas no fueron clínicamente importantes. No se encontraron diferencias para estas variables con respecto a indacaterol y glicopirronio. En los estudios de tolerancia al ejercicio tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas con respecto a tiotropio.

Estos resultados son consistentes con los datos publicados procedentes de otros estudios en los que se comparó la asociación de un LABA y un LAMA con un broncodilatador en monoterapia (14-16).

Cuando se comparó con Salmeterol/Fluticasona, presentó diferencias importantes y estadísticamente significativas con respecto a la función pulmonar (de hasta 140 ml), lo cual es esperable puesto que indacaterol/bromuro de glicopirronio es la combinación de dos broncodilatadores y el comparador sólo contiene uno. No hubo diferencias en cuanto a las variables relacionadas con la calidad de vida y la sintomatología.

El perfil de seguridad de la combinaci√≥n Indacaterol/Bromuro de Glicopirronio est√° determinado por los efectos anticolin√©rgicos y ő≤2 adren√©rgicos, y son comunes a los del resto de LAMA y LABA autorizados. Con el fin de garantizar el uso seguro de Ultibro Breezhaler®,tal y como se requiere para todos los nuevos medicamentos17, el laboratorio titular de la autorizaci√≥n de comercializaci√≥n ha elaborado un plan de gesti√≥n de riesgos en elque se incluyen, entre otros, los efectos cardiovasculares como riesgo importante identificado, y que recoge las medidas necesarias para minimizar los posibles riesgos derivados de su utilizaci√≥n.

Los datos disponibles no permiten concluir que existan diferencias de gran relevancia clínica en eficacia, seguridad o cumplimiento terapéutico con otros broncodilatadores de acción larga en monoterapia o frente a la combinación de un broncodilatador con un corticoide inhalado (salmeterol/fluticasona).

La administraci√≥n de los dos principios activos (indacaterol/bromuro de glicopirronio) en un √ļnico dispositivo frente a la administraci√≥n de los monocomponentes en dos inhaladores distintos, podr√≠a asociarse a una mayor facilidad en su empleo por parte de los pacientes y a una posible mejor√≠a en el cumplimiento terap√©utico18. Sin embargo, no existen estudios comparativos directos que eval√ļen el cumplimiento terap√©utico de la administraci√≥n de los dos principios activos en un solo dispositivo frente a su administraci√≥n en dos diferentes.

CONCLUSI√ďN

Indacaterol/bromuro de glicopirronio, es una nueva combinación a dosis fija de un LABA (indacaterol maleato) y un LAMA (bromuro de glicopirronio) que se administra una vez al día como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para el alivio de los síntomas en pacientes con EPOC.

No puede concluirse que existan diferencias de gran relevancia clínica en cuanto a eficacia y seguridad con respecto a otros broncodilatadores de acción larga en monoterapia o frente a la combinación de un broncodilatador con un corticoide inhalado (salmeterol/fluticasona), y no hay estudios comparativos frente a otros LABA y LAMA administrados de forma concomitante.

La asociaci√≥n de los dos monocomponentes en un √ļnico dispositivo podr√≠a asociarse a una mejora en el cumplimiento terap√©utico en el caso de pacientes que est√©n siendo tratados con los monocomponentes por separado, aunque debido a la ausencia de estudios comparativos directos, no pueden emitirse conclusiones definitivas a este respecto.

Se considera una alternativa más en pacientes en los que esté indicado tratar de forma concomitante con LABA y LAMA, sin que haya demostrado mejoras sobre las posibilidades ya existentes.

Dado que no se han encontrado diferencias clínicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas, la elección entre ellos se basará fundamentalmente en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

1. GOLD (Global Initiative for Obstructive Lung Diseases). Global Updated January 2014. Disponible en:http://www.goldcopd.org

2. Miravitlles M, Soriano JB, Garc√≠a-R√≠o F, Mu√Īoz L, Duran- Tauleria E, Sanchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009; 64: 863‚Äď8.

3. Ultibro Beezhaler, Ficha técnica autorizada. Disponible en :http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002679/WC500151255.pdf[Acceso Abril de 2014]

4. CHMP Assessment report for Ultibro Breezhaler Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002679/WC500151257.pdf[AccesoAbril de 2014]

5. Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, Gallagher N, Green Y, Henley M et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J. 2013; 42(6):1484‚Äď1494.:

6. Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J, et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol- fluticasona in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. Lancet Respir Med. 2013; 1:51-60.

7. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandström T, Taylor AF et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013; 1:199-209.

8. Dahl R, Chapman KR, Rudolf M, Mehta R, Kho P, Alagappan VK, et al. Safety and efficacy of dual bronchodilation with QVA149 in COPD patients: The ENLIGHTEN study. Respiratory Medicine.2013; 107:1558-67.

9. Beeh KM, Korn S, Beier J, Jadayel D, Henley M, D'Andrea P et al. Effect of QVA149 on lung volumes and exercise tolerance in COPD patients: The BRIGHT study. Respir Med. 2014; 108(4):584-92.

10. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). EMA/CHMP/483572/2012. 1st September, 2012. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/08/WC500130880.pdf[Acceso Abril de 2014]

11. Jones PW. St. George’s Respiratory Questionnaire: MCID. J COPD. 2005; 2:75-9.

12. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and metaanalysis. JAMA. 2008; 300:1439-50.

13. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest. 2004; 125:2309-21.

14. Karner C, Cates CJ. Long-acting beta(2)-agonist in addition to tiotropium versus either tiotropium or long-acting beta(2)-agonist alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 4:CD008989.

15. Van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Smeets JJ,Verhaert J, Disse B et al . Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J. 2005; 26:214-22.

16. Tashkin DP, Pearle J, Iezzoni D, Varghese ST. Formoterol and tiotropium compared with tiotropium alone for treatment of COPD. COPD. 2009; 6:17-25.

17. Real Decreto 577/2013, de 26 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

18. Toy EL, Beaulieu NU, McHale JM, Welland TR, Plauschinat CA, Swensen A, et al. Treatment of COPD: relationships between daily dosing frequency, adherence, resource use, and costs. Respir Med. 2011; 105: 435-41

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comité de Medicamentos de Sacyl

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular y la Sociedad Espa√Īola de Neumolog√≠a y Cirug√≠a Tor√°cica junto a la Fundaci√≥n Espa√Īola de Patolog√≠a Respiratoria y la han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fe de erratas

Con fecha 6 de marzo de 2015, se ha corregido la siguiente errata:

- En la Tabla 2. Resultados en la reducción en las tasas anuales de exacerbaciones (Estudio A2304)

Donde decía:

Exacerbaciones graves
% reducción tasa anual
valor p
19%
0,18
16%
0,36

Debe decir:

Exacerbaciones graves
% reducción tasa anual
valor p
19%
0,18
-16%
0,36
Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.